Когда терапия эпилепсии неэффективна

Известно, что большинство лиц, страдающих эпилепсией, отвечают на начальную терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Однако также известно, что после выписки часто в клинику повторно поступает некоторое количество «стойких» пациентов, требующих дальнейшего участия в их лечении.

В представленном ниже обзоре John Paul Leach «When the аntiepileptic drugs are not working» (Pract Neurol 2009; 9: 27-32) кратко описаны методы, улучшающие идентификацию и лечение резистентной эпилепсии.

Большинство лиц, страдающих эпилепсией, отвечают на терапию первым или вторым ПЭП, почти две трети больных достигают ремиссии [1]. Исследование эффективности стандартных и новых ПЭП SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs) в лечении первично диагностированной эпилепсии подтвердило, что ремиссии чаще достигают пациенты с идиопатической генерализованной эпилепсией, чем с фокальной [2, 3]. Более того, для пациентов, которые быстро достигли терапевтического ответа, характерна более продолжительная ремиссия. Большому количеству лиц после прекращения припадков достаточно нескольких амбулаторных визитов, соответственно, в клиниках остаются больные, не ответившие на терапию, тем самым создавая неврологам непоказательную мрачную картину исходов эпилепсии. Очень важно выявлять резистентных больных на начальных этапах, это позволит свое­временно назначить дополнительные исследования, комбинированную терапию, подготовить к хирургическому лечению и дать конкретную информацию.

Цель данного обзора – определить так называемого стойкого пациента, у которого не прекратились эпилептические припадки после проведения терапии хотя бы одним ПЭП в адекватной дозировке. Важно определить причину неудачи начальной терапии, к примеру, больные, прекратившие прием препарата вследствие проявления его побочных эффектов (особенно при индивидуальной непереносимости), имеют благоприятный прогноз лечения, фактически такой же, как и на момент начала исходной терапии. Резистентные к лечению пациенты имеют худший прогноз [1], о них речь будет идти ниже.

Определение причин продолжающихся эпизодов болезни

Если эпилептические приступы не полностью контролируются лечением, следует сформулировать ряд вопросов, которые помогут идентифицировать, действительно ли это неподдающаяся терапии эпилепсия. С помощью ответов на следующие вопросы можно быстрее определить причины продолжающихся эпизодов болезни.

Правильно ли установлен диагноз?

Постановка неверного диагноза эпилепсии, по результатам исследований как амбулаторных, так и стационарных больных, зафиксирована у 20-25% лиц [4, 5]. Никто из неврологов от этого не застрахован; пересмотр диагноза, согласно данным одного исследования, был проведен у 44 из 1721 (3%) пациентов [2]. Впрочем, с увеличением доступности услуг специалистов вероятность постановки неверного диагноза снижается.

Отсутствие ответа на ПЭП может означать обморочную или психологическую природу данных начальных проявлений болезни. Могут потребоваться дальнейшие клинические исследования для пересмотра диагноза. Даже при наличии эпилепсии не следует считать, что все «события» носят характер эпилептического припадка, каждый эпизод требует детального описания для подтверждения эпилептической природы приступа. Частыми причинами ложных приступов у пациентов с истинной эпилепсией выступают панические симптомы или обмороки, а необдуманное, неверное их толкование приводит к необоснованному назначению все большего количества ПЭП и ложному выводу о резистентности эпилепсии.

Правильно ли классифицирован тип приступов?

Даже при правильно установленном диагнозе эпилепсии заболевание может быть классифицировано неверно или же не классифицировано вовсе [4]. На практике не всегда возможно классифицировать болезнь по клинической картине, для уточнения типа эпилепсии необходимы дополнительные обследования, включающие, например, ЭЭГ и методы нейровизуализации [6]. Пациенты с идиопатической генерализованной эпилепсией, вероятно, хуже отвечают на терапию блокаторами натриевых каналов, таких как карбамазепин или фенитоин, которая может приводить даже к ухудшению заболевания. При их лечении необходимо использовать широкий спектр ПЭП (а именно препаратов, эффективных при генерализованных и фокальных формах эпилепсии), таких как ламотриджин, топирамат и вальпроат. Карбамазепин остается разрешенным препаратом для пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, однако у некоторых при его применении развивается миоклонус или, реже, абсанс. Большинство врачей соглашается, что при неклассифицированной эпилепсии необходимо использовать широкий спектр ПЭП.

Присутствуют ли скрытые очаги повреждения?

У большинства пациентов в начале постановки диагноза проводят исследования по визуализации головного мозга, однако при подтверждении факта стойкости эпилепсии необходимо рассмотреть и исключить (с помощью МРТ) наличие скрытых повреждений. Особенно важно это сделать, если приступы неклассифицированы или носят фокальный характер. В практике многих клиницистов встречаются больные с исходно нормальными данными МРТ, однако при повторе через несколько лет обнаруживаются аномалии, свидетельствующие об увеличившихся повреждениях (или неисправности аппарата!). При проявлениях резистентности эпилепсии после периода хорошего контроля пациенту необходимо назначать все те же процедуры визуализации, что и при постановке первичного диагноза.

Достигнут ли комплайенс?

Появляется все больше сведений о том, что некоторые пациенты не принимают назначенные препараты. Данный факт обозначается различными терминами – от устаревшего, но хорошо понятного, «приверженность», популярного в 90-е годы «соблюдение», до крайне политкорректного – «согласие» (важны не термины, а поиск подхода с целью добиться «послушания» пациента!). Какое бы обозначение не использовали, все они сводятся к одному – будут ли пациенты или не будут (для этого у них может быть важная причина) принимать предполагаемые медикаменты в предполагаемое время и в предполагаемой дозировке. Точные цифры распространенности данной проблемы различны, однако большинство врачей утверждают, что такое встречается в подавляющем меньшинстве случаев. Не существует абсолютного диагностического метода, однако имеется ряд ключевых вопросов, которые могут оказаться полезными, если задавать их в определенной последовательности. При жалобах пациента на трудности соблюдения режима приема лекарственных средств следует предложить им иные режимы; подбор разного времени приема или различных рецептур может помочь завоевать доверие как к врачу, так и к лечению. Уместной может оказаться консультация относительно отрицательных последствий плохого контроля приступов, включая обсуждение неожиданной, внезапной смерти больных эпилепсией. Для некоторых пациентов достаточно будет заверений об отсутствии возникновения зависимости или развития неблагоприятных эффектов при длительной терапии. Полезными могут оказаться вопросы, направленные на выяснение наличия беспокойства у пациента (например, о тератогенности препарата), поскольку развеивание беспочвенных страхов больного может привести к успешному лечению «неэффективными» ранее препаратами.

Присутствует ли коморбидность?

В первую очередь речь идет о психологических или психических проблемах, часто встречающихся у больных эпилепсией, в основном, в виде депрессии и тревоги [7]. Являются ли они еще одним маркером болезни головного мозга или же возникают вследствие психологического влияния эпиприступов или побочных эффектов ПЭП, неизвестно. Как бы там ни было, пациенты с эпилепсией и коморбидными психологическими или психическими состояниями, вероятно, реже достигают ремиссии, однако вследствие чего возникает резистентность, досконально не выяснено.

Прояснено ли наличие триггерных факторов?

Нарушение сна и алкоголь могут в значительной степени влиять на повышение частоты эпиприступов, особенно у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией. Целесообразно выявление таких триггеров, позволяющее проводить предупредительные обсуждения и консультации о важности воздержания от алкоголя. Прием лицами некоторых возрастных групп таких наркотиков, как кокаин, амфетамины, ЛСД и экстази, приводит к снижению судорожного порога. Марихуана и опиаты (включая метадон) обладают менее выраженным проконвульсантным действием, однако большую роль может сыграть их вторичное влияние на поведение и соблюдение режима терапии «правильными» препаратами.

Правдивы ли пациенты?

Некоторые пациенты могут иметь свои причины, чтобы преувеличивать количество и/или серьезность приступов. Такие больные встречаются редко и имеют финансовую (получение пособия по нетрудоспособности, судебно-медицинские причины
и т. д.) или социальную (влияние на семью) заинтересованность. Определение точного диагноза затруднительно, но важно выяснить, насколько пациент правдив, поскольку иначе существует риск нанесения ему ятрогенного вреда и нецелесообразного расточительс­тва средств.

Основные вопросы при обсуждении соблюдения режима терапии
Подходят ли Вам препараты?
Чувствуете ли Вы себя иначе после их приема?
Пропускали ли Вы когда-нибудь прием препарата во избежание возникновения каких-либо изменений?

Коррекция слабого терапевтического ответа

Если после ответов на все вопросы становится очевидной резистентность эпилепсии к терапии начальным ПЭП, необходимо проведение длительной консультации. Важно пересмотреть прогноз пациента, ему обычно сообщают, что нынешние шансы избавления от эпилептических приступов составляют около 10% [1], однако шанс на полный контроль сохраняется.

Оставшееся время консультации пациента проходит в обсуждении применения альтернативного препарата – либо замены предыдущего, либо назначения дополнительного. Отдельно от исследований с использованием старых ПЭП, фармакокинетика которых заключается в индуцировании ферментов, существует одно небольшое рандомизированное исследование, сравнивающее эти два подхода. Более предпочтительная замена препарата основывается на том, что получение пациентом одного лекарственного средства приводит к уменьшению затрат, лучшему соблюдению режима терапии и снижению риска развития фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий. С другой стороны, лицам, не отвечающим на лечение первым и вторым препаратом, для возможного достижения периода относительной стабильности имеет смысл немедленное назначение последовательной терапии, – то есть добавление медикамента с последующей отменой исходного лечения (при комбинировании следует соблюдать осторожность и избегать назначения препаратов, взаимодействие которых может привести к тяжелым последствиям). Лицам, избавившимся от эпилептических приступов при приеме дополнительных препаратов, возможно, имеет смысл оставить либо существующую терапию, либо растянуть во времени отмену начального ПЭП, как обычно клиницисты и поступают.

Факторы, влияющие на выбор дополнительного лечения
Тип приступов
Возможное лекарственное взаимодействие (ПЭП, оральные контрацептивы и т. д.)
Побочные эффекты
Дополнительные преимущества

Выбор второго препарата зависит от ряда факторов, наиболее важным из которых является классифицированный тип эпилепсии (табл. 1). В клинических исследованиях не удалось продемонстрировать первенство какого-то одного препарата, ни по результатам прямого сравнения, ни по результатам метаанализа. Таким образом, подбор лечения следует проводить исходя из возможных фармакокинетических лекарственных взаимодействий, пола па­циента, побочных эффектов и возможных дополнительных преимуществ.

Лекарственные взаимодействия

Обычно считается, что при предыдущем приеме влияющих на ферменты ПЭП необходимо назначение более высоких доз дополнительного препарата. В последнее время наиболее серьезные взаимодействия наблюдаются при одновременном приеме ламотриджина и вальпроата, когда ингибирование метаболизма ламотриджина приводит к значительному повышению частоты побочных эффектов. Также следует помнить о невозможности одновременного приема оральных контрацептивов и традиционных препаратов, индуцирующих ферменты, или ламотриджина и вальпроата. Бесполезны попытки получить синергию между ПЭП, а знание основных механизмов их действия не поможет при выборе дополнительной терапии.

Пол

По возможности следует избегать комбинированной терапии при беременности. В последние годы пристальное внимание уделяется безопасности приема ПЭП; к препарам, которые наименее вероятно приводят к врожденным порокам, относятся карбамазепин и ламотриджин. Вальпроат следует назначать при вероятной или желательной беременности лишь в случае крайней необходимости. Для некоторых пациенток с идиопатической генерализованной эпилепсией отмена вальпроата невозможна, и в таких случаях препарат следует назначать в наименьшей допустимой дозе, соизмеряя риск для плода вследствие развития неконтролируемых эпиприпадков с риском и пользой от приема вальпроата.

Побочные эффекты препаратов и дополнительные преимущества при их приеме

В связи с наличием побочных эффектов, некоторые препараты (наибольшее количество данных – о вигабатрине) использует лишь несколько специализированных экспертных центров. Большинство современных лекарственных средств также имеют противопоказания, однако в целом они безопасны. При существовании определенных заболеваний пациентам следует избегать конкретных побочных эффектов. При некоторых заболеваниях противопоказан прием отдельных препаратов, к примеру, топирамата при нефрокальцинозе. Также при применении определенных медикаментов необходимо избегать развития конкретных побочных эффектов, например, состояние пациентов с гипертензией, астмой, диабетом и коронарной болезнью сердца может ухудшиться при увеличении веса. И наоборот, некоторые заболевания неэпилептической природы могут откликаться на терапию конкретными ПЭП (табл. 2), или пациент может получать некие преимущества от побочных эффектов конкретных ПЭП.

Коррекция продолжающегося слабого ответа на терапию

Иногда становится очевидным, что старательных манипуляций по замене и дополнению лечения недостаточно. В таких случаях невролог продолжает индивидуально подбирать терапию для достижения наилучшего контроля при условии минимальных побочных эффектов. Также не следует забывать о хирургическом лечении. Увеличивается количество больных, которым назначают проведение телеметрии с целью локализации эпилептогенного очага для возможного хирургического вмешательства. Сомнение вызывает и значение стимуляции блуждающего нерва, – для пациентов со стойкими симптомами генерализованных форм эпилепсии данный метод может быть эффективен, однако его польза для лиц других групп менее доказана, что не дает оснований для его широкого использования.

Прекращение медикаментозного лечения

Иногда трудно определить, когда стоит прекратить тратить усилия на подбор лечения и оптимизацию контроля пациентов с недостаточным ответом на терапию. Грубо говоря, этот момент наступает, когда больной больше не желает мириться с очередной сменой препарата. В таких случаях необходимо провести с ним откровенный разговор, поговорить о его состоянии, отношении к терапии и т. д., и уже по результатам чего пациент сам примет окончательное решение. Существует множество методов лечения (в будущем, возможно, их будет еще больше), и если больной настойчиво стремится к избавлению от эпиприступов, будет некорректно сообщать ему о беспомощности врачей. С другой стороны, отсутствие положительных эффектов на терапию может приводить в уныние и отбивать у клинициста всякий энтузиазм, сильно повышая шансы достижения неблагоприятного исхода. Иногда полезно задавать пациенту ряд вопросов с целью оценить, насколько продолжающиеся приступы угрожают его жизни или влияют на ее качество. Ответы на них помогут оценить заинтересованность клинициста и пациента в дальнейшем поиске возможностей изменить клинический прогноз.

Вопросы для выяснения возможности продолжения подбора препарата
Какова динамика избавления от эпилептических приступов?
Угрожают ли данные приступы Вашей жизни?
Влияют ли данные приступы на качество Вашей жизни? (к примеру, на вождение, независимость)
Хотите ли Вы продолжать подбирать лечение, несмотря на сомнительные шансы достичь ремиссии?

Выводы

В какой-то мере чрезмерное количество новых ПЭП приводит к еще большему усложнению и без того трудной задачи. Не доказано, что с увеличением вариантов подбора ПЭП возросло количество па­циентов, избавившихся от эпилептических приступов. Однако, несмотря на отсутствие их эффективности, новые препараты характеризуются лучшей переносимостью. Наряду с другими отраслями медицины постепенно развивается и эпилептология. Со временем в нашем распоряжении могут оказаться препараты с гарантированным снятием эпиприступов, хотя в это вряд ли поверят даже самые большие оптимисты. А до тех пор следует учиться применять лекарственные средства, уже существующие в нашем распоряжении, оценивая их возможности и ограничения для лечения пациентов. В конечном счете, останется значительное число лиц, неспособных решить проблему эпилептических приступов. Со временем лечение этих больных может оказаться таким же успешным, как и «быстро ответивших» пациентов. Для таких «длительных» пациентов важно стать человеком, к которому они смогут обратиться, если их состояние еще больше ухудшится. В терапии резистентной эпилепсии существует несколько основных правил, однако, в первую очередь, следует руководствоваться реальным положением вещей. Если есть что предложить – предлагайте. Если же нет – просто выслушайте пациента, реагируйте на каждую его просьбу о помощи, наблюдайте за любыми последующими изменениями состояния больного с мучительными или опасными приступами, чтобы в случае необходимости быть готовым ему помочь.

Практические рекомендации
Когда сталкиваетесь с резистентными к терапии пациентами:
• удостоверьтесь, что у пациента есть эпилепсия;
• удостоверьтесь в эпилептической природе текущих эпизодов;
• убедитесь в точном соблюдении терапии предыдущим препаратом;
• исключите наличие триггеров или медицинских причин для ухудшения контроля приступов;
• подбирайте дополнительные препараты исходя из их побочных эффектов и возможных дополнительных преимуществ, скорее всего, все они одинаково эффективны в купировании эпиприступов;
• почувствуйте, когда прогресс маловероятен.

Перевод Екатерины Андриановой

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.practical-neurology.com