Эффективность прамипексола при лечении нарушений настроения и мотивации у пациентов с болезнью Паркинсона

В обзоре Albert F.G. Leentjens, Jurgen Koester, Barbara Fruh et al. «The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson’s disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies», опубликованном в журнале Clinical Therapeutics (№ 1, 2009), обобщены результаты метаанализа рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований эффективности препарата прамипексол для медикаментозной коррекции нарушений настроения и мотивации у лиц с болезнью Паркинсона (БП). Согласно научным сообщениям, нарушения настроения и мотивации выявляют у 35 и 51% пациентов с БП соответственно. Предварительный анализ полученных данных указывает на возможность положительного влияния прамипексола при лечении данных расстройств.

Известно, что БП объединяет целый ряд моторных и немоторных симптомов, в том числе и психопатологических. У 17% пациентов с БП обнаруживают симптомы, соответствующие большому депрессивному расстройству согласно критериям DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision 1), у 35% – клинически манифестирующие симптомы депрессии [2].

Депрессивное расстройство оказывает отрицательное воздействие не только на моторные и когнитивные функции, но и на качество жизни пациентов и их близких [3-7]. Так, мотивационные нарушения (снижение побуждения к действию и инициативы) в сочетании с ухудшением повседневной активности и познавательных функций отмечались не менее чем у 51% пациентов с БП [7-9]. Уменьшение выраженности нарушений настроения и мотивации может благоприятно отражаться на течении заболевания. Назначение прамипексола (мощного D2/D3-агониста, имеющего сродство к D₃-рецепторам) для коррекции этих нарушений при БП одобрено специалистами большинства стран мира как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами леводопы.

В ряде исследований изучали роль допаминергических D₃-рецепторов в патогенезе депрессии, поскольку они широко распространены и в лобной коре, и в структуре лимбической системы. Отдельные работы свидетельствовали о позитивной роли прамипексола в лечении мотивационных и депрессивных расстройств при БП. Однако исследования носили сравнительный характер (прамипексол/сертралин) и включали пациентов с БП и большим депрессивным расстройством [16]. Публикации о подобных контролируемых плацебо исследованиях в настоящее время отсутствуют.

Цель данного метаанализа рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований – оценка эффективности прамипексола для медикаментозной коррекции нарушений настроения и мотивации у лиц с БП.

Материалы и методы исследования

При разработке плана метаанализа использован мультидисциплинарный подход с учетом рекомендаций Европейского агентства лекарственных средств [18]. В анализ вошли исследования, в которых учитывали изменения по I части унифицированной шкалы оценки симптомов болезни Паркинсона (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [UPDRS]). Шкала UPDRS, определяющая моторные и немоторные нарушения у пациентов с БП, состоит из четырех частей: оценка настроения и мышления, повседневной активности, моторики и осложнений терапии. Первая часть шкалы UPDRS содержит 4 раздела: когнитивные функции, психотические симптомы, признаки депрессии, мотивация/инициатива. Каждый раздел представлен в баллах по шкале Ликерта от 0 (симптом не выявляется) до 4 (симптом значительно выражен). В анализ включены пациенты с базовым количеством баллов > 0 в разделах 3 (признаки депрессии) и 4 (мотивация/инициатива). Результаты оценивали по наличию или отсутствию клинического улучшения и регистрации изменений по шкале UPDRS.

Статистический анализ

Контрольной точкой для оценки эффективности лечения были результаты обследования при последнем посещении. Отношение шансов (OШ), 95% доверительный интервал (ДИ) и тест Кохрана – Maнтеля – Хензеля использовали для сравнения частоты регистрируемого улучшения или при его отсутствии в разделах 3 и 4 шкалы UPDRS для прамипексола и плацебо. Тест гомогенности применяли в случаях существенной гетерогенности исследования. Все методы статистической обработки использовали отдельно для разделов 3 и 4 шкалы UPDRS.

Статистическую обработку проводили при помощи прикладных программ SAS для Windows (версия 8,02; SAS Institute Inc., Cary, North Carolina). Анализ методом Кохрана – Мантеля – Хензеля выполняли при помощи SAS FREQ.

Результаты исследования

В 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях эффективности прамипексола для оценки результата использовали степень тяжести моторных нарушений у пациентов с БП. В 7 исследованиях (n = 1296) учитывали изменения по шкале UPDRS (I часть) как меру вторичного результата [19-24]. В 6 из 7 исследований вошли лица с моторными флуктуациями, связанными с терапией препаратами леводопы, в остальные – пациенты, не нуждавшиеся в их приеме [23]. Критерием исключения было наличие у больных симптомов, соответствующих большому депрессивному расстройству.

Пять публикаций касались эффективности прамипексола только в отношении нарушений моторики [9-23] и одна – влияния на имеющиеся нарушения настроения и мотивации [24]. Длительность анализируемых исследований составила от 10 недель до 8 месяцев; у пациентов, включенных в исследование, регистрировали преимущественно позднюю стадию заболевания.

Анализ симптомов нарушения настроения

В метаанализ вошли результаты исследования 480 пациентов (средний возраст – 63,3 года, 59,8% мужчин) с исходным количеством баллов > 0 в разделе 3 (настроение) шкалы UPDRS (I часть). Прамипексол и плацебо получали 54,5 и 45,5% лиц соответственно. Существенных возрастных и гендерных различий между группами не наблюдалось, однако длительность заболевания была несколько меньше в группе лиц, которым назначали прамипексол (7,3 и 8,8 года; р = 0,002). Большинство пациентов находились на поздней стадии заболевания (79,8% в группе прамипексола и 95% – плацебо). По основной оценочной шкале UPDRS (I часть) в разделе 3 (настроение) один балл (эпизоды тоскливого настроения) зарегистрирован у 88,4% больных обеих групп, 2 балла (устойчивая депрессия) – у 8,5 и 11,2% пациентов групп прамипексола и плацебо соответственно, 3 балла (наличие вегетативных симптомов) – у 3,1 и 0,5% соответственно; пациентов с 4 баллами (по UPDRS) в исследованиях, задействованных в метаанализе, не выявлено.

Результаты семи исследований указывали на улучшение показателей настроения по UPDRS (I часть) у 64,7% больных группы прамипексола в сравнении с 43,4% лиц с БП – плацебо (относительный риск [ОР] 2,41; 95% ДИ 1,62-3,58; р < 0,001).

Увеличение значений базовых показателей, соответствовавшее клиническому ухудшению, отмечено у 2,5% пациентов, находившихся на терапии прамипексолом, и у 5,9% больных группы плацебо (в первой группе по таким показателям, как ухудшение/отсутствие изменений/улучшение – ОР 0,38; 95% ДИ 0,13-1,08).

Улучшение показателей в разделе 3 (депрессия) незначительно коррелировало с улучшением моторики.

Анализ мотивационных симптомов

При анализе динамики мотивационных симптомов вследствие проведенного обследования рассмотрены данные 570 лиц с БП (средний возраст – 64,1 года, 64,9% мужчин), имевших базовые показатели в баллах > 0 в разделе 4 (мотивация) по UPDRS (I часть). Из числа обследованных 52,8 и 47,2% больных принимали прамипексол и плацебо (при отсутствии возрастных и гендерных различий между группами). Большинство участников находились на поздней стадии заболевания (83,7% пациентов группы прамипексола и 96,7% – плацебо). По основной оценочной шкале UPDRS (I часть) в разделе 4 (мотивация) одному баллу (нарастание пассивности) соответствовали 75,1% больных групп прамипексола и плацебо, 2 баллам (потеря интереса к нерутинной деятельности) – 20,9 и 21,2% соответственно, 3 баллам (потеря интереса к повседневной деятельности) – 4 и 3,3% соответственно, 4 баллам – один пациент группы плацебо (0,4%), в группе прамипексола таких больных не обнаружено.

В пяти исследованиях показано улучшение показателей мотивации у 63,2% лиц группы прамипексола и у 45% – плацебо; два небольших исследования (n = 27, 4,7%) не учитывали в анализе мотивационных признаков вследствие большого значения показателя OШ. Для всех случаев регистрации улучшения мотивационных симптомов в сравнении с общим числом пациентов, у которых отсутствовали изменения данных показателей, OШ составил 2,06 (95% ДИ 1,60-3,35; р < 0,001). Увеличение значений базовых показателей наблюдалось у 11,8% больных группы прамипексола и у 4,9% – плацебо; ОР ухудшения в группе пациентов, принимавших прамипексол, в сравнении с вариантами без изменений/улучшений изучаемых показателей составил 0,31 (95% ДИ 0,15-0,67; р = 0,002).

Усиление мотивации также слабо коррелировало с позитивными изменениями моторных функций. Коэффициент Пирсона для изменений исходных показателей по шкале UPDRS (III часть) при изменении исходных данных раздела 4 (I часть UPDRS) был равен 0,23 (n = 527). Однако уменьшение выраженности депрессивных симптомов (раздел 3 шкалы UPDRS) слабо коррелировало с увеличением мотивации, при этом коэффициент Пирсона для изменения базовых показателей в разделах 3 и 4 составил 0,28.

Обсуждение результатов

В нескольких открытых неконтролируемых исследованиях эффективности прамипексола показано уменьшение степени выраженности нарушений настроения и мотивации у пациентов с БП [13-15]. Однако, учитывая свидетельства о высоком позитивном эффекте плацебо при изучении влияния антидепрессантов на ряд психических нарушений при БП, достоверную информацию об эффективности их коррекции агонистами допамина можно получить только после проведения контролируемых плацебо исследований [25].

Результаты метаанализа показывают, что прамипексол оказывает позитивное влияние на симптомы нарушения настроения и мотивации у пациентов с БП (при отсутствии симптомокомплекса большого депрессивного расстройства).

Только в одном исследовании (Parkinson Study Group), включавшем больных на ранней стадии заболевания, при фиксированном режиме дозирования показаны неоднозначные результаты.

Таким образом, позитивный эффект прамипексола не может объясняться исключительно улучшением моторных функций. Ухудшение мотивационных симптомов и увеличение выраженности расстройств настроения чаще наблюдали в группе плацебо, чем в группе прамипексола.

Однако данные других подобных исследований отличались от полученных при метаанализе. Navan et al., использовав шкалы Hospital Anxiety и Depression Scale and the Beck Depression Inventory (BDI) для оценки вторичного результата, что не позволило включить эти результаты в метаанализ, не обнаружили изменений показателей настроения у лиц с БП, которые находились на терапии прамипексолом. Кроме того, структура исследования Navan et al. не позволяла выявить различия между первичным и вторичным результатами.

Эффективность прамипексола в лечении нарушений настроения и мотивации можно объяснить его сродством к допаминовым D₃-рецепторам. Наличие депрессии и других нарушений (в частности апатии) предположительно связано с нейродегенерацией мезолимбических и мезокортикальных путей, идущих от вентральной покрышки среднего мозга [27, 28]. С учетом этих данных можно предположить, что другие агонисты допамина также эффективны для коррекции подобных нарушений. В недавнем рандомизированном контролируемом плацебо исследовании показано, что при лечении ропиниролом уменьшались значения показателей шкалы BDI [29]. Сходные данные об успешном применении ропинирола у пациентов с БП получены и в другом открытом постмаркетинговом исследовании [30].

Однако рассматриваемый метаанализ не лишен некоторых ограничений. Во-первых, он ретроспективен, в нем использованы данные исследований, направленных на изучение влияния прамипексола на моторные функции, а изучение настроения и мотивации рассматривались вторично. Во-вторых, оценка нарушений мотивации и настроения по критериям, использованным в разделах 3 и 4 шкалы UPDRS (I часть), должна быть дополнена рядом целевых оценочных шкал [31, 32]. Несмотря на это, в исследованиях, в которых изучали эффективность противопаркинсонических препаратов, обнаружена достаточная чувствительность UPDRS при выявлении симптомов депрессии у лиц с БП [28, 33, 34]. Поскольку данные обследования лиц с БП и большим депрессивным расстройством не включены в метаанализ, объектом рассмотрения стали только нарушения мотивации и настроения. Именно поэтому в настоящий момент нельзя предоставить обоснованные дополнения к рекомендациям по терапии депрессивных расстройств.

Выводы

Результаты метаанализа рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований указывают на позитивный эффект прамипексола при медикаментозной коррекции нарушений настроения и мотивации у пациентов с БП, не имеющих клинических признаков большого депрессивного расстройства.

Клиническую ценность прамипексола в лечении депрессивного и апатического синдромов у лиц с БП или без нее необходимо оценить в последующих рандомизированных контролируемых испытаниях.

Литература

1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
2. Reijnders J.S., Ehrt U., Weber W.E. et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease // Mov Disord. – 2008. – 23. – P. 183-189.
3. Hobson P., Holden A., Meara J. Measuring the Impact of Parkinson’s Disease Quality of Life questionnaire // Age Ageing. – 1999. – 28. – P. 341-346.
4. Liu CY, Wang S.J., Fuh J.L. et al. The correlation of depression with functional activity in Parkinson’s disease // J Neural. – 1997. – 244. – P. 493-498.
5. Aarsland D., Larsen J.P., Lim N.G. et al. Range of neuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson’s disease // J Neural Neurosurg Psychiatry. – 1999. – 67. – P. 492-496.
6. Troster A.I., Stalp L.D., Paolo A.M. et al. Neuropsychological impairment in Parkinson’s disease with and without depression // Arch Neural. – 1995. – 52. – P. 1164-1169.
7. Weintraub D., Moberg P.J., Duda J.E. et al. Effect of psychiatric and other non motor symptoms on disability in Parkinson’s disease //J Am Genatr Soc. – 2004. –52. – P. 784-788.
8. Kirsch-Darrow L., Fernandez H.H., Marsiske M. et al. Dissociating apathy and depression in Parkinson’s disease [published correction appears in Neurology, 2006; 67: 1315] // Neurology. – 2006. – 67. – P. 33-38.
9. Starkstein S.E., Mayberg H.S., Preziosi T.J. et al. Reliability, validity and clinical correlates of apathy in Parkinson’s disease //
J Neuropsych Clin Neurosci. – 1992. – 4. – P. 134-139.
10. Piercey F. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D₃-prefernng agonist useful in treating Parkinson’s disease // Clin Neuropharmacol. – 1998. – 21. – P. 141-151.

Перевод Евгении Соловьевой

Оригинальный текст документа, включая полный список литературы, читайте на сайте http://www.clinicaltherapeutics.com