Фармакотерапия шизофрении

С точки зрения нозологии шизофрения представляет собой гетерогенную группу расстройств, которые реагируют на кратковременное и длительное медикаментозное лечение [1-3]. Позитивные и негативные симптомы этого заболевания описаны давно, а в современной литературе подчеркивается также значение депрессивной симптоматики и когнитивных нарушений [4]. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, показали, что шизофрения встречается приблизительно у 1% населения, независимо от расы и уровня развития той или иной страны.

Начиная с 1950-х гг. несколько нейролептических (антипсихотических) препаратов различной эффективности стали доступны для лечения острых состояний и долговременной (поддерживающей) терапии. Рандомизированные контролируемые клинические испытания показали эффективность этих препаратов в сравнении с плацебо. Появление нового поколения антипсихотических препаратов (амисульприд, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, сертиндол, зипразидон, зотепин) способствовало дальнейшим успехам в лечении шизофрении.

Определяющие характеристики так называемых атипичных антипсихотических препаратов остаются противоречивыми. В первых теоретических предположениях утверждалось, что огромное значение имеют блокада дофамина и антагонизм к серотонину, тогда как результаты современных исследований свидетельствуют о том, что некоторые из этих препаратов быстро устраняются из дофаминовых рецепторов. Однако с практической точки зрения появляется все больше доказательств того, что многие препараты нового поколения не только более эффективны в отношении негативных, когнитивных и депрессивных симптомов, но и вызывают меньше (или вовсе не вызывают) экстрапирамидной симптоматики [5, 6]. Поэтому они представляют собой большой шаг вперед.

Решение 1: первый выбор препарата

Учитывая появление в литературе все большего количества данных о том, что антипсихотические препараты нового поколения эффективны при лечении более широкого спектра симптомов (позитивных и негативных, депрессивных и когнитивных) и вызывают меньше экстрапирамидных симптомов по сравнению с классическими препаратами, эти атипичные антипсихотические препараты могут рассматриваться как препараты выбора при шизофрении. Традиционные средства могут иметь значение в тех местах, где они являются единственно доступными, или для отдельных пациентов, у которых они продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость. Антипсихотические препараты нового поколения обладают довольно отличающимися фармакологическими свойствами и разнообразным воздействием на различные рецепторы нейротрансмиттерных систем. Хотя количество исследований, в которых сравнивалась действенность различных антипсихотических препаратов нового поколения, остается ограниченным, с клинической точки зрения рекомендуется учитывать потенциальные различия при выборе препарата. Так, при психомоторном возбуждении больше подходит препарат с выраженным седативным действием. (В клинической практике производные бензодиазепина также часто используются при лечении острых состояний как дополнительная терапия.) При лечении пациентов с излишней массой тела препаратом первого выбора может быть средство, не вызывающее еще большей прибавки в весе.

Пробный курс антипсихотического препарата должен предусматривать поиск адекватной дозы и длительности лечения. Получены доказательства, что при лечении пациентов с первым эпизодом шизофрении обычно эффективны более низкие дозы. Публикуется все больше данных о том, что лучше увеличивать продолжительность лечения, чем назначать очень высокие дозы (как было принято раньше); пробный курс должен длиться не менее 4-6 недель, хотя есть данные, что редукция симптоматики продолжается в течение нескольких месяцев после начала лечения некоторыми антипсихотическими препаратами. Однако отдельные пациенты могут нуждаться в относительно высоких дозах препаратов для того, чтобы проявилась эффективность лечения.

Решение 2: смена препарата

Если назначенный антипсихотический препарат оказался неэффективным (например, показатели стандартных рейтинговых шкал улучшились менее чем на 20%) или пациент плохо его переносит, следует назначить другое средство. Необходимо проанализировать факторы, которые могут обусловливать недостаточную реакцию на препарат (например, коморбидные расстройства, психосоциальные стрессоры, отсутствие приверженности к лечению). Однако во многих научных публикациях все чаще подчеркивается целесообразность перехода от традиционных препаратов к антипсихотическим средствам нового поколения. Например, получены убедительные данные о том, что клозапин эффективен при лечении пациентов, которые не реагировали на различные традиционные антипсихотические препараты [7]. Появляется также все больше доказательств, подтверждающих эффективность некоторых других антипсихотических препаратов нового поколения при лечении пациентов, резистентных к терапии старыми антипсихотическими средствами [8], кроме того, мы располагаем данными о том, что переход от типичных препаратов к препаратам нового поколения может сопровождаться лучшей переносимостью лечения [9].

Хотя публикации, посвященные вопросу выбора между антипсихотическими препаратами нового поколения, не столь многочисленные, некоторые данные о различиях фармакологических свойств и побочных эффектов дают клинические основания для выбора этих препаратов для тех или иных пациентов. К тому же, например, появляется возможность уменьшить седативное действие или прибавку в весе, выбирая соответствующие препараты нового поколения. Эти факторы особенно важно учитывать при длительном лечении.

Решение 3: дополнительная терапия

Вопрос о том, когда менять препарат и когда присоединять дополнительную терапию, остается недостаточно изученным. Результаты исследований, показывающие, что пациенты с резистентностью к традиционным антипсихотическим средствам могут реагировать на препараты нового поколения вообще и на клозапин в частности, говорят в пользу стратегии смены препарата при лечении резистентных случаев шизофрении. Однако проведено также несколько рандомизированных контролируемых исследований дополнительной терапии, которые свидетельствуют о том, что такой подход тоже может быть эффективным в некоторых случаях.

Если дополнительная терапия эффективна, многие симптомы могут редуцироваться. Однако существуют клинические обоснования для направленного воздействия на определенные симптомы с помощью дополнительной терапии. Так, дополнение антипсихотического препарата производным бензодиазепина может быть полезным при лечении пациентов с симптомами тревоги или проблемами сна [10]. В других случаях препараты лития и противосудорожные средства (карбамазепин или вальпроат) могут оказаться эффективными как дополнение к типичным антипсихотическим препаратам при лечении пациентов с агрессивностью и психомоторным возбуждением или при терапии шизоаффективного расстройства [11]. Представляет также определенный интерес присоединение мощных традиционных антипсихотических препаратов в малых дозах к средствам нового поколения для повышения эффективности лечения, хотя такой подход еще хорошо не изучен.

При лечении пациентов с шизофренией и коморбидными расстройствами рекомендовано применять соответствующие комбинации разных препаратов. Например, добавление антидепрессантов к антипсихотическим препаратам полезно в случаях «постпсихотической» депрессии [12]. При лечении шизофрении, сочетающейся с обсессивно-компульсивным расстройством, может оказаться эффективным добавление к антипсихотическим препаратам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Дальнейшие исследования позволят уточнить значимость различных методов дополнительной терапии при лечении шизофрении, протекающей без сопутствующих расстройств. Кроме того, при комплексном лекарственном лечении важно учитывать возможные лекарственные взаимодействия [13]. Например, назначение флувоксамина вместе с клозапином может повышать концентрацию клозапина в сыворотке крови, так как оба препарата метаболизируются с помощью системы Р450. Сочетание антипсихотических препаратов с антидепрессантами также может привести к активации галлюцинаций и нарушений мышления [14].

Некоторые исследователи считают, что дополнительная терапия буспироном эффективна, однако для доказательства этого необходимо провести контролируемые клинические испытания.

Решение 4: другие варианты

В некоторых случаях целесообразно назначать депо-препараты со сравнительно коротким (например, 2-3 дня для зуклопентиксола) или с более длительным (например, 2-4 недели для флуфеназина деканоата и галоперидола деканоата) периодом действия. При лечении пациентов с тяжелыми нарушениями и отказывающихся от лечения препараты для парентерального введения играют решающую роль для выработки приверженности к лечению. Возможно, этот метод окажется полезным в случаях недостаточной эффективности антипсихотических препаратов, принимаемых внутрь, в связи с недостаточным всасыванием и/или с ускоренным метаболизмом, хотя эти данные пока не подтверждены систематическими исследованиями.

Решение 5: методы, подлежащие обсуждению

Электросудорожная терапия эффективна при лечении пациентов с кататонией, выраженным психомоторным возбуждением, психотической агрессией или тяжелой симптоматикой при отсутствии реакции на медикаментозную терапию. Лицам без такой психопатологической симптоматики электросудорожная терапия не показана.

Диагностические критерии шизофрении согласно DSM-IV

A. Должна наблюдаться острая фаза длительностью не менее месяца (на фоне лечения может быть короче), при которой отмечаются два (если бредовые идеи носят странный характер или галлюцинации включают «голоса», комментирующие поведение или мысли пациента, либо два или больше «голосов, беседующих друг с другом», для диагностики достаточно одного симптома) и более из перечисленных ниже симптомов в развернутом виде:
• бред;
• галлюцинации;
• дезорганизация речи (например, бессвязность, соскальзывание мышления);
• грубо дезорганизованное или кататоническое поведение;
• негативные симптомы (аффективное уплощение, алогичность или абулия).

B. Эти симптомы должны приводить к нарушению жизнедеятельности (в быту, на работе, в школе, во взаимоотношениях с людьми) в течение значительного периода болезни.

C. Длительность: непрерывная симптоматика расстройства в течение, по меньшей мере, шести месяцев должна включать на протяжении не менее одного месяца (на фоне лечения может быть меньше) признаки, которые соответствуют критериям острой фазы, и может включать периоды продромальной или резидуальной симптоматики, сопровождающиеся только негативными симптомами либо двумя или более симптомами в смягченной форме (например, странные мысли, необычные ощущения).

D. Необходимо исключить шизоаффективный психоз или аффективное расстройство с психотическими проявлениями, то есть:
• с симптомами острой фазы не должны сочетаться симптомы большой депрессии, мании или смешанного аффективного эпизода;
или
• суммарная длительность всех эпизодов этих аффективных нарушений должна быть меньшей по сравнению с суммарной длительностью активного и резидуального периодов.

E. Необходимо исключить воздействие психоактивных веществ (например, наркотиков или гормонов) либо соматогенное расстройство.

F. Если в анамнезе есть указание на аутистическое или другое первазивное расстройство развития, сопутствующий диагноз шизофрении может быть поставлен только в случае, когда выражены бред и галлюцинации на протяжении не менее одного месяца (на фоне лечения может быть меньше).

Критерии шизофрении (категории F20-F20.8) согласно МКБ-10

Общие критерии параноидной, гебефренической, кататонической и недифференцированной шизофрении.

А. На протяжении большей части психотического эпизода длительностью не менее одного месяца (или в течение какого-либо времени в большинстве дней) должны отмечаться минимум один из признаков, перечисленных в перечне (1), или минимум два признака из перечня (2).

(1) Минимум один из следующих признаков:
• эхо мыслей, вкладывание или отнятие мыслей либо открытость мыслей;
• бред воздействия или влияния, отчетливо относящийся к движению тела или конечностей либо к мыслям, действиям или ощущениям; бредовое восприятие;
• галлюцинаторные «голоса», представляющие собой текущий комментарий поведения больного или обсуждение его между собой, или другие типы галлюцинаторных «голосов», исходящих из какой-либо части тела;
• стойкие бредовые идеи другого рода, которые культурально неадекватны и совершенно невозможны по содержанию, например идентификация себя с религиозными или политическими фигурами, заявления о сверхчеловеческих способностях (например, о возможности управлять погодой или об общении с инопланетянами).

(2) Или минимум два признака из числа следующих:
• стойкие галлюцинации любого вида, если они отмечаются ежедневно на протяжении минимум одного месяца и сопровождаются бредом (который может быть нестойким и полуоформленным) без отчетливого аффективного содержания или если они сопровождаются стойкими идеями переоценки собственной личности;
• неологизмы, перерывы в мышлении, приводящие к разорванности или несообразности в речи;
• кататоническое поведение, например возбуждение, застывание или восковая гибкость, негативизм, мутизм и ступор;
• «негативные» симптомы, например выраженная апатия, речевое обеднение и уплощение или неадекватность эмоциональных реакций (должно быть очевидным, что они не обусловлены депрессией или нейролептической терапией).

B. Наиболее часто используемые критерии исключения:
• если случай соответствует также критериям маниакального эпизода (категория F30.x) или депрессивного эпизода (F32.x), вышеперечисленные критерии (1) и (2) должны выявляться до развития расстройства настроения;
• расстройство не может быть отнесено к органическому заболеванию мозга (как оно изложено в F00-F09) либо к алкогольной или наркотической интоксикации (F1x.0), зависимости (F1x.2) или к состоянию отмены (F1x.3 и F1x.4).

Решение 6: экспериментальные методы

В настоящее время активно изучаются психотропные препараты со специфическим механизмом действия для разработки более эффективных методов лечения различных проявлений шизофрении (позитивных, негативных, депрессивных и когнитивных симптомов) с учетом смягчения побочных эффектов. К этим препаратам относятся антагонисты s-рецепторов и антагонисты 5НТ2, которые позволяют снизить синтез дофамина и блокировать 5НТ2 в коре головного мозга, а также агонисты глутамата, антагонисты каннабиноидных рецепторов и препараты, модулирующие нейрорецепторы. Атипичные антипсихотические препараты заставили выйти за пределы упрощенной дофаминовой теории шизофрении, и такие новые средства могут привести к новому пониманию этого расстройства.

Решение 7: длительное лечение

Исследования долговременного применения традиционных препаратов проводились уже давно, а сейчас появляется все больше данных о долговременном применении препаратов нового поколения. С одной стороны, снижение доз или прерывистые курсы терапии коррелируют с повышением частоты рецидивов [15], а с другой – при лечении пациентов с клинически стабильным состоянием можно рекомендовать постепенное снижение доз до минимальных эффективных [16]. Процесс лечения можно разделить на острую фазу (длительность 6-8 недель), фазу стабилизации (продолжение лечения, длительность не менее 6 месяцев), когда у пациента отмечается высокий уровень психобиологической уязвимости, и поддерживающую фазу (профилактическое лечение, длительность 2 года или более). Во многих случаях необходимо лечение в течение всей жизни пациента с оказанием специализированной психиатрической помощи, соответствующей индивидуальным потребностям конкретного человека [16]. Специальная психотерапия, направленная на нарушения когнитивного и психосоциального функционирования пациента совместно с оптимальной фармакотерапией обеспечивает максимальную эффективность длительного лечения (рисунок).

Литература

1. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia // Am J Psychiatry. – 1997. – Vol. 154 (Suppl 4). – P. l-63.
2. Altamura A.C., Barnas C., Bitter I. et al. Treatment of schizophrenic disorders: algorithms for acute pharmacotherapy // Int J Psychiatr Clin Pract. – 1997. – Vol. 1. – P. S25-S30.
3. Kasper S. Sicker Therapieren mil Neuroleptika. 3. Ausgabe. – Kossen: PM-Verlag, 2000.
4. Andrcasen N.C., Arndt S., Alliger R., et al. Symptoms of schizophrenia: methods, meanings, and mechanisms // Arch Gen Psychiatry. – 1995. – Vol. 5. – P. 341-351.
5. Moller H.J. Neuroleptic treatment of negative symptoms in schizophrenic patients. Efficacy problems and methodological difficulties // Eur Neuropsychopharmacol. – 1993. – Vol. 3. – P. 1-12.
6. Naber D., Holzbach R., Perro C., et al. Clinical management of clozapine patients in relation to efficacy and side effects // Br J Psychiatry. – 1992. – Vol. 160 (Suppl l7). – P. 54-59.
7. Kane J., Honigfield G., Singer J., Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenia: a double-blind comparison with chlorpromazine // Arch Gen Psychiatry. – 1988. – Vol. 45. – P. 789-796.
8. Emsley R.A. Role of newer atypical antipsychotics in the management of treatment-resistant schizophrenia // CNS Drugs. – 2000. – Vol. 13. – P. 409-420.
9. Masand P.S., Berry S.L. Switching antipsychotic therapies // Ann Pharmacother. – 2000. – Vol. 34. – P. 200-207.

Полный список литературы, включающий 16 пунктов, находится в редакции.

Принятие решений в психофармакотерапии. – К.: Сфера, 2006. – С. 25-35.