ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ: игра в рулетку или осознанный выбор стартового препарата?

На протяжении веков эпилепсию считали неизлечимым заболеванием, имеющим сверхъестественную природу, а к людям с этим недугом относились со страхом и непониманием. По мере развития медицины в целом и нейронаук в частности менялись и представления об эпилепсии. В XIX веке впервые в качестве противоэпилептического средства был применен бромид, в дальнейшем с этой целью широко использовали фенобарбитал и фенитоин. Бурное развитие фармакологии 
во II половине XX века позволило отнести эпилепсию к курабельным заболеваниям. Это в значительной степени позволило изменить к нему отношение, способствовало снижению стигмы. Надо отметить, что больные эпилепсией значительно реже подвергаются стигматизации в странах, где им обеспечен доступ к эффективным современным методам лечения. В настоящее время правильный выбор антиконвульсанта и его дозы позволяет контролировать судороги у 70-80% пациентов, обеспечивая тем самым улучшение их качества жизни, которому сегодня уделяется особое внимание.
В настоящее время спектр антиэпилептических препаратов (АЭП) очень широк, однако зачастую лечение впервые выявленной эпилепсии продолжает оставаться проблемой. Это связано в первую очередь с тем, что приблизительно в 40% случаев не удается точно определить тип припадка и назначить соответствующую терапию, иногда выбор препарата напоминает игру в рулетку. Решением проблемы может служить одновременное воздействие на различные звенья патогенеза, 
то есть препарат с мультифакторным механизмом действия. К таким относится уже хорошо зарекомендовавший себя препарат топамакс, он влияет на все известные механизмы эпилептогенеза. Эта особенность выгодно отличает его среди других антиэпилептических средств. В этом году в Украине зарегистрирована новая форма данного препарата – топамакс в микрогранулах, 
которая дает ему дополнительные преимущества при использовании у детей.
Принципы противоэпилептической терапии, выбор стартового препарата и роль топамакса в современной стратегии лечения эпилепсии стали основными темами конференции, которая состоялась при поддержке компании «Янссен-Силаг» в марте 2008 г. в Киеве. 
В обсуждении принимали участие специалисты из Украины, России, Молдовы и Болгарии.

О том, как обстоит ситуация в Украине, что делается, а что еще необходимо сделать для повышения оказания медицинской и социальной помощи больным эпилепсией, какие существуют проблемы в ее лечении и как они решаются, рассказал главный детский невролог МЗ Украины, директор Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическим поражением нервной системы Владимир Юрьевич Мартынюк. Он отметил, что сегодня в Украине официально зарегистрировано 18 тыс. детей, больных эпилепсией, что не соответствует действительности. Для уточнения эпидемиологической ситуации необходимо проведение исследований. Кроме того, не отработаны вопросы организации помощи детям с эпилептическими припадками в аспекте создания специальных региональных центров, финансирование лечения таких пациентов недостаточное. Эти вопросы должны решаться в рамках Национальной программы по эпилепсии, которую еще только предстоит создать.
Важным нововведением сегодня является открытие сайта (www.epilepsy.com.ua), посвященного вопросам эпилепсии. Это позволит сделать более доступной и оперативной информацию, необходимую как пациентам, так и врачам; проводить дистанционные консультации, что особенно важно для отдаленных регионов. Также специалисты получат возможность обсуждения профессиональных вопросов, обмена мнениями и опытом на форуме сайта.

Проблемы впервые выявленной эпилепсии
В клинической части своего доклада профессор В.Ю. Мартынюк акцентировал внимание на том, что диагноз эпилепсии у детей может быть установлен без характерных изменений психики и соответствующих электроэнцефалографических (ЭЭГ) паттернов. Основное ядро заболевания составляют особенности клинических проявлений эпилептических припадков: спонтанность их возникновения, регулярность повторения, стереотипность проявлений, предприпадочные и постприпадочные состояния, кратковременность, суточная периодичность и нарастание полиморфизма припадков и темпорализация. К остальным диагностическим критериям относят результаты ЭЭГ, методов нейровизуализации (КТ, ЯМРТ и др.) и патопсихологического исследования.
Итак, какие же проблемы наиболее часто возникают при впервые выявленной эпилепсии? Прежде всего, трудно определить тип припадка, синдром может эволюционировать со временем, по мере созревания центральной нервной системы ребенка, а ЭЭГ может не показать соответствующих изменений или быть неверно оценена. Современный уровень диагностики типа припадков с использованием непрерывного видео-
мониторинга (24-48 ч) во многих случаях позволяет изменить мнение о типе эпиприпадка, который был заранее предположен на основе анамнестических данных или исключить эпилептическую природу припадков. Появилось также достаточно много данных о миграции эпилептических очагов, что значительно увеличивает количество случаев сложности в определении типа припадка. Таким образом, по современным данным, около 37% припадков у детей являются неклассифицированными. 
Еще одной проблемой, с которой сталкиваются эпилептологи, является то, что в детском возрасте в результате функциональной незрелости структур мозга быстро наступает генерализация припадка и невозможно уловить фокальное начало, хотя у 70-80% детей оно все же имеет место. Учитывая качество диагностической аппаратуры в заведомо генерализованных формах (даже при абсансах и миоклонии) сегодня можно обнаружить корковые парциальные дисплазии.
Ни для кого не секрет, что при правильном подборе антиконвульсантов до 70-80% пациентов могут быть избавлены от припадков или, по крайней мере, значительно улучшено их качество жизни. В то время как ошибки при назначении терапии на первичном этапе увеличивают вероятность возникновения вторичной резистентности. Очевидно, что на сегодняшний день тот препарат, который имеет наиболее широкий спектр действия, будет более востребованным и отвечающим современным требованиям. К несомненным преимуществам АЭП с широким спектром действия относятся возможность монотерапии различных типов припадков, высокая эффективность (как при известном, так и при недифференцированном их типе), низкий риск экзацербации приступов. Говоря о широком спектре действия топамакса, следует отметить, что и другие препараты, такие как фенобарбитал, карбамазепин, вальпроаты тоже имеют достаточно широкий спектр действия. Но нынешний этап развития эпилептологии и в частности фармакологических ее аспектов ведет к тому, что мы должны учитывать не только антиэпилептический эффект препарата, но и влияние его на когнитивные функции, что особенно важно для пациентов детского возраста. Механизмы рецепторного действия вышеназванных препаратов уменьшают возможности когнитивного функционирования ребенка. А топамакс наряду с противосудорожным эффектом дает возможность ребенку интеллектуально развиваться. И наконец, начав лечение с препарата, максимально влияющего на различные механизмы развития эпилептогенной активности мозга, с большей вероятностью и значительно быстрее достигается эффект, тем самым улучшается прогноз течения заболевания и уменьшается риск инвалидизации пациента. Подтверждение этому – воздействие топамакса на все известные сегодня рецепторы, а значит, на все типы эпилептических припадков, включая недифференцированные. Таким образом, топамакс сегодня может выступать препаратом выбора для лечения впервые выявленной эпилепсии, поскольку влияет на все известные механизмы ее развития, имеет широкий спектр действия и эффективен как при фокальных, так и при генерализованных припадках.
Говоря о факторах, влияющих на успешное лечение эпилепсии у детей, необходимо еще раз отметить, кроме того, что препарат должен иметь широкий спектр действия, важны также согласие пациента и родителей на лечение, подбор препарата в соответствии с типом припадка, синдрома или формы детской эпилепсии, подбор дозы, соблюдение режима приема препарата. Здесь следует напомнить о таком понятии, как «дружественный пациенту антиэпилептик». Ведь соблюдение режима приема препарата и согласие больного на лечение – одни из главных факторов успешной терапии, а это означает, что результативность лечения в значительной мере зависит от переносимости (спектра побочных действий), удобства режима приема и формы выпуска препарата. Новая форма выпуска топамакса (в микрогранулах) позволяет значительно улучшить успех лечения эпилепсии у детей, благодаря возможности деления дозы, индивидуального дозирования и смешивания с пищей, поскольку препарат не влияет на ее вкусовые качества.
«Таким образом, вышеизложенные современные представления об особенностях эпилепсии в детском возрасте позволяют говорить о том, что большой процент составляют недифференцированные типы припадков, которые в преобладающем количестве случаев имеют фокальное начало, что дает нам повод к более широкому использованию в качестве стартовой терапии при впервые выявленной эпилепсии препаратов с максимально широким спектром противосудорожного действия, которым является топирамат (топамакс). Выход же новой формы топамакса в виде микрогранул позволяет улучшить соблюдение режима приема препарата и является залогом успеха терапии эпилепсии у детей», – резюмировал докладчик.

Бренд или генерик?
Еще одной актуальной проблемой является вопрос перехода с бренда на генерический препарат. Эта проблема не новая для нашей страны, особенно учитывая то, что сегодня на украинском рынке 70% препаратов представлены генерическими формулами. Причем зачастую они изготавливаются в странах третьего мира. Возможно, это одна из причин того, что при переходе с бренда на генерик наблюдается ухудшение состояния у 32-68% детей. Американская академия неврологии считает, что применение генериков при эпилепсии должно отличаться от применения препаратов при других заболеваниях и поддерживает закон, согласно которому необходимо информированное согласие пациента перед переводом на генерическую субстанцию. А у детей незрелость физиологических систем и ускоренный метаболизм является причиной непрогнозируемой биодоступности и эффективности генерика. Это обусловлено тем, что бренды и генерики отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим показателям, поэтому не могут считаться равно-значными препаратами.

Принципы современной антиэпилептической терапии
«Эпилепсия наряду с сахарным диабетом и бронхиальной астмой составляет ядро хронических заболеваний детского возраста, которые требуют особого подхода и, самое главное, постоянного приема препаратов», – начал выступление доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета Андрей Сергеевич Петрухин.
Попытки создать стандарты лечения эпилепсии осуществлялись во многих странах мира, но в силу различных причин единых стандартов до сих пор не существует. 
Докладчик подробно остановился на общих принципах медикаментозной терапии эпилепсии у детей. К ним относятся следующие положения:
1. Лечение начинают только после точно установленного диагноза.
2. Выбор препарата зависит от формы эпилепсии.
3. Лечение начинают только с монотерапии.
4. В случае резистентности припадков к максимальной терапевтической дозе одного препарата его заменяют или добавляют второй в соответствии с доминирующим типом приступов.
Cогласно рекомендациям противоэпилептической Лиги, назначать препарат после первого приступа не следует, поскольку он может быть случайным. Но самое главное – по одному приступу невозможно классифицировать форму эпилепсии. Для этого, как правило, требуется длительное наблюдение. Исключением для назначения АЭП после первого припадка являются случаи, когда имеются очаговые неврологические симптомы, снижение интеллекта, четкие характерные изменения на ЭЭГ или отягощенный семейный анамнез.
После установления точного диагноза эпилепсии необходимо решить вопрос о целесообразности назначения медикаментозной терапии. В большинстве случаев в этом есть необходимость, но существуют и доброкачественные эпилептические синдромы детского возраста (роландическая эпилепсия) и рефлекторные формы (эпилепсия чтения, первичная фотосенситивная эпилепсия и др.), при которых допускается ведение пациентов без применения противоэпилептических средств. 
Купирование эпилептических приступов надо проводить преимущественно одним препаратом. Применение комбинированной терапии оправдано только при резистентных формах эпилепсии, поскольку при одновременном назначении нескольких препаратов очень сложно прогнозировать их совместимость и лекарственное взаимодействие. 
АЭП назначают, начиная с малой дозы, постепенно ее увеличивая до достижения терапевтической эффективности или появления первых признаков побочных эффектов. При этом определяющим является клиническая эффективность и переносимость препарата.
Особенно важной проблемой представляется грамотный выбор противоэпилептических препаратов. «К сожалению, сегодня пристрастия врачей в выборе лекарственных средств остаются проблемой. Часто необоснованно выписывается устаревший фенобарбитал, иногда пытаются лечить эпилепсию с помощью мануальной терапии и акупунктуры, хотя эпилепсия лечится только противоэпилептическими препаратами», – подчеркнул А.С. Петрухин.
Имеющийся сегодня широкий арсенал противоэпилептических средств, насчитывающий несколько десятков препаратов, значительно усложняет задачу врача. Ему необходимо подобрать максимально эффективный и безопасный для данного пациента препарат, при этом обладающий хорошей переносимостью. С этой целью в России были разработаны А.С. Петрухиным и К.Ю. Мухиным стандарты лечения эпилепсии, которые систематически пересматриваются и обновляются по мере появления новых данных доказательной медицины. Вниманию аудитории было представлено краткое их изложение. Характеризуя противоэпилептические препараты новой генерации, докладчик более подробно остановился на топамаксе, который при большинстве форм эпилепсии выступает в качестве препарата выбора. Это объясняется в первую очередь широким спектром действия топамакса, его эффективностью как при генерализованных, так и при фокальных приступах, практически при всех формах эпилепсии. Кроме того, он обладает высокой биодоступностью и линейной фармакокинетикой, тем самым обеспечивая в течение суток постоянную концентрацию в плазме крови. Таким образом, ошибки в приеме препарата не угрожают появлением припадков. Удобство применения топамакса обусловлено и двухразовым его приемом, а появление новой микрогранулированной формы обеспечивает возможность точного дозирования препарата и смешивания с пищей, что очень важно при его использовании у детей младшего возраста.
Часто возникают вопросы о том, является ли противоэпилептическая терапия пожизненной, как долго надо принимать препараты? Они могут быть отменены спустя 2,5-4 года полного отсутствия приступов – это основной критерий эффективности лечения. При большинстве идиопатических форм эпилепсии отмена препаратов может осуществляться через 2,5-3 года ремиссии (роландическая эпилепсия). При тяжелых резистентных формах (синдром Леннокса-Гасто, симптоматическая парциальная эпилепсия), а также при юношеской миоклонической эпилепсии, данный период увеличивается до 3-4 лет. При продолжительности полной терапевтической ремиссии в течение 4 лет лечение должно быть отменено во всех случаях. Наличие патологических изменений на ЭЭГ или пубертатный период пациентов не являются факторами, задерживающими отмену медикаментозной терапии при отсутствии приступов более 4 лет. Отмена препарата может быть одномоментной или проводиться постепенно в течение 1-6 месяцев.

Топамакс – новый антиэпилептический препарат с доказанной эффективностью
Президент противоэпилептической ассоциации Болгарии, профессор Димитар Чавдаров привел неоспоримые доказательства того, что топамакс обладает высокой эффективностью в монотерапии эпилепсии.
В октябре 2004 г. Американская академия неврологии и Американское эпилептическое общество провели конгресс, темой которого была эффективность новых АЭП в лечении резистентной и впервые диагностированной эпилепсии. Рабочая группа собиралась для обновления алгоритмов лечения эпилепсии в контексте появления новых противоэпилептических средств. Был проведен самый обширный структурированный анализ всех значимых научных исследований и статей с 1987 г. по март 2003 г. Целью комитета было установить все возможные доказательства эффективности терапии 7 новых противоэпилептических препаратов (топирамата, ламотриджина, габапентина, оксикарбамазепина, левитирацетама, зонизамида, тиагабина) у взрослых и детей с резистентной и впервые диагностированной парциальной и генерализованной эпилепсией в виде моно- или комбинированной терапии. Проанализированы 1 462 публикации, 353 из них включали перечисленные препараты. Все научные данные были ранжированы по строгим критериям на 4 класса, затем классифицированы по 4 уровням доказательности (A, B, C, U) и включены в разработку рекомендаций. Уровень А был присвоен только препаратам с доказанной эффективностью при различных типах припадков. Топамакс был единственным препаратом из новых АЭП с доказанной эффективностью при всех типах приступов – генерализованных и парциальных, в случае резистентной или впервые диагностированной эпилепсии как моно- или дополнительная терапия для взрослых и детей. Поэтому комитет рекомендовал его применение при всех типах эпилептических приступов (уровень доказательности A). Полученные результаты были опубликованы в октябре 2004 г. в Journal Epilepsia. Данное исследование дало основания говорить, что топамакс обладает непревзойденной эффективностью монотерапии эпилепсии в сравнении с другими новыми противоэпилептическими препаратами.
Профессор Д. Чавдаров представил вниманию аудитории результаты мультицентрового открытого клинического аналитического исследования ТЕМРО (The Topamax Evaluation of Monotherapy and Patients Outcome), в котором изучали эффективность монотерапии топамаксом у пациентов, которые не получали лечения ранее или были переключены с другой терапии. Период наблюдения составил 7 месяцев, что предполагало 5 визитов. Эффективность и безопасность отмечалась и учитывалась как процент пациентов без приступов и побочных эффектов в течение всего периода наблюдения. Результаты ТЕМРО свидетельствуют о том, что монотерапия топамаксом гарантирует очень высокий уровень эффективности как в отношении парциальных, так и генерализованных приступов, что подтверждается отсутствием приступов у 70% пациентов. Эти данные соотносятся с международным опытом применения данного препарата (71-81%). Надо отметить, что уменьшение приступов фиксировали на каждом этапе исследования и учитывали после первого месяца терапии. Побочные эффекты были отмечены у 8% пациентов, но важно сказать, что ни в одном случае не были серьезными и не привели к отмене топамакса. В исследовании продемонстрирована высокая удовлетворенность пациентов терапией: данный показатель по визуальной аналоговой шкале составил в среднем 87 из 100 возможных баллов. Это особенно важно, поскольку результативность лечения, помимо эффективности и безопасности препарата, в значительной степени определяется приверженностью пациента лечению. В данном контексте особое значение приобретают переносимость препарата, его влияние на физическое и психологическое самочувствие, когнитивные способности, соответственно социальную адаптацию и отношения в семье – все это определяет уровень доверия пациента к терапии и дает уверенность в ее успехе.

КОММЕНТАРИИ

Руководитель отделения детской психоневрологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии, д.м.н. Людмила Григорьевна Кириллова
– В своей практике мы имеем дело c заболеваниями, обусловленными пре- и перинатальной патологией, большой удельный вес принадлежит эпилептическим припадкам. В наше отделение поступают дети со всех областей Украины, в основном раннего возраста и часто в тяжелом состоянии. Уже в течение нескольких лет мы успешно используем топамакс. В своей работе мы опирались на международный опыт, экспертное мнение многих известных эпилептологов и личное впечатление, что иногда имеет не меньшее значение, чем рекомендации. И надо признать, топамакс дает очень высокие результаты, эффективен даже в случаях резистентной эпилепсии. При этом практически не возникают побочные реакции. Имея за плечами стаж работы более 30 лет, я могу с уверенностью сказать, что топамакс действительно препарат нового поколения, который имеет минимум побочных эффектов и дает максимальный положительный результат в купировании эпилептических приступов.

Заведующая отделением детской неврологии и нейрогенетики Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, к.м.н. Людмила Николаевна Танцура
– Появление новых противоэпилептических препаратов открывает новые перспективы в лечении эпилепсии. Многие пациенты раньше считались обреченными, а сегодня мы можем им помочь. 
На базе нашего отделения проводили клинические исследования, в которых изучали эффективность и переносимость топамакса. В исследовании приняли участие 160 детей младшего возраста, которые безрезультатно перепробовали множество препаратов. Нам удалось добиться полного купирования припадков у 35% детей – это хороший результат. Мы имеем большой опыт работы с топамаксом: как в комбинации с другими препаратами (при тяжелых резистентных формах заболевания), так и в монотерапии он показал эффективность при минимуме побочных воздействий.

Вице-президент Украинской противоэпилептической Лиги, д.м.н. Андрей Евгеньевич Дубенко
– Топамакс один из немногих противоэпилептических препаратов, которые действуют на все типы припадков. Необходимо отметить, что, по данным зарубежных центров, у взрослых до 37% припадков остаются недифференцированными. В этих ситуациях отдается предпочтение препаратам, которые действуют одинаково эффективно на все типы припадков. Из всех антиэпилептиков к таким препаратам можно отнести всего три – бензодиазепины, препараты вальпроевой кислоты и топирамат. Топамакс – единственный из генерации новых антиэпилептиков, обладающий подобными качествами, именно поэтому эксперты ВОЗ рекомендуют его в качестве первой линии терапии при всех типах эпилептических припадков.

Сотрудник клиники функциональной нейрохирургии Киевского института нейрохирургии АМН Украины, к.м.н. Юрий Михайлович Медведев
– Более 20 лет я занимаюсь лечением эпилепсии и детского церебрального паралича, много консультирую, перед глазами проходят пациенты разных возрастов. Несмотря на то что я нейрохирург, часто имею дело с консервативной терапией, зачастую после оперативного вмешательства требуется продолжение противосудорожной терапии на протяжении 1-2 лет, а иногда и дольше. Поэтому создание эффективных противоэпилептических средств является для нас очень актуальным. Особенно радует появление новых более совершенных форм уже известных и хорошо зарекомендовавших себя препаратов, таких как топамакс в микрогранулах, это решает многие проблемы, связанные с дозированием, доставкой препарата и т. д.

Заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и психиатрии Ужгородского национального университета, директор областного центра нейрохирургии и неврологии, д.м.н. Владимир Иванович Смоланка
– Мой опыт применения топамакса как у взрослых, так и педиатрических пациентов составляет около 5 лет. За это время стало очевидным: препарат эффективен в монотерапии, что крайне важно, и имеет благоприятный профиль безопасности, это позволяет успешно использовать его при различных формах эпилепсии. Нам удалось достичь хороших результатов у многих больных, в том числе с резистентными формами, и у тех, которые получали комбинированную терапию, при переводе на топамакс.

Подготовила Мария Еременко