скрыть меню

Безопасность, переносимость и реакция на лечение палиперидоном ER у пациентов с шизофренией в стадии обострения

A. Schreiner, Европейское агентство по оценке лекарственных средств, «Янссен-Силаг ГмбХ», Нойс, Германия; G.M. Badescu,  Клиническая больница неврологии и психиатрии, Крайова, Румыния; V. Jukic,  Клиническая больница Врапче, Загреб, Хорватия; A. Siracusano, Больничное университетское поликлиническое предприятие Tor Vergata, Рим, Италия; V. Maciulis,  Республиканская психиатрическая больница Вильнюса, Литва; D. Hoeben, «Янссен Фармасьютика Н.В.», Бирс, Бельгия; M. Schmauss, Окружная Больница, Германия.

Палиперидон ER – препарат длительного высвобождения, созданный с применением инновационной технологии осмотического высвобождения и предназначен для применения раз в сутки. Система пероральной доставки с осмотически управляемым механизмом высвобождения (OROS®) предусматривает наличие трехслойного ядра с двумя слоями лекарственного средства и одним выталкивающим слоем, что позволяет достичь терапевтически эффективного дозирования, начиная с исходных доз, а также дает возможность установить хорошее поддерживающее дозирование с минимальными колебаниями концентрации препарата в течение 24 часов [1]. Состав препарата предполагает эффективное воздействие на ранних этапах лечения, а также небольшие колебания между пиками и падениями концентрации в течение 24 часов, что позволяет назначать лекарственное средство раз в сутки [2, 3].

Палиперидон ER одобрен для лечения шизофрении, причем его эффективность и безопасность продемонстрированы в рандомизированных клинических испытаниях. Объединенные данные трех рандомизированных контролируемых клинических испытаний посвящены исследованию лечения острой шизофрении фиксированными дозами палиперидона ER в сравнении с плацебо в течение 6 недель [4, 5]. Достигнуто значительное улучшение по таким показателям, как симптомы психоза, тяжесть заболевания и функционирование пациентов, для всех испытанных доз палиперидона ER (p ≤ 0,001 для каждого показателя) [4]. У лиц, отказавшихся от перорального применения рисперидона (n=198) или прочих нейролептиков (n=995) в пользу палиперидона ER, наблюдали значительное улучшение по таким показателям, как симптомы психоза, тяжесть заболевания, функционирование пациентов (p ≤ 0,01 для каждого показателя) [5].

В данном исследовании оценивали влияние ежедневного приема палиперидона ER в изменяемой дозе в условиях клиники у более репрезентативной популяции пациентов, причем критерии их отбора и исключения для исследования были менее строгими, чем в базовых исследованиях.

Методы исследования

Схема

В ходе IV фазы многоцентрового открытого несравнительного 6-недельного исследования применяли гибкие дозы палиперидона ER (3-12 мг/сут) для лечения острого приступа шизофрении. В статье представлены данные планового промежуточного анализа 100 испытуемых, прошедших полный курс лечения. Планируемый объем выборки для всего исследования составлял 286, исходя из 40%-ного показателя реакции и 10%-ного показателя испытуемых, не подлежащих оценке.

Испытуемые

В исследование включены пациенты 18 лет и старше с диагнозом «шизофрения» в стадии обострения согласно DSV-IV, общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) составлял і 70. Все пациенты находились на стационарном лечении по меньшей мере в течение первых 7 дней терапии. Критериями исключения были:
• лечение нейролептиками впервые в жизни;
• назначение клозапина или нейролептика пролонгированного действия путем инъекций в течение трех месяцев, предшествующих испытанию;
• тяжелое заболевание;
• высокий риск нанесения повреждений пациентом самому себе;
• наркотическая зависимость в течение последних 6 месяцев;
• гиперчувствительность к палиперидону ER или рисперидону.

Лечение

Палиперидон ER назначали в гибких дозах (3-12 мг/сутки), рекомендуемая доза – 6 мг. Переход к эффективной дозе проходил без титрования. Дозу выбирал лечащий врач, учитывая ожидаемую высокую изменчивость клинических характеристик пациентов в начале исследования. Длительность курса лечения составила 6 недель.

Критерии интерпретации результатов

Основная мера эффективности препарата – реакция пациентов на лечение. Ее определяли как снижение общего балла PANSS на ≥ 30% от начала до конца лечения. К вторичным мерам эффективности относили:
• PANSS: число баллов по основной, вспомогательной и шкале факторов Мардера определяли в начале лечения и на 2, 3, 4, 5, 7, 14, 28 и 42-й дни лечения;
• шкалу общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и шкалу личной и социальной активности (PSP) – в начале лечения и на 7, 14, 28 и 42-й дни лечения.

Безопасность и переносимость препарата включали такие показатели, как нежелательные явления, возникшие в ходе лечения (TEAE), масса тела пациента в начале и в конце лечения, экстрапирамидные симптомы в начале лечения и на 7, 14 и 42-й дни лечения. Экстрапирамидные симптомы оценивали по шкалам аномальных непроизвольных движений (AIMS), акатизии Барнса (BARS) и шкале экстрапирамидных симптомов Симпсона–Ангуса (SAS).

Анализ данных

1. Проводили анализ эффективности и безопасности лечения всех пациентов, включенных в исследование.
2. Демографические данные, параметры эффективности и безопасности оценивали при помощи описательной статистики.
3. Изменения в сравнении с исходным состоянием определяли с применением двуххвостового знакового рангового критерия Уилкоксона.

Результаты

Испытуемые

Промежуточный анализ первых 100 пациентов, подвергавшихся лечению палиперидоном ER, приведены в таблице 1, а дозы – в таблице 2. Курс лечения полностью прошли 82 пациента. К причинам прекращения лечения относятся:
• выбор испытуемого, n=10;
• недостаточная эффективность, n=7;
• нежелательные явления, n=1 (тахикардия).

Эффективность

У каждых 2 из 3 пациентов наблюдалось по меньшей мере 30% улучшения по общему баллу PANSS в конце лечения в сравнении с его началом (рис. 1). У 34% па-циентов достигнуто 50%-ное улучшение по общему баллу PANSS, у 68% пациентов – 30%-ное (95% доверительный интервал [ДИ] 58-77%). Изменение среднего общего балла PANSS отображено на рисунке 2A, к концу лечения он снизился на 27,1 ± 19,8 (95% ДИ от -31,1 до -23,2; p ≤ 0,0001). Статистически значимое начало действия препарата наблюдалось на 2-й день лечения.

Изменения в сравнении с исходным состоянием были статистически значимы:
• по вспомогательной шкале PANSS и шкале факторов Мардера (рис. 2Б);
• по позитивной вспомогательной шкале PANSS и общей шкале психопатологии (p ≥ 0, 0001 для каждого этапа оценки) и в конце лечения (p ≥ 0,0001);
• по негативной вспомогательной шкале PANSS на 3-й день (p = 0,001), во время всех последующих этапов оценки (p ≥ 0,0001 для каждого этапа) и в конце лечения (p ≥ 0,0001);
• по шкале факторов Мардера:
– по позитивным симптомам – для всех этапов оценки (p ≥ 0,0001 для каждого этапа) и в конце лечения (p ≥ 0,0001);
– по негативным симптомам – на 3-й день лечения (p = 0,002), во время всех последующих этапов оценки (p ≥ 0,0001 для каждого этапа) и в конце лечения
(p ≥ 0,0001) с тенденцией к увеличению значимости на 2-й день (p = 0,08);
– по показателю «дезорганизованное мышление» на каждом этапе оценки (p = 0,007 на 2-й день и p ≥ 0,0001 на последующих этапах лечения) и в конце исследования (p ≥ 0,0001);
– по показателю «неконтролируемая враждебность/возбуждение» на каждом этапе оценки
(p = 0,02 на 2-й день и p ≥ 0,0001 на всех последующих этапах оценки) и в конце исследования (p ≥ 0,0001);
– по показателю «беспокойство» на каждом этапе оценки (p = 0,005 на 2-й день и p ≥ 0, 0001 для все последующих этапов оценки) и в конце исследования (p ≥ 0,0001).

В соответствии с данными CGI-S заболевание у всех пациентов в начале лечения варьировало от умеренного до тяжелого, к концу лечения у 46,5% пациентов признаки заболевания отсутствовали или были слабо выражены (рис. 3). Общий средний балл по шкале PSP статистически значимо возрос на всех этапах наблюдения (рис. 4).

Безопасность и переносимость

TEAE приведены в таблице 3. Смертей в ходе лечения не отмечено, наиболее распространенным ТЕАЕ оказалась шизофрения (n=5). Экстрапирамидные ТЕАЕ возникли у 15 пациентов: дистония (n=1), дискинезия (n=2), гиперкинез (n=7), паркинсонизм (n=7), тремор (n=1). ТЕАЕ, потенциально связанное с пролактином, выработалось у 1 пациента, с глюкозой – у 1. Изменения по всем шкалам нарушения двигательной активности (AIMS, BARS и SAS) в сравнении с исходным состоянием, фиксируемые в ходе оценок, проводившихся после начала лечения, не были ни статистически, ни клинически значимыми. Показатель веса оценивали у 100 пациентов в начале и у 93 пациентов в конце лечения. Увеличение массы тела было небольшим – 0,8 ± 3,3 кг; среднее увеличение веса в процентном отношении – 0,7% (95% ДИ 0,2-2,0) от начала до конца лечения, к концу исследования масса тела 9 пациентов (9,7%) возросла более чем на 7%.

Выводы

В ходе промежуточного анализа лечение первых 100 пациентов с шизофренией в стадии обострения гибкими дозами палиперидона ER оказалось эффективным. У 68% наблюдали 30%-ное улучшение по общему баллу PANSS в конце лечения в сравнении с исходным состоянием и по таким показателям, как психотические симптомы.

Значительное улучшение по PANSS отмечено при первой оценке, проводившейся на 2-й день лечения. Заметную реакцию на лечение гибкими дозами палиперидона ER по изменению общего балла PANSS фиксировали от начала до конца лечения. В начале лечения заболевание у всех пациентов определяли как средней или тяжелой тяжести, к концу лечения у 46,5% пациентов оно не проявилось или проявилось в слабой форме.

Клинически и статистически значимое улучшение по таким показателям, как социальная активность и способность к функционированию, наблюдалось на каждом этапе оценки. Пациенты хорошо переносили палиперидон ER, количество отказов от участия в исследовании вследствие нежелательных явлений было небольшим. Экстрапирамидные TEAE возникли у 15% пациентов. Значительных изменений в средних баллах измерения нарушений двигательной активности не зарегистрировано. Среднее изменение веса через 6 недель лечения было небольшим. ТЕАЕ, потенциально связанное с пролактином и глюкозой, отмечали у 2 пациентов (по одному ТЕАЕ на каждого).

К недостаткам исследования можно отнести то, что лечение было открытым и госпитализация могла усилить эффективность и соответствие лечения требованиям пациентов. Подтвердятся ли полученные результаты после завершения полного исследования, необходимо проверить в дальнейшем.

Настоящее исследование спонсировал отдел по делам медицины ЕМЕА «Янссен Силаг». Результаты исследования представлены на Европейском собрании психиатров (24-28 января 2009 г., Лиссабон, Португалия).

Литература

1. Conley R., Gupta S.K., Sathyan G. Clinical spectrum of the osmotic-controlled release oral delivery system (OROS®), an advanced oral delivery system // Curr Med Res Opin. – 2006. – Vol. 22. – P. 1879-1892.
2. Spina E., Cavallaro R. The pharmacology and safety of paliperidone extended-release in the treatment of schizophrenia // Expert Opin Drug Saf. – 2007. – Vol. 6. – P. 651-662.
3. Lautenschlager M., Heinz A. Paliperidone ER: first atypical antipsychotic with oral extended release formulation // Expert Rev Neurother. – 2008. – Vol. 8. – P. 193-200.
4. Meltzer H.Y., Bobo W.V., Nuamah I.F., Lane R., Hough D., Kramer M., Eerdekens M. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies // J Clin Psychiatry. – 2008. – Vol. 69. – P. 817-829.
5. Canuso C.M., Youssef E.A., Bossie C.A. et al. Paliperidone extended-release tablets in schizophrenia patients previously treated with risperidone // Int Clin Psychopharmacol. – 2008. – Vol. 23. – P. 209-215.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 7 (18), 2009

Содержание выпуска 6 (17), 2009

Содержание выпуска 5 (16), 2009

Содержание выпуска 3 (14), 2009

Содержание выпуска 2 (13), 2009

Содержание выпуска 1 (12), 2009

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.