Миотоническая дистрофия

Миотоническая дистрофия (Россолимо – Куршмана – Штейнерта – Баттена),
G 71.1, – наследственное мультисистемное заболевание из группы нервно-мышечных заболеваний, при котором нарушается нормальное функционирование различных органов и систем. Описано впервые в России Г.И. Россолимо в 1901 г. Позднее
H. Steinert и F.F. Batten (1909) независимо друг от друга дали полное описание клинической картины заболевания [1]. Это наиболее распространенное заболевание из класса миотоний и самая распространенная форма мышечной дистрофии у взрослых [2].

Этиология и патогенез

Это генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и сильно вариабельной экспрессией гена, что выражается в клиническом полиморфизме. Отмечается высокая степень пенетрантности мутантного гена (100% у мужчин, 64% у женщин). Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Генетика миотонической дистрофии хорошо изучена на генеалогическом, формально-генетическом и молекулярно-генетическом уровнях. У пациентов всех стран мира обнаружена одна и та же мутация. До 1992 г. миотоническая дистрофия считалась однородным заболеванием [3]. Однако исследования последних лет показали его гетерогенность. Схожую клиническую картину вызывают генетически разные мутации. Миотоническая дистрофия первого подтипа (DM1) вызывается мутацией гена на 19-й хромосоме (19q13.3), второго подтипа (DM2) – на 3-й хромосоме (3q21), существуют отдельные исследования, подтверждающие наличие третьего подтипа (а также других подтипов: DM3, DM4, DMX) миотонической дистрофии с мутацией гена на 15-й хромосоме (15q21-q24) [4, 5]. Продуктом гена миотонической дистрофии является миотонинпротеинкиназа. Этот белок локализуется не только в скелетной и гладкой мышечной ткани, но и в других тканях, таких как миокард, центральная нервная система (на мембране эпендимы, plexus choroideus, синапсах мозжечка, гиппокампа, среднего и продолговатого мозга), тканях глаза, поджелудочной железы и др. Суть мутации – экспансия (увеличение числа) повторов тринуклеотидной последовательности цитозин – тимин – гуанин (CTG) в локусах хромосом 19 и 3. В норме число повторов данной последовательности варьирует от 5 до 37, при миотонической дистрофии оно может достигать до нескольких тысяч. Количество повторов CTG в локусе гена, кодирующего синтез миотонинпротеинкиназы, определяет тяжесть заболевания. При числе повторов более 1000 степень поражения центральной нервной системы значительно возрастает. Также выявлена корреляция между дебютом заболевания и числом тринуклеотидных повторов. Чем больше повторов, тем раньше начинается заболевание и болезнь протекает тяжелее. Клиническая картина у гомозигот выражена в более тяжелой форме. Во многих семьях с миотонической дистрофией в нескольких поколениях отмечается антиципация, то есть более тяжелая манифестация болезни и в более молодом возрасте в каждом последующем поколении. Описаны семьи более чем с тремя поколениями с миотонической дистрофией: в 1-м поколении больные страдали только катарактами, во 2-м поколении у пациентов наблюдалась умеренная слабость мышц, в 3-м поколении дети рождались с врожденной формой болезни. При миотонической дистрофии выражен импринтинг, то есть у пациентов, рожденных больными матерями, имеется более тяжелая форма болезни с более ранним началом, чем у пациентов, рожденных от больных отцов. Выраженность клинической картины, возраст дебюта болезни могут значительно различаться даже в пределах одной семьи.Распространенность первого подтипа миотонической дистрофии в больших популяциях – около 1 : 8000 [4, 6], распространенность других подтипов болезни недостаточно изучена.

Клиника

Миотоническая дистрофия характеризуется варьирующим началом заболевания: от пренатального периода до 50-60 лет. Различают 4 формы по возрастному «пику» начала заболевания: врожденная (клиническая симптоматика развивается сразу после рождения), юношеская (с дебютом от года до подросткового возраста), классическая (20-30 лет) и минимальная (50-60 лет). Это объясняется различиями в числе тринуклеотидных повторов в локусе гена миотонической дистрофии. Кроме различия в возрасте начала проявления болезни имеются различные клинические признаки подтипов этого заболевания.

DM является наиболее распространенной формой, на долю которой приходится 98% всех случаев миотонической дистрофии [7].

Клиническая картина миотонической дистрофии складывается из миотонического, миопатического синдромов и внемышечных расстройств (симптомов поражения других органов и систем). Миотонические симптомы проявляются в виде активной миотонии, механической миотонии, миотонических реакций при электромиографии. Поскольку для этого подтипа характерно поражение дистальных отделов мышц верхних и нижних конечностей, мышц лица, дыхательной мускулатуры, симптомы активной миотонии будут выражаться миотоническими спазмами в сгибателях рук и ног, чаще в пальцах, жевательных мышцах, и проявляются в начале произвольного движения: при попытке разжать кулак, открыть рот, свистнуть. На этом феномене основаны специальные диагностические тесты для выявления скрытой или явной миотонии. Симптомы активной миотонии на поздних стадиях заболевания исчезают на фоне нарастания мышечной слабости и атрофии. Механическая миотония выявляется только при специальном тестировании. Используется следующий диагностический прием: в ответ на механический удар молоточком по мышце возникает длительное сокращение мышечного пучка (по типу фибрилляций – симптом «валика»). Симптом «валика» чаще наблюдается при ударе молоточком в области тенора кисти, четырехглавой мышцы бедра, дельтовидной мышцы и в дебюте болезни в области языка. Мышечные подергивания и слабость обычно асимметричны. Атрофии мышц преимущественно выражены в жевательных, надостных, подостных, грудино-ключично-сосцевидных, височных мышцах, а также в перонеальной группе мышц. Возможны атрофии мимических мышц, круговой мышцы глаза и мышцы, поднимающее верхнее веко. Вследствие атрофии лицевой мускулатуры, сероватого оттенка кожных покровов лицо больных часто приобретает маскообразное, угрюмо-печальное выражение. Поражение бульбарных мышц при миотонической дистрофии придает носовой оттенок голосу, делает малоразборчивой и монотонной речь, вызывает затруднение глотания, поперхивание.

Атрофия, слабость, миотонические спазмы дыхательных мышц приводят к изменению темпа дыхания: нарушению акта вдоха и выдоха, ограничению движений грудной клетки, что вызывает изменения легочной вентиляции, приводит к изменению ритма, частоты и амплитуды дыхания, альвеолярной гиповентиляции, артериальной гипоксемии, гиперкапнии, легочной гипертензии.

Также характерный признак у больных миотонической дистрофией – нарушение функции высшей нервной деятельности. Больные отмечают чрезмерные усталость, сонливость в дневное время, апатию. Пациенты с врожденной и юношеской формами имеют задержку психического развития. Снижение интеллекта отмечено у 30-50% больных миотонической дистрофией 1-го подтипа. Практически все больные страдают поражением других органов. Описаны симптомы нарушения функции 11 органов и систем, чаще мышечной, нервной, пищеварительной, дыхательной, сердечно-сосудистой, органа зрения [8]. Наиболее частыми симптомами поражения сердца являются аритмии, атриовентрикулярные блокады, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, синкопальные состояния и внезапная смерть. Наиболее частыми респираторными нарушениями у больных миотонической дистрофией являются гиповентиляция, аспирационная пневмония и апноэ во время сна [1]. Поражение глаз проявляется ранней двусторонней заднекапсулярной миотонической катарактой. Эндокринные расстройства также характерны при данном заболевании. Они проявляются нарушением менструального цикла у девушек, гипогонадизмом у мужчин, другими симптомами нарушения репродуктивной функции, а также сахарным диабетом 2-го типа со снижением восприимчивости к инсулину, гиперинсулинизмом, гипергликемией [8]. Иногда у женщин молодого возраста миотоническая дистрофия декомпенсируется (или дебютирует) в период беременности или родов, при этом мышечная слабость выявляется как у матери, так и у ребенка. Миотония может ухудшать течение родов [5]. Одним из частых симптомов заболевания является облысение. Участки облысения располагаются преимущественно в лобно-теменной области. Облысение сочетается с изменением структуры волос. Волосы становятся ломкими, тусклыми. Также страдает функция желудочно-кишечного тракта в виде нарушения перистальтики и дисфагии. Кроме вторичных деформаций костной системы на фоне выраженной миопатии и миодистрофии, что чаще проявляется в виде прогрессирующего сколиоза, имеются еще и врожденные костные деформации (гиперостоз лобных костей, челюстно-лицевые дисплазии, малый размер турецкого седла, деформация грудной клетки, стоп). Также отмечается большое количество разнообразных стигм дизэмбриогенеза.

Необходимо отдельно детально остановиться на течении врожденной формы миотонической дистрофии 1-го подтипа. Дети, рожденные от матерей с миотонической дистрофией, могут страдать этой тяжелой формой. Первые признаки заболевания возникают еще во внутриутробный период и характеризуются резким снижением двигательной активности плода. С рождения у детей отмечается диффузная мышечная гипотония с преимущественным поражением жевательной, мимической и глазодвигательной мускулатур и дистальных отделов конечностей. Наблюдается симптомокомплекс «вялого ребенка». Отмечаются трудности вскармливания. Начало сосательных движений и глотания сопровождается миотоническим спазмом мышц, участвующих в этих движениях. Характерна задержка темпов приобретения двигательных навыков и олигофрения. Характерным признаком является респираторный дистресс-синдром. Необходимо проводить дифференциальный диагноз между врожденными формами других нервно-мышечных заболеваний, в частности со спинальной мышечной атрофией Верднига – Гоффмана. У детей с миотонической дистрофией сухожильные рефлексы не снижены, а в некоторых случаях даже повышены. Миотонические спазмы и симптом «валика» наблюдается только при данном заболевании. Заболевание достаточно быстро прогрессирует, часто приводя к внезапной смерти больных в раннем возрасте [1].

Смерть при миотонической дистрофии наступает в возрасте 50-60 лет (при классической форме) как следствие пневмонии, сердечных осложнений или других интеркуррентных заболеваний.

Новый подтип миотонической дистрофии DM2 был открыт в 1997 г. [9]. Он был описан как еще один вариант заболевания, названный проксимальной миотонической миопатией (ПММ). У большинства семей с DM2 был обнаружен дефект в локусе DM2 хромосомы 3q21. Дебют заболевания отмечается от 8 до 60 лет. В отличие от болезни Штейнерта, 2-й подтип у большинства пациентов имеет более доброкачественное течение. Тем не менее, у части пациентов существует возможность серьезных сердечных осложнений и вероятность прогрессирования мышечной слабости. Кроме того, некоторыми исследователями наблюдаются пациенты, имеющие фенотипические варианты ПММ, однако у них не обнаружены нарушения в хромосоме 3q21. Это дает основания полагать, что группа описанных типов миотонических дистрофий может пополниться в будущем новыми вариантами заболевания [10].

Характерная структура миопатии отличается в разных подтипах заболевания: у больных DM1 мышечная слабость отмечается в мышцах лица и челюсти, в веках (птоз), дистальных мышцах рук и ног; у больных DM2 мышечная слабость является более выраженной в проксимальных мышцах, ближе к туловищу: в шее, плечах и бедрах. Миотонический синдром выражен слабо или отсутствует, имеет место болевой синдром в мышцах. Когнитивные проявления для DM2 связаны с нарушением исполнительной функции (организации, концентрации), характерна чрезмерная сонливость. Это заболевание вызывает много необычных проблем у больных. Возникают проблемы с просыпанием. Отмечается низкий уровень жизненной активности. Возможна депрессия. Снижение интеллекта нехарактерно. Также характерно выпадение волос и проблемы с пищеварением (дисфагия, атонические запоры). На самом деле, отсутствие мотивации является одним из результатов этого заболевания [11]. Оба подтипа миотонической дистрофии характеризуются поражением глаз, сердца и эндокринными расстройствами, однако сахарный диабет 2-го типа характерен для больных 2-м подтипом. При DM2 не было зарегистрировано ни одного случая врожденной формы. В основном течение заболевания мягче, менее прогрессирующее, без выраженных нарушений дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Диагностика

Молекулярная диагностика является золотым стандартом в диагностике миотонической дистрофии обоих подтипов. Генетическое исследование, в том числе дородовое тестирование, подтверждает подтипы данного заболевания. Необходимости в лаборатор­ных исследованиях при этом нет, более того, они могут привести к ошибочным путям диагностического поиска. На электромиограмме выявляются специфическая миотоническая задержка, снижение количес-тва функционирующих двигательных единиц и скорости проведения возбуждения по эфферентным волокнам периферических нервов. Сывороточная креатинфосфокиназа нормальная или повышена в 2-3 раза. Концентрация иммуноглобулина G и М снижена (Харпер, 2001). На магнитно-резонансной томографии головного мозга у больных 1-м подтипом миотонической дистрофии отмечается уменьшение белого вещества, нарушение нейрональной миграции и увеличение размеров желудочков [12].

Дифференциальный диагноз

Миотоническую дистрофию следует дифференцировать с другими миопатиями и прогрессирующими мышечными дистрофиями. Отличительной чертой именно данного заболевания является сочетание миотонии и миопатии, а также мультисистемность поражения. Необходимо подчеркнуть, что полисистемность данного заболевания может быть причиной его недиагностирования специалистами. Больные могут наблюдаться и получать лечение по поводу других, внемышечных симптомов болезни. Кроме того, большое количество жалоб у пациентов, апатия, депрессия и часто снижение интеллекта в ряде случаев приводит к нарушению взаимопонимания между пациентом и лечащим врачом.

Лечение

На сегодняшний день этиопатогенетического лечения миотонической дистрофии не разработано. Американские ученые с помощью генной терапии успешно проводят лечение лабораторных мышей от заболевания, аналогичного миотонической мышечной дистрофии. В эксперименте был использован аденовирус AAV-a, который считается безопасным для человека. В то же время, по словам исследователей, на разработку и клинические испытания безопасного препарата для лечения миотонической дистрофии у людей могут потребоваться долгие годы. Симптоматическое лечение включает в себя весь комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий, применяемых при нервно-мышечных заболеваниях (физитерапевтическое лечение, ортопедическую коррекцию, медикаментозное лечение). Кроме основного наблюдения у невролога, больные должны быть проконсультированы кардиологом, офтальмологом, эндокринологом, терапевтом. При необходимости проводится соответствующее медикаментозное лечение. Пациенты с минимальным проявлением болезни должны регулярно проверяться на наличие серьезных осложнений (например, сердечная проводимость, инсулинорезистентность, катаракта). Точная диагностика имеет важное значение для оказания помощи в соответствующих медицинских учреждениях. Кроме того, генетическое консультирование должно предоставляться всем пациентам из-за высокого риска проявления заболевания.

Таким образом, современные знания о течении миотонической дистрофии позволяют улучшить ее диагностику и обеспечить своевременные лечебно-коррекционные мероприятия.

Список литературы находится в редакции.