Разделы: Практика |

Применение агонистов дофаминовых рецепторов в лечении синдрома беспокойных ног

 

 

О.С. Левин, С.О. Махнев,
Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ РФ,
Российская медицинская академия последипломного образования, г. Москва;

Н.Н. Шиндряева,
Городская поликлиника № 7, г. Нижний Новгород

Синдром беспокойных ног как клиническая проблема

Синдром беспокойных ног (СБН) – одно из наиболее частых заболеваний человека, связанное с нарушением суточного ритма сна и бодрствования и проявляющееся характерными сенсомоторными симптомами [1, 13]. Современные популяционные исследования показывают, что распространенность СБН среди взрослого населения составляет около 2-5% [6, 13, 30]. Основное клиническое проявление СБН – неприятные ощущения в нижних конечностях, которые возникают в состоянии покоя, как правило, в вечернее и ночное время, и вынуждают больного совершать движения, при которых они поначалу проходят, но потом вновь возобновляются [2, 13]. Пациенты с СБН не могут заснуть в течение нескольких десятков минут или часов и часто просыпаются ночью. Следствием инсомнии являются сонливость, ослабление внимания, быстрая утомляемость в дневное время. Именно жалоба на плохой сон чаще всего приводит пабольного к врачу. По данным ряда исследователей, СБН может быть причиной примерно 15% случаев хронической инсомнии [7, 13].

Нарушения сна усугубляют периодические движения конечностями (ПДК), возникающие во сне у 85% лиц с СБН. Они представляют собой ритмичные кратковременные подергивания, которые чаще всего наблюдаются в ногах. В легких случаях ни сами больные, ни их близкие родственники не подозревают о наличии ПДК, и они могут быть выявлены только с помощью полисомнографии. В тяжелых случаях движения не прекращаются всю ночь и могут быть причиной частых пробуждений. Интенсивность ПДК хорошо коррелирует с выраженностью проявлений СБН, а их регистрация с помощью полисомнографии может служить надежным объективным методом оценки эффективности терапии СБН [2, 6, 13].

Примерно у двух третей пациентов с СБН симптомы возникают хотя бы раз в неделю, а у трети – более двух раз, существенно нарушая качество жизни. В ходе некоторых исследований у лиц с СБН отмечен более высокий риск артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний [32].

Классификация СБН

Более чем в половине случаев СБН возникает в отсутствие какого-либо другого неврологической или соматической патологии (первичный или идиопатический СБН).

В других случаях СБН развивается как проявление иной болезни (вторичный или симптоматический СБН) [2, 13].

Первичный СБН, как правило, возникает в первые три десятилетия жизни (СБН с ранним началом) и может иметь семейный характер. Вторичный чаще дебютирует после 45 лет и может быть связан с беременностью, уремией, дефицитом железа (с/без анемии). Кроме того, случаи СБН описаны при сахарном диабете, амилоидозе, криоглобулинемии, дефиците витамина В12, фолиевой кислоты, тиамина, магния, при алкоголизме, заболеваниях щитовидной железы, фибромиалгии, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, порфирии, частичной резекции желудка [4, 6, 13, 31].

При первичном СБН симптомы обычно сохраняются в течение всей жизни, однако их интенсивность может значительно колебаться: временно усиливается в период стресса, вследствие употребления кофеин-содержащих продуктов, после интенсивных физических нагрузок, во время беременности и т. д. В большинстве случаев со временем отмечается тенденция к медленному нарастанию симптомов. Однако иногда наблюдаются периоды стационарного течения или ремиссии, которые могут продолжаться от нескольких дней до нескольких лет. Длительные ремиссии имеют место у 15% больных. При вторичном СБН течение зависит от основного заболевания [13].

Патогенез

Электрофизиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что СБН связан с изменением функционального состояния подкорково-стволово-спинальных систем [2, 6]. Высокая эффективность дофаминергических средств (препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов [АДР]) и вероятность ухудшения симптомов под влиянием нейролептиков указывают на ключевое значение дисфункции дофаминергических систем в патогенезе СБН [10, 13]. Однако характер этой дисфункции остается неясным.

В цереброспинальной жидкости больных СБН повышено содержание дофамина и его метаболитов, в частности гомованилиновой кислоты, что указывает на повышенную продукцию этого медиатора [10]. В соответствии с этим при СБН обнаруживают повышенный уровень дофамина в межклеточном пространстве. Однако, по-видимому, ключевая особенность метаболизма дофамина в мозге связана с усилением колебаний его уровня в течение суток с наиболее низкими значениями в ночные часы, что соответствует суточной ритмике клинических проявлений. С помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у пациентов с СБН выявлено умеренное снижение захвата [18F]-флуородопы в скорлупе, что свидетельствует о дисфункции дофаминергических нейронов черной субстанции, но в отличие от болезни Паркинсона (БП) численность этих нейронов не снижается [10, 13]. С другой стороны, в некоторых испытаниях с помощью ПЭТ установлено снижение численности D2-рецепторов в стриатуме, что подтверждается также данными посмертного исследования [10].

По мнению ряда авторов, ведущую роль в патогенезе СБН играет дисфункция не нигростриарной системы, а нисходящих диэнцефально-спинальных дофаминергических путей, формируемых группой дофаминергических нейронов, расположенных в каудальном отделе таламуса и перивентрикулярном сером веществе среднего мозга [10, 13]. Диэнцефально-спинальные нейроны оканчиваются в задних рогах – в области, модулирующей прохождение соматосенсорной афферентации от конечностей. Терапевтический эффект дофаминергических средств при СБН предположительно опосредуется через D2-/D3-рецепторы.

Четкий суточный ритм клинических проявлений СБН может отражать заинтересованность структур гипоталамуса, в частности супрахиазмального ядра, регулирующих суточные циклы физиологических процессов в организме. Важная роль в развитии СБН принадлежит снижению содержания железа в мозге, что может влиять на состояние дофаминергической системы [31].

Взаимосвязь СБН и БП

Данные о частоте СБН у пациентов с БП противоречивы, в некоторых исследованиях у них отмечено 5-кратное повышение частоты СБН относительно общей популяции, тогда как в других отличий не выявлено. В основе обоих заболеваний лежит дисфункция дофаминергических систем, но ее природа различна. Несомненно, что среди лиц с СБН вероятность возникновения БП та же, что и в среднем в популяции. Проявления, дающие возможность диагностировать СБН у пациентов с БП, обычно появляются спустя несколько лет после дебюта БП, как правило, на фоне длительной терапии леводопой и чаще всего связаны с периодом «выключения». Можно полагать, что длительный прием дофаминергических средств может запускать механизм аугментации (по крайней мере, у предрасположенных лиц), что в конце концов приводит к дебюту СБН. Вместе с тем следует с осторожностью диагностировать СБН при БП, поскольку его могут имитировать другие моторные и сенсорные проявления БП, в том числе связанные с моторными флуктуациями [2, 13].

Общие подходы к лечению СБН

Лекарственные средства при СБН обычно принято назначать в случаях, когда он значительно нарушает жизнедеятельность больного [23, 30]. В легких случаях, особенно при эпизодическом появлении симптомов, можно ограничиться приемом седативных препаратов растительного происхождения либо немедикаментозными мероприятиями (например, теплая ножная ванна или легкий разогревающий массаж ног перед сном). В более тяжелых случаях, сопровождающихся стойким нарушением сна, приходится выбирать препарат из четырех основных групп: дофаминергические средства, антиконвульсанты, бензодиазепины, опиоиды [23]. При вторичном СБН лечение должно быть направлено в первую очередь на коррекцию основного заболевания.

Важно отменить или не назначать препараты, способные усиливать проявления СБН: нейролептики, метоклопрамид, антидепрессанты (трициклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, миртазапин), теофиллин, b-адреномиметики, антигистаминные средства (за исключением препаратов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, таких как лоратидин), антагонисты Н2-рецепторов, нифедипин и другие антагонисты кальция, b-адреноблокаторы [2, 13].

Коррекция дефицита железа с назначением препаратов показана в том случае, когда содержание ферритина в сыворотке оказывается ниже нормы (обычно менее 50 мкг/мл) [30].

Леводопу при СБН применяют с 1982 г., когда впервые была показана ее эффективность среди этой категории больных [4, 18]. Положительный эффект леводопы при СБН доказан в 8 кратковременных рандомизированных исследованиях [3, 9, 15]. Прием леводопы обеспечивает адекватный эффект у 85% больных. Однако на фоне длительного лечения у части пациентов симптомы могут появляться в более раннее время (иногда даже днем), становиться более интенсивными и вовлекать другие части тела – этот феномен обозначается как аугментация. Тем не менее, с учетом быстрого наступления эффекта, а также отсутствия необходимости в титровании дозы препараты леводопы могут рассматриваться как средство выбора при перемежающемся ухудшении симптомов [30].

АДР стали применяться при СБН с 1988 г. Они могут рассматриваться как средство выбора при необходимости длительного ежедневного лечения СБН, поскольку их использование сопряжено со значительно более низким риском аугментации. В международных многоцентровых контролируемых клинических испытаниях убедительно доказана эффективность пяти препаратов АДР (каберголин, перголид, прамипексол, ропинирол, ротиготин), лечебный эффект которых, по-видимому, опосредован стимуляцией D2-/D3-рецепторов [23, 30].

АДР эффективны при СБН в дозах, которые значительно ниже применяемых при БП. В силу этого, а также из-за отсутствия денервационной гиперчувствительности дофаминергические побочные реакции (тошнота, рвота, утомляемость, головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия, дневная сонливость, галлюцинации и т. д.) у больных СБН наблюдаются редко. АДР при СБН сохраняют высокую эффективность в течение многих лет, однако для поддержания эффекта их дозу иногда приходится постепенно повышать.

Первоначально при СБН применялись эрголиновые АДР (бромокриптин, каберголин), однако в связи с вероятностью вазоспастических реакций, плевропульмонального, ретроперитонеального фиброза, фиброза сердечных клапанов (вальвулопатии) в последнее время их применяют редко. Более предпочтителен прием неэрголиновых препаратов (таких как прамипексол). Их преимущества определяются тем, что, с одной стороны, они лишены указанных опасных побочных действий, с другой – их эффективность при СБН подтверждена в масштабных контролируемых плацебо исследованиях [13, 23, 30].

При недостаточной эффективности или переносимости дофаминергических средств прибегают к антиконвульсантам, чаще всего к габапентину или прегабалину. Эпизодически, в периоды ухудшений, возможно применение бензодиазепинов или агонистов бензодиазепиновых рецепторов (например, золпидема), обычно в сочетании с дофаминергическими средствами. В настоящее время препараты бензодиазепинов не рекомендуются для долгосрочной терапии СБН. Использование опиоидных средств, в том числе трамадола, оправданно только в самых тяжелых случаях при неэффективности других способов лечения [23, 30].

Лечение СБН приходится проводить длительно – на протяжении многих лет, в связи с этим очень важно следовать единой стратегии терапии. При рецидивирующем течении терапию проводят лишь в период усиления симптомов, но нередко больные для поддержания медикаментозной ремиссии вынуждены принимать те или иные препараты пожизненно. В целом выделяют три клинические ситуации, требующие особого подхода к лечению. При интермиттирующих симптомах показаны нелекарственные меры и эпизодическое применение препаратов: леводопы, АДР, бензодиазепинов, трамадола. При персистирующем СБН с ежедневным возникновением выраженных симптомов, требующем длительной терапии, препарат выбора – АДР. При необходимости проводится комбинированное лечение, назначают габапентин, нелекарственную терапию. При рефрактерном СБН следует в первую очередь задуматься над правильностью диагноза. Если диагноз СБН не вызывает сомнений, рекомендуется заменить один препарат АДР на другой или леводопу либо назначить габапентин, бензодиазепин или опиоид.

Лечение лучше начинать с монотерапии, выбрав препарат с учетом его эффективности у конкретного больного и наличия сопутствующих заболеваний. При недостаточной эффективности монотерапии или в тех случаях, когда из-за побочных явлений не удается достигнуть терапевтической дозы одного из препаратов, возможно применение комбинации различных средств. Например, если один из препаратов продемонстрировал частичный эффект, к нему можно добавить средство другой фармакологической группы, перейдя к комбинированному лечению (например, к АДР добавляют габапентин или бензодиазепин) [2, 13].

Применение прамипексола в лечении СБН

Прамипексол – один из основных препаратов для лечения СБН, является агонистом D2-/D3-дофаминовых рецепторов. Его эффективность при СБН хорошо изучена в нескольких крупных контролируемых исследованиях, включавших несколько сотен пациентов (таблица) [8, 11, 16, 20]. Прамипексол уменьшает выраженность всех основных проявлений СБН, способствует нормализации сна и улучшает качество жизни пациентов [21, 22, 25]. Эффективность прамипексола объективно подтверждается значительной редукцией ПДК во сне по данным полисомнографии [24].

 pic-4425330758.jpg

Прамипексол эффективен даже в наиболее тяжелых случаях СБН. Для препарата характерно быстрое начало эффекта, который становится очевидным уже в первые сутки после начала лечения [17]. В ряде исследований подтверждена долговременная эффективность прамипексола, которая сохраняется более года [25, 29].

Первоначально прамипексол назначают по 0,125 мг за 1,5-2 часа до сна (или не менее чем за 30 минут до начала развития симптомов), затем при необходимости ее постепенно увеличивают до достижения эффекта (чаще всего не более чем до 1 мг). У большинства больных малые дозы прамипексола (0,25-0,75 мг/сут) полностью устраняют дискомфорт в ногах и улучшают сон [19, 28]. Средняя эффективная доза – около 0,5 мг.

Возникающие при этом побочные эффекты незначительны или умеренно выражены (легкая тошнота, повышенная утомляемость в дневное время, головная боль, головокружение, увеличение массы тела). Возможно преходящее умеренное усиление дневной сонливости, однако о приступах засыпания, аналогичных тем, что отмечались при БП, не сообщалось [13]. Побочные реакции чаще имеют место в начале лечения, тогда как при длительном приеме препарата их частота снижается. Метаанализ результатов исследований прамипексола и ропинирола показал, что при применении прамипексола отмечается более высокая эффективность и более низкая частота нежелательных явлений [27].

Применение других АФР при СБН

В странах Европы и США одобрено применение больными СБН стандартного препарата ропинирола, который в РФ не зарегистрирован. В двух небольших открытых исследованиях показана эффективность пирибедила в дозе от 50 до 150 мг однократно за 2 часа до сна. Однако контролируемых исследований эффективности пирибедила при СБН не проводилось [13].

За рубежом для лечения среднетяжелого и тяжелого СБН применяется ротиготин в форме пластыря для трансдермального введения. Его эффективность подтверждена в нескольких контролируемых испытаниях. Пластырь, равномерно высвобождающий препарат в течение 24 часов, наиболее целесообразно использовать в тех случаях, когда симптомы СБН возникают не только в вечернее, но и в дневное время. В РФ ротиготин не зарегистрирован [23].

Осложнения долгосрочной терапии СБН дофаминергическими средствами

При длительном приеме леводопы примерно у четверти больных длительность действия разовой дозы уменьшается до 2-3 часов, после чего может следовать рикошетное усиление симптомов СБН и ПДК во второй половине ночи и утром. В этом случае переходят на препарат леводопы с замедленным высвобождением или длительно действующий АДР [2, 13].

У 50-80% больных на фоне длительного лечения леводопой симптомы постепенно начинают появляться все раньше (в дневное время), становятся более интенсивными и распространенными, вовлекая другие части тела, сопровождаются усилением периодических движений конечностями. Данный парадоксальный феномен принято называть аугментацией. Аугментация развивается постепенно, и поначалу ее трудно бывает отличить от естественного усиления тяжести заболевания. В этой ситуации клиницисты нередко ошибочно пытаются решить проблему, повышая дозу леводопы, однако это приводит к тому, что вслед за возможным кратковременным улучшением состояние продолжает ухудшаться [5, 12, 14].

Предполагают, что аугментация возникает на фоне избыточной концентрации дофамина в ЦНС, особенно при несбалансированной стимуляции дофаминовых рецепторов: преобладанием стимуляции D1-рецепторов над стимуляцией D2-/D3-рецепторов. Поэтому при длительном применении АДР, действующего преимущественно на D2-/D3-рецепторы, признаки аугментации выявляются реже, чем при приеме леводопы, и практически никогда не бывают столь тяжелыми. Так, 26-недельное проспективное контролируемое плацебо исследование частоты аугментации при приеме прамипексола показало, что ее частота не превышает 15%. Аугментация развивается быстрее и выражена в большей мере при применении более высоких доз дофаминергических средств и дефиците железа [5, 12, 26].

При развитии аугментации возможны следующие меры:

  • исключить прием препаратов, способных усиливать симптомы СБН (например, антигистаминных средств, антидепрессантов или нейролептиков);
  • проверить уровень ферритина в плазме и при необходимости корригировать дефицит железа;
  • снизить дозу леводопы (если она превышает 300 мг) или прибегнуть к ее дроблению, назначив дополнительный прием в более раннее время;
  • перейти с леводопы на АДР;
  • если аугментация возникла на фоне приема АДР, следует снизить дозу АДР (если она превышает указанный выше уровень и это возможно без потери эффективности) либо прибегнуть к ее дроблению, назначив дополнительный прием в более раннее время, либо заменить один препарат АДР на другой [5, 12, 13].

Список литературы находится в редакции.

Фарматека. – 2011. – № 9. – С. 17-23.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип