Эффективность вальпроевой кислоты, ламотриджина и топирамата в лечении генерализованных и неклассифицируемых эпилептических припадков

По современному определению Международной противоэпилептической лиги (ILAE) и Международного бюро по эпилепсии (IBE, 2005), эпилепсия – это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния [1]. Центральной концепцией определения является наличие стойких изменений головного мозга, которые повышают вероятность развития эпилептических припадков. По различным данным, распространенность эпилепсии составляет 0,5-1,0% в популяции. Эпилептические припадки (провоцированные и непровоцированные) наблюдаются у 1-2% взрослых и 6-7% детей в развитых странах, у 7-14% детей – в экономически неразвитых странах [2, 3]. Эпилепсия до сих пор приводит к значительному повышению инвалидности и высокому риску смерти.
Основное клиническое проявление заболевания – эпилептический припадок. По требованиям ILAE (2005), диагноз «эпилепсия» ставится при развитии хотя бы одного эпилептического припадка – внезапного появления одного или нескольких симптомов вследствие патологически чрезмерной или синхронной нейрональной активности головного мозга [4, 5]. Клинически припадки проявляются транзиторными патологическими феноменами, которые возникают в результате дисфункции отдельного участка и/или всего головного мозга. Патологическая симптоматика может наблюдаться изменением сознания, моторными, сенсорными, вегетативными нарушениями.
Современная классификация эпилептических припадков принята ILAE в 1981 г. и основывается на (иктальных и интериктальных) клинических и электроэнцефалографических (ЭЭГ) признаках [6, 7]. Все припадки делятся на следующие типы.
1. Парциальные (фокальные, локализационно обусловленные) – припадки, при которых клинические и ЭЭГ-признаки свидетельствуют о вовлечении в процесс определенного участка одного полушария головного мозга.
2. Генерализованные – припадки, при которых начальные клинические и ЭЭГ-признаки свидетельствуют об участии в процессе обоих полушарий головного мозга.
3. Неклассифицированные – припадки, которые по своим признакам не могут быть отнесены к генерализованным или фокальным.
Классификация эпилепсий и эпилептических синдромов ILAE (1989) построена на синдромологическом принципе и данных анамнеза, определении типа припадка (припадков), результатах неврологического обследования, ЭЭГ и нейровизуализации [6, 7]. Выделяют локализационно обусловленные (фокальные, парциальные) генерализованные эпилепсии и синдромы, которые нельзя точно отнести к генерализованным или фокальным, и специальные синдромы. Второй принцип, используемый в классификации, – этиологический, в соответствии с ним эпилепсии и эпилептические синдромы делят на симптоматические (вторичные с известной этиологией), идиопатические (не имеющие других причин, кроме наследственной предрасположенности) и криптогенные (с неизвестной причиной, возможно, симптоматические).
Медикаментозное лечение эпилепсии назначают в соответствии с ее формой и типом эпилептических припадков, у 30-40% пациентов с эпилептическими припадками наблюдают те или иные генерализованные припадки [5, 8].
В соответствии c классификацией ILAE к генерализованным эпилептическим припадкам относят абсансы, атипичные абсансы, миоклонические, клонические, тонические, тонико-клонические и атонические (астатические) припадки [1, 6]. Чаще всего формы эпилепсии, имеющие в своей клинической картине генерализованные припадки, начинаются в детском возрасте, их относят к идиопатическим генерализованным, хотя возможно начало симптоматических генерализованных эпилепсий у взрослых при органическом диффузном поражении головного мозга.
Несмотря на значительное количество исследований по лечению эпилепсии, особенно в последние годы, большинство данных посвящено лечению фокальных эпилепсий. По сравнению с парциальными эпилепсиями эффективность лекарственных препаратов при генерализованных формах заболевания изучена в значительно меньшей степени.
В рекомендациях по лечению всех типов генерализованных припадков предлагается назначать вальпроевую кислоту как препарат первого выбора [8]. Однако большинство стандартов и рекомендаций по лечению эпилепсии были разработаны более десяти лет назад, и антиэпилептическим препаратам (АЭП) нового поколения отводится в них роль вспомогательных средств.
Необходимо отметить, что за последние 20 лет создано АЭП значительно больше, чем за предыдущую многовековую историю эпилептологии, и это требует обоснованного их назначения.
Вальпроаты как препараты первого выбора рекомендованы для пациентов с генерализованными припадками, хотя подтверждений этому в многоцентровых рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях практически нет.
Среди введенных в практику новых АЭП эффективность лечения генерализованных форм эпилепсии доказана только у ламотриджина и топирамата, несмотря на то, что исследований сравнительной эффективности их с вальпроевой кислотой и между собой единицы, кроме того, они не отвечают на все вопросы о сравнительной эффективности и безопасности данных лекарственных средств в лечении генерализованной эпилепсии. Необходимо отметить, что различные рекомендации, разработанные в последние годы, относят все эти лекарственные средства к препаратам первой линии выбора для лечения тех или иных генерализованных эпилептических припадков.
Неклассифицированные припадки составляют существенную часть эпилептических припадков. Около 15% эпилептических припадков у детей и 35% у взрослых остаются в течение года недифференцированными, то есть их лечение продолжает быть актуальной проблемой терапии эпилепсии.
Для лечения неклассифицированных припадков из традиционных АЭП используют вальпроевую кислоту, поскольку она эффективна в терапии всех типов припадков, не вызывает феномена аггравации (ухудшения) эпилептических припадков. В проведенных рандомизированных исследованиях показана также эффективность топирамата и ламотриджина в лечении любых типов припадков (кроме тяжелой миоклонической энцефалопатии Драве, течение которой может ухудшаться при назначении ламотриджина), что дает возможность рекомендовать их применение при недифференциальных припадках. Но, если исследования о сравнительной эффективности вальпроевой кислоты, топирамата и ламотриджина при генерализованных припадках единичны, то подобные исследования по лечению недифференцированных эпилептических припадков отсутствуют или имеют крайне низкий уровень доказательности.
Существенную часть в общем объеме потребности среди новых АЭП занимают ламотриджин и топирамат, они имеют широкий спектр действия, хорошо переносятся больными, применимы при различных типах припадков у мужчин и женщин любых возрастных групп. Именно эти препараты в различных странах, в том числе и Украине, включены в перечень препаратов первой линии выбора.
Для сравнения эффективности и безопасности новых АЭП и традиционных препаратов проведено многоцентровое исследование SANAD (Standard and New Antiepileptic Drug), в ходе которого изучены эффективность контроля припадков, переносимость, качество жизни пациентов и фармакоэкономические показатели [9]. Исследование проводили ученые Великобритании, оно финансировалось специальной программой (Health Technology Assessment Prog-ramme), только 20% финансирования осуществлялось постоянными производителями препаратов (но не одной фармацевтической компанией). Никто из финансирующих исследование не принимал участия в разработке дизайна, сборе данных, составлении отчета.
SANAD – сравнительное открытое рандомизированное исследование, состоящее из двух ветвей. Ветвь А – изучение сравнительной эффективности и безопасности карбамазепина, габапентина, ламотриджина, окскарбамазепина и топирамата у пациентов, у которых карбамазепин может быть стандартной первой терапией (больные с парциальными припадками); ветвь В – исследование сравнительной эффективности и безопасности вальпроевой кислоты, ламотриджина и топирамата у лиц, у которых вальпроевая кислота расценена в качестве стандартного оптимального препарата первой линии, более адекватного, чем карбамазепин (больные с генерализованными и неклассифицированными припадками).
Мы проанализировали результаты, полученные при анализе ветви В исследования SANAD, которые будут представлены ниже.

Характеристика больных, дизайн и процедура исследования
В исследование SANAD ветвь В включены больные, имевшие в анамнезе два и более неспровоцированных эпилептических припадка в течение года и у которых вальпроевая кислота была оптимальной терапией из традиционных АЭП и более адекватной, нежели терапия карбамазепином. Данный критерий позволял включать в исследование: пациентов с впервые диагностированной эпилепсией; тех, кому не помогла предыдущая монотерапия (при условии, что не использовался один из препаратов исследования); и пациентов со срывом ремиссии заболевания, у которых возник рецидив после отмены препаратов.
Не включали в исследование пациентов, которым терапия исследуемыми препаратами была противопоказана, если имеющиеся припадки спровоцированы или имели характер острых симптоматических припадков (включая фебрильные судороги), а также детей младше 4 лет и больных с прогрессирующими неврологическими заболеваниями.
Исследовали демографические показатели больных, трудоспособность, умственное развитие, неврологический анамнез, включавший ЧМТ, инсульты, инфекции ЦНС, наличие острых симптоматических припадков, историю эпилепсии у родственников первой степени родства. Определяли тип припадков и эпилептические синдромы согласно классификации ILAE, как можно точнее, для дифференциации парциальных и генерализованных припадков, в неясных случаях припадки трактовали как неклассифицируемые. Уточнение типа припадков и синдрома проводили с учетом данных ЭЭГ и нейровизуализации.
Клиническую характеристику больных, включенных в ветвь В, исследователи представили в таблице 1.
Исследуемых распределяли в соотношении 1 : 1 : 1 на три группы: пациенты 1-й группы принимали вальпроат, 2-й – ламотриджин и 3-й – топирамат. В эту часть исследования был включен 791 больной, из них рандомизированы – 716.
Рандомизацию проводили с помощью центральной рандомизационной службы, доза препарата соответствовала той, которую врач назначает в ежедневной практике. Уровень титрования дозы, первоначальная поддерживающая доза и ее последующее увеличение либо снижение определял врач в соответствии со стандартными правилами. Цель лечения – достижение контроля над припадками при назначении минимальной эффективной дозы препарата, которую в последующем увеличивали, если припадки имели место (как в обычной клинической практике).
Оценивали два основных первостепенных клинических показателя:
• время от начала рандомизации до несостоятельности лечения (прекращение приема рандомизированного препарата вследствие неадекватного контроля над припадками либо непереносимости побочных эффектов, либо и того и другого; необходимость назначения дополнительных АЭП, включая принимаемые ранее);
• время от начала рандомизации до достижения однолетнего периода ремиссии.
Второстепенными клиническими результатами были: время от начала рандомизации до появления первого припадка, время достижения двухлетней ремиссии, частота клинически значимых побочных эффектов, появившихся после рандомизации. Оценивали качество жизни больных и затраты на лечение. Как для взрослых, так и для детей оценка качества жизни включала ряд утвержденных общих и специфических для эпилепсии критериев. Для взрослых применяли шкалу NEWQOL (качество жизни при впервые выявленной эпилепсии), для оценки экономических затрат назначаемые пациентам средства классифицировали согласно трем критериям: стоимость АЭП, затраты на устранение побочных эффектов, связанных с госпитализацией, использование средств здравоохранения и других социальных служб.

Результаты исследования
Первый пациент в исследовании SANAD рандомизирован 12 января 1999 г., рандомизация продолжалась до 31 августа 2004 г. Были попытки закончить исследование в интервале 1 мая 2005 – 31 августа 2005 г., однако некоторые окончательные данные получены лишь к 13 января 2006 г. 716 пациентов были включены в ветвь B, 239 из них принимали ламотриджин, 239 – топирамат, 238 – вальпроаты. Группы были равнозначны по демографическим и клиническим факторам: 91 пациент входил в возрастную группу 5-9 лет, 100 – 10-15 лет. У большинства пациентов имела место идиопатическая генерализованная или трудно классифицируемая эпилепсия. Среди пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсий у 66 (15%) наблюдали детскую абсансную эпилепсию, у 45 (10%) – ювенильную абсансную, у 119 (26%) – ювенильную миоклоническую, у 42 (9%) – генерализованную с тонико-клоническими припадками пробуждения, у 168 (37%) – неспецифичную идиопатическую генерализованную.
Поскольку по дизайну исследование было открытым, при недостаточной эффективности терапии перед отменой препарата исследователь имел возможность назначать любые адекватные дозы лекарственного средства, при появлении дозозависимых побочных эффектов варьировать дозу перед отменой препарата.
Наиболее ранней причиной терапевтической неудачи стало развитие непереносимых побочных эффектов, тогда как отмена препарата вследствие неадекватного контроля над припадками с наличием побочных эффектов или без них возникала гораздо позже. Несостоятельность терапии из-за побочных эффектов отмечали в среднем на 90-й день, из-за недостаточной эффективности – на 234-й.
При оценке времени, когда определяли неудачу лечения и отмену препарата по различным причинам, выявлены значительные отличия исследуемых АЭП. Этот показатель был наилучшим для вальпроатов, при анализе показателя неадекватного контроля припадков вальпроаты оказались несколько эффективнее топирамата и в 2 раза – ламотриджина.
Примечательно то, что когда анализ был ограничен пациентами с генерализованными эпилепсиями и эпилептическими синдромами, эффективность вальпроата (при оценке времени до отмены АЭП) наблюдалась гораздо выше в целом по сравнению с топираматом и ламотриджином.
На рисунке представлена динамика несостоятельности лечения за время исследования. Как видно из представленных данных, наименьшее количество случаев несостоятельности терапии на протяжении исследования наблюдалось при назначении препаратов вальпроевой кислоты, несколько чаще – ламотриджина и наиболее часто – топирамата.
Чаще всего исследуемые АЭП отменяли в течение 1-го года лечения. Среднее количество дней лечения, после которых препарат был отменен из-за побочных эффектов, составило – 90 (28-245), длительность лечения после недостаточного эффекта – 234 (136-481). Сравнительная характеристика случаев несостоятельности терапии по различным причинам изучаемыми препаратами представлена в таблице 2.
Ламотриджин и топирамат в течение всего периода исследования отменяли чаще, чем вальпроевую кислоту.
Отмена препарата из-за побочных эффектов наи-более редкой была в группе больных, получающих ламотриджин, несколько чаще – у лиц, принимающих вальпроевую кислоту, и наиболее часто – у пациентов, которым назначали топирамат.
При оценке отмены препарата вследствие недостаточной эффективности обнаружено, что наиболее редко по этой причине отменяли вальпроевую кислоту, несколько чаще – топирамат (незначительно) и существенно чаще – ламотриджин.
Анализируя эффективность исследуемых препаратов по времени наступления 12-месячной ремиссии, была выявлена высокая эффективность всех исследуемых препаратов. Так, за 4 года более 80% пациентов достигли 12-месячной ремиссии, однако вальпроат оказался статистически достоверно эффективнее ламотриджина (ламотриджин/вальпроат – 0,76 [0,62-0,94]). Топирамат занимает промежуточное положение по эффективности (топирамат/вальпроат – 0,93 [0,76-1,15]). И при оценке эффективности исследуемых препаратов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией эффективность вальпроевой кислоты была существенно выше: ламотриджин/вальпроат – 0,68 (0,53-0,89), топирамат/вальпроат – 0,82 (0,64-1,06).
В соответствии с протоколом исследования в случаях неудачного лечения проводили оценку времени до появления припадка после начала терапии. Этот показатель также подтверждает более высокую эффективность вальпроата по сравнению с ламотриджином и топираматом (ламотриджин/вальпроат – 0,76 [0,53-0,89], топирамат/вальпроат – 0,77 [0,61-0,97]).
Данные по клинически значимому двухгодичному результату лечения сходны с таковыми по 12-месячной ремиссии. Наиболее эффективным препаратом зарекомендовал себя вальпроат, наименее – ламотриджин, топирамат занял промежуточное положение.
Учитывая то, что вальпроат оказался наиболее эффективен при идиопатических генерализованных эпилепсиях, был проведен анализ эффективности терапии в зависимости от эпилептического синдрома на модели регрессии Кокса. Сравнивали результаты, полученные у 441 пациента с идиопатической генерализованной эпилепсией, у 186 – с неклассифицированной эпилепсией и у 52 – с парциальной эпилепсией или другими синдромами. Вальпроаты были наиболее эффективны, однако их преимущество наи-более значимо выразилось в подгруппе больных с идиопатической генерализованной эпилепсией.
Значительный интерес представляет проведенный анализ клинически значимых побочных явлений, которые наблюдались во время исследования (табл. 3).
Около 36% больных сообщали о побочных явлениях, связанных с приемом вальпроата, и 45% – с применением топирамата. При оценке побочных явлений в соответствии с протоколом исследования последние зарегистрированы у 30 и 41% больных, которым назначали вальпроат и топирамат соответственно. Наиболее частыми симптомами были утомляемость, психические нарушения (чаще при назначении топирамата), прибавка веса (при приеме вальпроата) и сыпь (у пациентов, принимающих ламотриджин). Выделены симптомы, определявшие прекращение лечения: для топирамата – утомляемость, психические и когнитивные нарушения, ламотриджина – сыпь (4%), вальпроата – увеличение массы тела.
Уровень качества жизни (QALY) составлял 80% в начале исследования и 67% – по прошествии двух лет, улучшение этого показателя наблюдалось у всех больных, достигших ремиссии.
Был также оценен показатель стоимость/эффективность исследуемых препаратов для устранения припадков. Исследователи пришли к выводу, что у топирамата и ламотриджина он значительно выше, то есть с увеличением расходов на лечение эффективность устранения припадков возрастала незначительно, у вальпроатов при повышении стоимости лечения увеличивалась и эффективность устранения припадков.

Обсуждение
Таким образом, независимое исследование SANAD (ветвь В) доказало, что вальпроат более эффективен, чем топирамат и ламотриджин, и должен оставаться препаратом первого выбора для пациентов с генерализованными и трудно классифицируемыми припадками. Однако нельзя забывать о том, что существуют особые обстоятельства (индивидуальная непереносимость, лекарственные взаимодействия, планирование семьи, сопутствующие заболевания и др.), когда предпочтителен выбор альтернативного АЭП.
При оценке сроков несостоятельности терапии (как по причине развития побочных эффектов, так и из-за неудовлетворительного контроля припадков) наиболее эффективным признан вальпроат, наименее – топирамат. Ламотриджин занял промежуточное место в связи с его наилучшей переносимостью. Зато вальпроаты в сравнении с топираматом и ламотриджином реже были причиной несостоятельности лечения из-за неадекватного контроля над припадками.
Также вальпроаты оказались предпочтительнее при анализе сроков 12- и 24-месячной ремиссии. Даже при переводе пациентов с ламотриджина (из-за недостаточного контроля над припадками) и топирамата (вследствие появления непереносимых побочных эффектов на вальпроат) данный препарат показывал наилучший результат.
Учитывая значительные различия в эффективности лечения идиопатических генерализованных и парциальных эпилепсий, в дальнейших исследованиях по монотерапии рекомендовано четко дифференцировать генерализованные и парциальные эпилепсии и синдромы, применять соответствующее лечение наиболее эффективными препаратами.
Учет экономических затрат, основанный на показателе устранения припадков, поддерживает рекомендации клинических результатов о том, что вальпроат должен оставаться препаратом выбора для пациентов с генерализованной и неклассифицируемой эпилепсией.
Результаты исследования SANAD (ветвь В) свидетельствуют о том, что вальпроаты должны оставаться препаратами выбора для большинства пациентов с идиопатической генерализованной и трудно классифицируемой эпилепсией. Это исследование еще раз подтвердило необходимость объективной независимой оценки новых АЭП для создания обоснованных лечебных рекомендаций.

Литература
1. Fisher R.S., van Emde Boas W., Elger C., Genton P., Lee Р. еt al. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) // Epilepsia. – 2005. – V. 46. – P. 470-472.
2. Hauser W.A. Epidemiology of epilepsy in children / In: Pellock J.M., Dodson W.E., Bourgeois B.F.D., eds.: Pediatric epilepsy. – New York: Demos, 2001. – P. 81-96.
3. Jallon P. Epidemiology of epilepsies / In: Panayiotopoulos C.P., ed. A practical guide to childhood epilepsies. – Oxford: Medicinae,
2006. – P. 17-20.
4. Blume W.T., Luders H.O., Mizrahi E., Tassineri C., van Emde Boas W., Engel J.Jr. Glossary of descriptive terminology for ictal semio-logy: report of the ILAE task force on classification and terminology // Epilepsia. – 2001. – V. 42. – P. 1212-1218.
5. ILAE Commission Report. The epidemiology of the epilepsies: future directions. International League Against Epileps. // Epilepsia. – 1997. – V. 38. – P. 614-618.
6. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal and revised classification of epilepsy and epileptic syndromes // Epilepsia. – 1989. – V. 30. – P. 389-399.
7. Wolf P. Basic principles of the ILAE syndrome classification // Epilepsy Res. – 2006. – Suppl 70. – P. 20-26.
8. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. – London: National Institute for Clinical Excellence, 2004. – Clinical Guideline 20.
9. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M., Appleton R. et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblended randomised controlled trial // www.thelancet.com (2007, Vol. 369).