Топирамат: обзор применения в лечении эпилепсии

Топамакс^® (топирамат) – структурно новый противоэпилептический препарат (ПЭП) широкого спектра действия с доказанной эффективностью в качестве монотерапии и комбинированной терапии для лечения эпилепсии у взрослых и детей как с генерализованными, так и парциальными типами приступов. Нежелательные явления применения топамакса, связанные, в частности, с воздействием на центральную нервную систему, можно нивелировать с помощью медленной титрации в эффективных и хорошо переносимых дозах. Топамакс эффективный при использовании с другими ПЭП, что связано с низким риском лекарственного взаимодействия и хорошей переносимостью. Поэтому топирамат является препаратом выбора как для монотерапии, так и для комбинированной терапии при лечении эпилепсии у взрослых и педиатрических пациентов.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Биодоступность – около 80% [9]. Фармакокинетика линейная (пропорциональна дозе). Стабильное состояние обычно достигается в течение 4-8 дней [50]. Топирамат не подвергается экстенсивному метаболизму, при этом 70-80% дозы выводится с мочой в неизменном виде [50, 51]. Связь с белками плазмы крови – 13-17% [50].

Низкий потенциал клинически значимых взаимодействий с другими препаратами. При совместном приеме с ферментиндуцирующими ПЭП (карбамазепином или фенитоином) метаболизм топамакса возрастает до 50-70%, что требует увеличения дозы последнего [52, 53].

Фармакодинамика представлена в таблице 1.

Эффективность топамакса в монотерапии эпилепсии: результаты исследований

Эффективность монотерапии топамаксом доказана в ряде рандомизированных контролируемых двойных слепых сравнительных и несравнительных исследованиях (табл. 2) как при парциальных, так и генерализованных типах приступов у детей и взрослых. Результаты рандомизированных двойных слепых несравнительных исследований эффективности монотерапии топамакса у лиц с впервые выявленной эпилепсией продемонстрировали, что после 6-7 месяцев до 83% пациентов не имели припадков, а после 12-13 месяцев припадков не было у около 76% пациентов [27, 28]. Анализы по подгруппам взрослых [40] и детей [39] дали результаты, аналогичные таковым для всей популяции пациентов этих исследований [27, 28]. Монотерапия топамаксом была эффективна как для лечения парциальных, так и генерализованных типов припадков. Доля пациентов с парциальными припадками, принимавших топирамат в течение 6 [27] или 7 [28] месяцев, которые достигли 100% снижения припадков, составила до 82% [27, 28]; после 12 месяцев – 71% [27]. Соответственно доля пациентов с генерализованными припадками, у которых после 6 [27] или 7 [28] месяцев лечения топираматом отсутствовали приступы, составила до 85% [27, 28]; после 12 месяцев – около 81% [27].

Результаты рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования монотерапии топамаксом пациентов с впервые диагностированной эпилепсией [29] продемонстрировали, что препарат не уступает по эффективности стандартным антиконвульсантам (вальпроевой кислоте и карбамазепину) как в первичном (время до выхода), так и во вторичном измерении эффективности (время до первого припадка и доля пациентов без судорог в течение последних 6 месяцев лечения). Кроме того, использование топамакса в дозе 100 мг/сут связано с наименьшим показателем выхода из исследования пациентов вследствие развития побочных реакций в сравнении с карбамазепином и вальпроатом.

Исследования по титрации доз

В рандомизированном двойном слепом исследовании (табл. 3) изучали влияние скорости титрации дозы топамакса на его эффективность. Изучали влияние двух схем титрации с одинаковой конечной планируемой дозой топирамата (400 мг/сут) [35]: среднее снижение частоты припадков в сравнении со значением в начале исследования и доли пациентов со снижением частоты припадков і 50 и 100% для групп с замедленной схемой титрации (начальная доза 50 мг/сут, титрованная по 50 мг/сут с недельными интервалами на протяжении 8 недель) и более быстрого титрования (начальная доза 100 мг/сут, титрованная по 100-200 мг/сут с недельными интервалами на протяжении 3 недель) различались в конце 12-недельной двойной слепой фазы незначительно. В разные временные точки в течение исследования межгрупповые различия также были незначительны, что указывает на то, что замедленная скорость титрации не влияла на эффективность топамакса [35].

Длительные несравнительные исследования

Топирамат обеспечивал длительный контроль припадков у взрослых и педиатрических пациентов с эпилепсий в длительных несравнительных исследованиях, некоторые [36-38] из них были продлением контролируемых плацебо исследований [32-34].

Снижение частоты припадков у пациентов, принимавших топамакс, по всем видам судорог составило до 71%. В исследованиях с разными типами приступов [36-38] снижение частоты припадков составило 68% у пациентов с первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами [36], 64% – у пациентов с парциальной эпилепсией [37], 56% – у пациентов с дроп-атаками и 44% – для всех пациентов с судорогами, связанными с синдромом Леннокса – Гасто.

Фармакоэкономика

Влияние топирамата на качество жизни в клинических исследованиях обычно оценивается с использованием анкеты EuroQol EQ-5D, которая представляет собой общую анкету, используемую самостоятельно, при помощи которой измеряют состояние здоровья по 5 направлениям (подвижность, самообслуживание, повседневная деятельность, боль и дискомфорт, а также чувство тревоги и депрессия) [41]. EQ-5D баллы можно использовать для определения значения пользы, основываясь на социальных предпочтениях,
относящихся к состоянию здоровья; значения пользы используют для оценки количества лет жизни с учетом ее качества, добавленных лечением [30, 31, 42].

В 2-летнем исследовании [31] соотношение стоимость/польза, которое включало прямые расходы на медицинское и социальное обслуживание в Великобритании, показано, что топирамат экономически более выгодный в сравнении со стандартным лечением вальпроевой кислотой взрослых с генерализованной или неклассифицированной эпилепсией в диапазоне пороговых значений стоимости на добавленный год жизни с учетом ее качества (QALY) и предпочтительнее ламотриджина (табл. 4).

Место топирамата в лечении эпилепсии

При подборе ПЭП выбор терапии должен основываться на индивидуальных особенностях пациента, при этом необходимо учитывать следующие критерии: эффективность в контроле приступов судорог; фармакокинетические свойства; взаимодействие лекарственных средств; профиль побочных явлений; ситуации, которые специфичны или уникальны для отдельного пациента; стоимость лечения (фармакоэкономика) [3, 43, 45, 46]. Эффективность более новых ПЭП обычно подобна более старым препаратам, однако они предлагают ряд преимуществ в виде лучшей переносимости, которая может улучшить качество жизни пациента, сократить потенциал взаимодействия лекарственных средств и упростить фармакотерапию у лиц с эпилепсией [1, 2, 46].

Топирамат – единственный новый ПЭП, который назначают в качестве препарата выбора для пациентов с впервые и недавно диагностированными или резистентными парциальными припадками либо первичными генерализованными в рекомендациях Великобритании [1, 2] и рекомендациях США [47, 48] (табл. 5).

Рекомендации по использованию топирамата в качестве монотерапии или дополнительной терапии у детей и взрослых с эпилепсией в руководствах основываются на его эффективности в ходе клинических исследований. Противосудорожное действие топирамата объясняется его широким механизмом действия. В ходе рандомизированных исследований монотерапия топамаксом эффективно контролировала как парциальные, так и генерализованные судороги у детей и взрослых, включая случаи недавно диагностированной эпилепсии.

Таким образом, топамакс является препаратом выбора как для монотерапии, так и для комбинированной терапии при лечении эпилепсии у взрослых и пациентов детского возраста, в том числе впервые и недавно диагностированной.

Литература

1. NICE. Technology appraisal 76: newer drugs for epilepsy in adults. London: National Institute of Clinical Ecellence. – March, 2004.
2. NICE. Technology appraisal 79: newer drugs for epilepsy in adults. London: National Institute of Clinical Ecellence. – April, 2004.
3. LaRoche S.M., Helmes S.L. // JAMA. – 2004. – Vol. 291 (5). – P. 615-620.
4. Langtry H.D., Gillis J.C., Davis R. // Drugs. – 1997. – Vol. 54 (5). – P. 752-773.
5. Ormrod D., McClellan K. // Pediatr Drugs. – 2001. – Vol. 3 (4). – P. 293-319.
6. Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J. et al. // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41, Supl.1. – P. S3-9.
7. Guerrini R., Parmeggiani L. // Expert Opion Pharmacother. – 2006. – Vol. 7 (6). – P. 811-823.
8. Trojnar M.K., Malek R., Chroscinska M. et al. // Pol J pharmacol. – 2002. – Vol. 54 (6). – P. 557-566.
9. Swiader M.J., Luszczki J.J., Zwolan F. et al. // Pharmacol Rep. – 2005. – Vol. 57 (3). – P. 373-379.
10. Kim D.S., Kwak S.E., Kim J.E. et al. // Neurosci Res. – 2005. – Vol. 53 (4). – P. 413-420.

Полный список литературы, включающий 52 пункта, находится в редакции.

Drugs 2007; 67 (15): 2231-2256.

]Реферат подготовил В.И. Харитонов