Эффективность и безопасность антидепрессантов при лечении биполярной депрессии

В апрельском номере The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences (2008) опубликован обзор E.V. Harel и Y. Levkovitz об эффективности и безопасности антидепрессантов при лечении биполярной депрессии (Effectiveness and Safetyof Adjunctive Antidepressants in the Treatment of Bipolar Depression: A Review).
Авторы статьи отмечают, что лечение депрессивной фазы биполярного расстройства (БПР) изучено недостаточно и представляет собой распространенную клиническую дилемму: несмотря на то, что использование стабилизаторов настроения при БПР является обычной практикой, роль антидепрессантов в лечении депрессивной фазы остается спорной.
Авторами проведен обзор доступной литературы по этому вопросу и освещены факторы, которые следует учитывать, принимая клинические решения при лечении БПР.

Биполярное расстройство – хроническое и рецидивирующее психическое заболевание, его распространенность в популяции составляет 2,1% (1% – БПР I типа; 1,1% – БПР II типа) согласно репликации Национального исследования коморбидности (2007) [1]. Хотя патологически приподнятое настроение является кардинальным диагностическим признаком, который отличает БПР и рекуррентное большое депрессивное расстройство, депрессия чаще, чем мания, становится ведущей причиной снижения трудоспособности и смерти пациентов с БПР. Judd et al. сообщает, что пациенты с БПР испытывают симптомы депрессии в 2-3 раза дольше, чем маниакальные [2]. Лечение БПР стандартными антидепрессантами остается дискуссионным по двум причинам. Во-первых, данные, которые обосновывают их использование при БПР, ограничены и недостаточны, чтобы служить руководством для клинической практики; во-вторых, широко поддерживаемое убеждение, что антидепрессанты могут вызывать новые эпизоды патологически приподнятого настроения (переход в манию/гипоманию) или ускорение цикличности, не подтверждено и не опровергнуто контролируемыми плацебо исследованиями. Федеральное управление по контролю над качеством продуктов и медикаментов США (FDA) не одобрило каких-либо стандартных антидепрессантов для лечения биполярной депрессии. Тем не менее, несмотря на ограниченные доказательства краткосрочных и долгосрочных пользы и риска (мания, вызванная лечением; гипомания; ускорение цикличности), стандартные антидепрессанты широко используют в качестве дополнения к лечению препаратами, стабилизирующими настроение.

Не существует единого традиционного клинического подхода к лечению БПР: академические авторитеты Европы предпочитают назначать антидепрессанты, американские отдают предпочтение так называемым стабилизаторам настроения. Примеры этих различий в подходах отражены в руководствах по лечению данного состояния. Руководство Американской психиатрической ассоциации (АПА) для лечения непсихотического БПР рекомендует препараты лития в качестве первой линии терапии (с существенной клинической достоверностью) или ламотриджин (с умеренной клинической достоверностью) без одновременного назначения антидепрессантов даже при тяжелой депрессии [3]. Кроме того, согласованные с экспертами руководства по лечению депрессии при БПР рекомендуют комбинацию стабилизатора настроения с антидепрессантом в качестве первой линии терапии при тяжелом непсихотическом БПР [4, 5]. Эти руководства также указывают, что терапию только одним стабилизатором настроения нужно назначать при более легких эпизодах биполярной депрессии. Напротив, руководства на основе данных доказательной медицины по лечению БПР Британской ассоциации психофармакологов рекомендуют комбинацию антидепрессанта (селективного ингибитора обратного захвата серотонина) с антиманиакальным препаратом (литием, вальпроатом или антипсихотиком) для лечения биполярной депрессии независимо от ее тяжести [6].

Все эти руководства в большинстве случаев признают ограниченное использование антидепрессантов в комбинации со стабилизатором настроения [7]. Вопросы, касающиеся эффективности и безопасности антидепрессантов при лечении биполярной депрессии, до сих пор остаются без ответа, что в основном обусловлено ограниченным числом контролируемых плацебо испытаний и зачисления отобранных групп населения для подобных исследований. Ниже рассматриваются существующие данные, которые могут помочь в решении этих вопросов.

Эффективны ли антидепрессанты при лечении биполярной депрессии?

Первый вопрос, который необходимо поставить для оценки роли антидепрессантов в лечении биполярной депрессии: эффективны ли они при данном расстройстве?

Единственный количественный обзор на эту тему проведен Gijsman et al., в котором сообщается, что число пациентов с биполярной депрессией, при-нимавших участие в клинических испытаниях, составляет около 1% от числа включенных в исследования монополярной депрессии [8]. Эта цифра подчеркивает существующий недостаток рандомизированных контролируемых данных для оценки затронутой темы. Основной находкой обзора является то, что антидепрессанты эффективны при краткосрочном лечении биполярной депрессии. Этот обзор включал 12 рандомизированных испытаний с участием 1 088 случайно распределенных пациентов с биполярной депрессией. В 5 исследованиях сравнивали 1 антидепрессант или более с плацебо при лечении острой фазы биполярной депрессии, и 75% из этих пациентов одновременно получали стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик. Клинический ответ мог быть оценен только в 4 испытаниях с общим числом 662 случайно распределенных пациентов. В частности, Tohen et al. [9] изучал эффективность флуоксетина в сравнении с плацебо у 456 пациентов (все принимали оланзепин), Cohn et al. [10] – флуоксетина в сравнении с имипрамином и плацебо у 89 пациентов (22 принимали литий), Himmelhoch et al. [11] – транилципромина в сравнении с плацебо у 59 пациентов (из них 29 были с биполярной депрессией) и Mendlewicz и Youdim [12] – депренила и плацебо у 58 пациентов (у 34 была биполярная депрессия). Пятое испытание, проведенное Nemeroff et al. [13], прекращено по причине того, что терапевтический ответ как результат не измерялся.

В 4 процитированных исследованиях клинический ответ определяли как снижение на 50% по шкале Гамильтона для оценки тяжести депрессии (HDRS) и шкале депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) или от умеренного до выраженного улучшения по шкале общего клинического впечатления (CGI). Из 662 пациентов 213 распределены в экспериментальную группу и 449 – в группу плацебо. Результаты продемонстрировали, что пациенты, принимающие антидепрессанты, вероятно чаще отвечали на лечение к окончанию испытания (относительный риск – 1,86; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,49-2,30). Показатель тех, кто нуждался в лечении антидепрессантами в острой фазе (4-10 недель) биполярной депрессии, составлял 4,2 (95% ДИ 3,2-6,4). Ремиссия для количественной оценки результата (определявшаяся как HDRS Ј 7 и MADRS і 12) использована только в двух исследованиях [9, 13], но они были самыми крупными (160 пациентов в экспериментальной группе и 413 – группе сравнения). Все участники этих двух исследованиях одновременно принимали стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик. Оказалось, что лица, параллельно принимавшие антидепрессант (пароксетин, имипрамин или флуоксетин), вероятно чаще достигали ремиссии, чем те, которые не принимали этих препаратов (ОР 1,41; 95% ДИ 1,11-1,80). Показатель тех, кто нуждался в лечении антидепрессантами для достижения ремиссии в острой фазе биполярной депрессии, составил 8,4 (95% ДИ = 4,8-33). Авторы пришли к заключению, что их данные поддерживают среднюю положительную эффективность антидепрессантов в сравнении с плацебо при БПР в испытаниях, продолжавшихся до 10 недель.

В исследовании Nemeroff et al. сравнивал эффективность и безопасность пароксетина и имипрамина с таковой от плацебо при амбулаторном лечении взрослых, стабилизировавшихся при регулярном приеме лития [13]. Результаты указывают, что в то время как антидепрессанты могут быть неэффективны в качестве дополнительного лечения пациентов с биполярной депрессией с высоким содержанием лития в сыворотке крови лечение антидепрессантами полезно у пациентов, которые не могут переносить высокие концентрации лития в сыворотке крови или у них наблюдаются симптомы, рефрактерные к антидепрессивному действию лития. В этом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании 117 амбулаторных пациентов с депрессивной фазой БПР (согласно DSM-III-R) случайно распределяли для лечения пароксетином (n = 35), имипрамином (n = 39) или плацебо (n = 43) в течение 10 недель. В дополнение к монотерапии литием пациенты получали либо карбамазепин, либо вальпроат в комбинации с литием для контроля маниакальных симптомов. Они были стратифицированы в зависимости от уровня концентрации лития в сыворотке крови, которая определялась при скрининговом визите (высокий > 0,8; низкий < 0,8 мЭк/л). Различия общей эффективности в трех группах не были статистически значимыми. Ответ на антидепрессанты по окончании исследования также статистически не отличался от плацебо у лиц с высокой концентрацией лития в сыворотке крови, но эффективность пароксетина и имипрамина превосходила плацебо у пациентов с низкой концентрацией лития в сыворотке крови.

Amsterdam и Brunswick [14] применили следующий субанализ данных исследований, которые проводили в период использования критериев диагностики по DSM-III, когда тип II БПР диагностировался как большая депрессия. Они обнаружили, что флуоксетин или венлафаксин эффективны при лечении депрессии, связанной с типом II БПР. Уровни ответов (определявшиеся как улучшение > 50%) в этих исследованиях были схожи с таковыми при исследованиях монополярной депрессии (63% для флуоксетина и 48% для венлафаксина).

В ретроспективном исследовании Ghaemi et al. [15] сравнивали лечение антидепрессантами пациентов с биполярной и монополярной депрессиями. Выявлены меньшая польза и больший риск терапии антидепрессантами в прошлом по сравнению с лечением в последующем. Авторы проанализировали клиническую документацию результатов испытаний антидепрессантов 41 пациента с биполярной и 37 – с монополярной депрессией, которые были схожи по возрастному и половому распределению. Краткосрочное отсутствие ответа (недостаточное выздоровление после четырех недель испытания антидепрессанта) было более частым при биполярной (51,3%), чем монополярной (31,6%) депрессии. Поздняя утрата ответа (повторное возникновение большой депрессии после ремиссии в один месяц или дольше) была в 3,4 раза чаще, а рецидив депрессии в результате отмены (повторное возникновение депрессии меньше чем через 8 недель после прекращения приема антидепрессантов) наблюдался в 4,7 раза реже при биполярной, чем монополярной депрессии.

За исключением исследования Nemeroff et al. [13], которое продемонстрировало недостаточную эффективность антидепрессантов при высоких уровнях концентрации лития, данные других цитированных выше исследований поддерживают эффективность антидепрессантов при БПР. Следовательно, можно предположить, что предупреждение избегать использования антидепрессантов при БПР, указанное в руководствах АПА, основано не на их недостаточной эффективности, а скорее, на необходимости осторожности, происходящей из доказательств о взаимосвязи с побочными эффектами (обсуждается ниже).

Данные более недавнего исследования Sachs et al. [16], которое входило в крупное исследование эффективности STEP-BD (The Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder), противоречат прежде описанным данным. STEP-BD – совместный проект, разработанный под патронатом Национального института психического здоровья (США), чтобы оценить эффективность лечения БПР и представить результаты, которые можно обобщить для повседневной клинической практики. STEP-BD – мультицентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое плацебо с параллельными группами исследование стандартных антидепрессантов (бупропиона или пароксетина) в качестве дополнения к лечению стабилизаторами настроения (литий, вальпроат, карбамазепин и другие, одобренные FDA, антиманиакальные препараты) в 22 центрах США, которое проводилось с ноября 1999 по июль 2005 гг. Пациенты с БПР I или II типа проходили лечение до 26 недель для того, чтобы оценить эффективность, безопасность и переносимость дополнительного использования антидепрессивных препаратов. Выводом этого исследования стало то, что монотерапия стабилизаторами настроения настолько же эффективна при лечении биполярной депрессии, как и комбинация стабилизатора настроения со стандартным антидепрессантом. Пациенты в этом исследовании были случайно распределены для лечения стабилизатором настроения и антидепрессантом или стабилизатором настроения и плацебо. Первичным результатом был процент участников каждой группы, которые соответствовали критериям стойкого выздоровления (8 последовательных недель эутимии). Также учитывали вторичные результаты эффективности и уровни аффективных переходов, вызванных лечением (переход в манию или гипоманию на ранних стадиях лечения): 42 из 179 субъектов (23,5%), которые получали стабилизатор настроения плюс дополнительно антидепрессант, и 51 из 187 субъектов (27,3%), получавших стабилизатор настроения и плацебо, имели стойкое выздоровление (p = 0,40). Однако в этом исследовании не было «чистой» группы плацебо (в которой не назначали никаких психотропных медикаментов), поэтому установить эффективность лечения исключительно стабилизаторами настроения невозможно.

Несоответствие между результатами исследований Sachs et al. [16] и Gijsman et al. [8], выявившими, что стандартные антидепрессанты эффективны при лечении биполярной депрессии, могло возникнуть из некоторых различий дизайна испытаний. В исследовании Sachs et al. [16] разрешали набирать лиц с I или II типом БПР, в том числе тех, кто имел сопутствующие тревожные расстройства, психотические симптомы или злоупотреблял психоактивными веществами, довольно распространенные среди пациентов с БПР. Дизайн их исследования также отличался от большинства исследований по эффективности, для которых характерно уравновешивание рандомизирующей страты. Путем исключения возможности того, чтобы пациенты получали при случайном распределении то лечение, которое они бы не хотели проходить, позволялось включать пациентов, которые предпочитают избегать стандартных антидепрессантов. Последнее, что клинически значимо, первичный результат в виде стойкого выздоровления устанавливался, если у субъектов наблюдалась эутимия на протяжении 8 последовательных недель.
Напротив, первичным результатом большинства краткосрочных исследований эффективности является изменение оценок по шкалам тяжести симптомов по сравнению с начальными при единственном визите. Таким образом, результаты Sachs et al. [16], вероятно, более соответствуют ожиданиям клиницистов и пациентов общей популяции, чем результаты прежних исследований эффективности.

Побочные эффекты антидепрессантов при лечении биполярной депрессии

Существует множество рандомизированных данных, которые свидетельствуют об опасности использования антидепрессантов при БПР, и очень мало рандомизированных доказательств противоположного. Есть две очевидные составляющие этой проблемы. Первая состоит в кратковременных переходах в манию, которые следуют после использования антидепрессантов. Период наблюдения для перехода, который обоснованно можно рассматривать как возможно вызванный препаратом, вероятно, ограничен первыми двумя месяцами от начала приема антидепрессантов. Маниакальные «переходы», которые случаются позднее, трудно отнести к началу приема антидепрессантов, поскольку это противоречит естественному течению БПР. Вторая проблема – долговременная дестабилизация настроения, вызванная приемом антидепрессантов, а также связь между приемом антидепрессантов и со временем возникающего большого числа аффективных эпизодов (как мании, так и депрессии). Этот долгосрочный риск дестабилизации настроения составляют два паттерна:
• ускорение цикличности, определяемое как увеличение до двух и более аффективных эпизодов по DSM-IV во время приема антидепрессантов по сравнению со схожим промежутком времени непосредственно до начала такого лечения;
• вызванная впервые быстрая цикличность или обострение существовавшей ранее, соответствовавшей ее определению по DSM-IV, то есть 4 аффективных эпизода или более в год.

Острая мания/гипомания, вызванная антидепрессантами

Возникновение мании – известное в клинике осложнение лечения антидепрессантами БПР. В указанном выше исследовании Gijsman et al. [8] рассмотрены данные рандомизированных контролируемых испытаний эффективности и безопасности антидепрессантов при краткосрочном лечении БПР. К основным измеряемым результатам относили удельный вес пациентов, у которых наблюдались клинический ответ на лечение и уровни переходов в манию. В исследовании выявлено, что антидепрессанты не вызывают более частых переходов в манию в острой фазе лечения (до 10 недель) при сравнении данных препаратов с плацебо в 5 проанализированных испытаниях. Только в 2 из 5 случаев были предопределены методики для выявления маниакальных переходов: их частота составила 3,8% для антидепрессантов и 4,7% для плацебо. Шесть обзоров позволили сравнивать два антидепрессанта, уровень переходов в них составил 10% для трициклических антидепрессантов (ТЦА) и 3,2% для комбинаций с другими антидепрессантами. Данные обзора не указывают на то, что переходы являются распространенным ранним осложнением при лечении антидепрессантами.

Критики работы Gijsman et al. [8] утверждают, что до проведения необходимого анализа она не представляет подхода, проверяющего гипотезы, с помощью которого устанавливают взаимосвязь, но скорее, является генерацией гипотезы, что не может быть принята без повторного проспективного исследования в дальнейшем.

Некоторые исследования этого обзора включены для последующего суммарного анализа данных клинических испытаний монополярной депрессии. Эти данные для БПР подвергли повторному анализу путем получения информации о пациентах с установленным диагнозом БПР II типа. Кроме того, не были использованы шкалы для оценки мании, что могло привести к вероятно ненадежным сообщениям о маниакальных симптомах.

В исследовании Фонда Стэнли [17] авторы проверили сравнительный риск переходов полярности настроения в гипоманию или манию в начале и при продолжении испытаний по добавлению антидепрессантов при лечении БПР. Они выявили, что добавление антидепрессанта, вероятно, не ведет к избыточному повышению уровня стойкого ответа на антидепрессанты без переходов как на начальных, так и на последующих фазах лечения. Пациентов с биполярной депрессией, которые продолжали лечение стабилизатором настроения с терапевтическим уровнем концентрации препарата в сыворотке крови, случайно распределяли для получения дополнительно бупропиона, сертралина или венлафаксина. Были доступны истории болезни 159 из начальных 184 пациентов с описанием разносторонних обследований в начале клинического испытания. Пациентам, которые сразу не отвечали на начальное лечение, предлагали повторную слепую рандомизацию для одного из двух других препаратов. Таким образом, 16 пациентов получали бупропион в начале второй или третьей рандомизации, 26 – сертралин и 27 – венлафаксин. Количество назначений препаратов составило 228, в том числе 66 бупропиона, 76 – сертралина и 86 – венлафаксина. Всего из 87 продолживших испытание до года 24 обследовали для бупропиона, 32 – для сертралина и 31 – для венлафаксина. Ответ на антидепрессанты и случаи подпороговых кратковременных гипоманий (появление кратковременной гипомании, по крайней мере, на 1 день, но меньше 7 дней, или реккурентная кратковременная гипомания) и пороговые переходы (появление развернутой гипомании [7 дней] или мании) оценивали вслепую, используя ежедневные отчеты клинициста о дисфункции, связанной с настроением при помощи метода истории болезни Национального института психического здоровья. Порог переходов в развернутую гипоманию или манию происходил в 11,4 и 7,9% случаев соответственно в начале испытаний и у 21,8 и 14,9% соответственно из тех, кто продолжил испытания. Только 37 пациентов (16,2%) из 228 в начальной фазе испытания антидепрессантов, или у 23,3% пациентов в фазе продолжения наблюдался стойкий ответ на них при отсутствии пороговых переходов. Отняв число продолживших испытания в связи с переходом от тех, у кого был ответ на антидепрессанты, общий уровень ответа превысил 42,5% (37 из 87) в обследуемой группе, которые вошли в последующую фазу. Однако только эти 37 пациентов (16,2%) остались от изначальных 228, которых намеревались лечить антидепрессантами в начале испытаний. Другими словами, у 23,3% пациентов был долговременный ответ на антидепрессанты без переходов в гипоманию или манию в обоих фазах. Исследование Фонда Стэнли также выявило более низкий риск переходов у пациентов с БПР II типа, чем у пациентов с БПР I типа как в начале, так и при продолжении исследований. Уровень пороговых переходов был выше в 169 испытаниях у пациентов с БПР I типа (30,8%), чем в 59 испытаниях у пациентов с БПР II типа (18,6%).

В противоположность такой линии доказательств в исследовании STEP-BD [16] не выявлено значимых различий в уровнях проспективно наблюдаемых маний, гипоманий и смешанных состояний у пациентов, получавших стабилизаторы настроения и дополнительно антидепрессант (10,1%), и теми, кто принимал стабилизатор настроения и плацебо (10,7%) на протяжении 26 недель испытания. Среди субъектов, сообщавших о связи вызванных лечением аффективных переходов с одним или более курсом лечения антидепрессантами в прошлом, уровень ответов значимо не отличался от такового у тех, кто получал стабилизатор настроения и антидепрессант, и теми, кому назначили стабилизатор настроения и плацебо (13,6 и 25,4% соответственно; p = 0,10), ни проспективно наблюдаемыми уровнями вызванных лечением аффективных переходов (10,2 и 17,9% соответственно; p = 0,22). Эти данные указывают, что антидепрессанты вызывают больше переходов к маниакальным состояниям при назначении в депрессивной фазе БПР.

Долговременный риск дестабилизации настроения (ускорение цикличности)

Отсутствуют систематические или объективные методики, которые могут учитывать общие, недооцениваемые и недостающие данные о цикличности. Результаты трех рандомизированных контролируемых испытаний указывают на то, что антидепрессанты повышают риск ускорения цикличности. В исследовании Quitkin et al. [18] сообщалось о том, что маниакальные эпизоды наблюдались почти в 2,5 раза чаще у пациентов с БПР I типа, которые проходили двойное слепое лечение литем и имипрамином (24%), по сравнению с лечением только литием (10%) на протяжении 1,6 лет катамнестического наблюдения (n = 75). Эти результаты были статистически значимы у женщин. Уровни рецидивов депрессии, с другой стороны, были схожи только для лития (10%) по сравнению с литием и имипрамином (8%).

Небольшое контролируемое плацебо исследование Wehr и Goodwin также продемонстрировало паттерн ускорения цикличности при лечении ТЦА [19]. В нем сообщалось, что время между аффективными переходами было почти в 4 раза короче при лечении дезипрамином по сравнению с монотерапией литием.

В третьем контролируемом исследовании, проведенном Wehr et al. [20], обследован 51 пациент с быстрой цикличностью, проходивший лечение в Национальном институте психического здоровья более 10 лет. Нерандомизированная оценка ответа на лечение указывала на то, что антидепрессанты связаны с быстрой цикличностью у 51% пациентов. После двойной слепой рандомизированной замены ТЦА на плацебо исследователи пришли к выводу, что 33% (17 из 51) пациентов испытывали быструю цикличность, которая непосредственно связана с ТЦА. Исследователи продолжили углубленное изучение 17 пациентов и определили, что использование антидепрессантов связано с быстрой цикличностью у 10 пациентов из начальной выборки (19,6%). Таким образом, это исследование, в котором наиболее тщательно изучена данная проблема, демонстрирует высокую вероятность причинной взаимосвязи ТЦА и быстрой цикличности, приблизительно оцененная в 20% случаев, по крайней мере, в группе наиболее рефрактерных к лечению пациентов, обращающихся в Национальный институт психического здоровья.

Выводы нерандомизированных наблюдений в литературе о дестабилизации настроения приводят в замешательство, но они указывают на сильную взаимосвязь между антидепрессантами и быстрой цикличностью, нежели на ее отсутствие. Если антидепрессанты связаны с долговременным риском быстрой цикличности или ухудшения, тогда рекомендация прервать лечение антидепрессантами как можно скорее после ремиссии острого эпизода представляется логичной. Критики заявляют, что существует взаимосвязь между прекращением лечения и рецидивом депрессии. Altshuler et al. [21] проспективно наблюдал на протяжении года 84 пациентов с БПР, которые достигли ремиссии при депрессивном эпизоде с дополнительным приемом антидепрессанта, добавленного к регулярному приему стабилизатора настроения. Риск рецидива депрессии среди 43 лиц, прекративших лечение антидепрессантами в течение 6 месяцев после ремиссии, сравнили с таковым у 41 субъекта, который продолжал прием антидепрессантов более 6 месяцев. Более короткое время приема антидепрессантов после успешного лечения было связано со значимо более коротким временем до рецидива депрессии. Кроме того, пациенты, прекратившие лечение антидепрессантами в течение 6 месяцев после ремиссии, испытывали значимо более короткие по времени промежутки эутимии перед рецидивом депрессии за период катамнестического наблюдения в течение года. Через год после успешного ответа на антидепрессанты 70% пациентов, прекративших прием, пережили рецидив депрессии по сравнению с 36% продолжавших прием препаратов. Оценка через год катамнестического наблюдения показала, что 15 (18%) из 84 субъектов пережили рецидив мании, только 6 из них принимали антидепрессанты во время рецидива. Авторы пришли к заключению, что у пациентов с БПР риск рецидива депрессии был значимо связан с прекращением приема антидепрессантов вскоре после ремиссии. Риск рецидива мании не был значимо связан с продолжением приема антидепрессантов, он был ниже, чем риск рецидива депрессии. Чтобы подтвердить результаты, исследователи провели другое ретроспективное исследование 44 субъектов с БПР (39 – с БПР I типа, 5 – с БПР II типа), лечившихся по поводу острого депрессивного эпизода с дополнительным приемом антидепрессантов к продолжающемуся регулярному адекватному приему стабилизатора настроения [22]. Результаты более позднего исследования показывают, что прекращение (по сравнению с продолжением) лечения антидепрессантами в течение первого года ремиссии значимо повышает риск рецидива депрессии на протяжении этого года. Более того, другие сообщения в литературе указывают на то, что продолжение приема антидепрессантов не связано с более высоким риском рецидива мании.

Заключение

Большинство стандартизированных контролируемых испытаний подтверждают эффективность антидепрессантов при лечении острой фазы биполярной депрессии. Это поддерживает справедливость их назначения как в монотерапии, так и при дополнении к стабилизаторам настроения. Позиция, что предостерегает от назначения антидепрессантов при биполярной депрессии (например, руководства АПА), основана на постоянных, хотя и ограниченных данных, указывающих на высокие уровни переходов и ускорения цикличности. В то же время некоторые данные свидетельствуют о более высоких уровнях рецидивов депрессии при прекращении приема антидепрессантов в начале ремиссии. Удивительно, что последнее крупное исследование эффективности STEP-BD не выявило эффективности и риска аффективных переходов при добавлении антидепрессантов к стабилизаторам настроения. Поскольку исследование STEP-BD более адаптировано к реальной клинической практике, на него можно ссылаться при принятии клинических решений. В том же номере The New England Journal of Medicine, в котором опубликованы результаты STEP-BD Sachs et al. [16], вышла статья Belmaker [23], которая ориентирована на клиницистов. Она указывает на эпидемиологические различия в заболеваемости манией и депрессией в Северной Америке и странах Европы, что могло повлиять на противоречивость данных, представленных ранее. Кроме того, Belmaker обсуждает необходимость выделения подкатегорий групп лечения при исследованиях биполярной депрессии, поскольку пациенты, у которых в прошлом чаще наблюдались мании, отличаются от тех, у кого преобладали эпизоды депрессии, предполагая различный ответ на лечение. Необходима разработка дальнейших исследований для прояснения вопросов, обсуждаемых в статье. Это поможет составить лучшие руководства по лечению БПР. До этого такие факторы в анамнезе, как присутствие тяжелых маний в прошлом (на что ставится ударение в статье Belmaker), степень тяжести депрессий в прошлом, продолжительность и частота цикличности будут продолжать играть роль в принятии клиницистами решения о назначении антидепрессантов при БПР в различных фазах этого расстройства.

Литература

1. Kessler R.C., Dernier O., Frank R.G., Olfson M., Pincus H.A., Walters E.E., Wang P., Wells K.B., Zaslavsky A.M. Prevalence and treatment of mental disorders, 1990 to 2003 // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 2515-2523.
2. Judd L.L., Akiskal H.S., Schettler P.J., Endicott J., Maser J., Solomon D.A., Leon A.C., Rice J.A., Keller M.B. The longterm natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder // Arch Gen Psychiatry. – 2002. – Vol. 59. – P. 530-537.
3. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder, revision // Am J Psychiatry. – 2002. – Vol. 159. – P. 1-50.
4. Frances A., Docherty J., Kahn D. The expert consensus guideline series: Treatment of bipolar disorder // J Clin Psychiatry. – 1996. – Vol. 57. – P. 1-88.
5. Frances A.J., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., Donovan S.L. The expert consensus guidelines for treating depression in bipolar disorder // J Clin Psychiatry. – 1998. – Vol. 59. – P. 73-79.
6. Goodwin G.M. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology // J Psychopharmacol. – 2003. – Vol. 17. –
P. 149-173.
7. Fountoulakis K.N, Vieta E., Sanchez-Moreno J., Kaprinis S.G., Goikolea J.M., Kaprinis G.S. Treatment guidelines for bipolar disorder: A critical review // J Affect Dis. – 2005. – Vol. 86. – P. 1-10.
8. Gijsman H.J., Geddes J.R., Rendell J.M., Nolen W.A., Goodwin G.M. Antidepressants for bipolar depression: A systematic review of randomized, controlled trials // Am J Psychiatry. – 2004. – Vol. 161. – P. 1537-1547.
9. Tohen M., Vieta E., Calabrese J., Sachs G., Bowden C., Mitchell P.B., Centorrino F., Risser R., Baker R.W., Evans A.R., Beymer K., Dube S., Tollefson G.D., Breier A. Efficacy of olanzapine and olanzapine fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression // Arch Gen Psychiatry. – 2003. – Vol. 60. – P. 1079-1088. [Erratum, Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 176].
10. Cohn J.B., Collins G., Ashbrook E., Wernicke J.F. A comparison of fluoxetine imipramine and placebo in patients with bipolar depressive disorder // Int Clin Psychopharmacol. – 1989. – Vol. 4. – P. 313-322.
11. Himmelhoch J.M., Fuchs C.Z., Symons B.J. A doubleblind study of tranylcypromine treatment of major anergic depression //
J Nerv Ment Dis. – 1982. – Vol. 170. – P. 628-634.
12. Mendlewicz J., Youdim M.B. Antidepressant potentiation of 5-hydroxytryptophan by L-deprenyl in affective illness // J Affect Disord. – 1980. – Vol. 2. – P. 137-146.
13. Nemeroff C.B., Evans D.L., Gyulai L., Sachs G.S., Bowden C.L., Gergel P, Oakes R., Pitts C.D. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression // Am J Psychiatry. – 2001. – Vol. 158. – P. 906-912.
14. Amsterdam J.D., Brunswick D.J. Antidepressant monotherapy for bipolar type II major depression // Bipolar Disord. – 2003. – Vol. 5. – P. 388-395.
15. Ghaemi S.N., Rosenquist K.J., Ko J.Y., Baldassano C.F., Kontos N.J, Baldessarini R.J. Antidepressant treatment in bipolar versus unipolar depression // Am J Psychiatry. – 2004. – Vol. 161. – P. 163-165.
16. Sachs G.S., Nierenberg A.A., Calabrese J.R., Marangell L.B., Wisniewski S.R., Gyulai L., Friedman E.S., Bowden C.L., Fossey M.D., Ostacher M.J., Ketter T.A., Patel J., Hauser P., Rapport D., Martinez J.M., Alien M.H., Miklowitz D.J., Otto M.W., Dennehy E.B., Thase M.E. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression // N Engl J Med. – 2007. – Vol. 356. – P. 1711-1722.

Полный список литературы, включающий 23 пункта, находится в редакции.

Подготовил Станислав Костюченко