Безопасность, переносимость и реакция на лечение палиперидоном ER у пациентов с шизофренией в стадии обострения

Палиперидон ER – препарат длительного высвобождения, созданный с применением инновационной технологии осмотического высвобождения и предназначен для применения раз в сутки. Система пероральной доставки с осмотически управляемым механизмом высвобождения (OROS^®) предусматривает наличие трехслойного ядра с двумя слоями лекарственного средства и одним выталкивающим слоем, что позволяет достичь терапевтически эффективного дозирования, начиная с исходных доз, а также дает возможность установить хорошее поддерживающее дозирование с минимальными колебаниями концентрации препарата в течение 24 часов [1]. Состав препарата предполагает эффективное воздействие на ранних этапах лечения, а также небольшие колебания между пиками и падениями концентрации в течение 24 часов, что позволяет назначать лекарственное средство раз в сутки [2, 3].

Палиперидон ER одобрен для лечения шизофрении, причем его эффективность и безопасность продемонстрированы в рандомизированных клинических испытаниях. Объединенные данные трех рандомизированных контролируемых клинических испытаний посвящены исследованию лечения острой шизофрении фиксированными дозами палиперидона ER в сравнении с плацебо в течение 6 недель [4, 5]. Достигнуто значительное улучшение по таким показателям, как симптомы психоза, тяжесть заболевания и функционирование пациентов, для всех испытанных доз палиперидона ER (p ≤ 0,001 для каждого показателя) [4]. У лиц, отказавшихся от перорального применения рисперидона (n=198) или прочих нейролептиков (n=995) в пользу палиперидона ER, наблюдали значительное улучшение по таким показателям, как симптомы психоза, тяжесть заболевания, функционирование пациентов (p ≤ 0,01 для каждого показателя) [5].

В данном исследовании оценивали влияние ежедневного приема палиперидона ER в изменяемой дозе в условиях клиники у более репрезентативной популяции пациентов, причем критерии их отбора и исключения для исследования были менее строгими, чем в базовых исследованиях.

Методы исследования

Схема

В ходе IV фазы многоцентрового открытого несравнительного 6-недельного исследования применяли гибкие дозы палиперидона ER (3-12 мг/сут) для лечения острого приступа шизофрении. В статье представлены данные планового промежуточного анализа 100 испытуемых, прошедших полный курс лечения. Планируемый объем выборки для всего исследования составлял 286, исходя из 40%-ного показателя реакции и 10%-ного показателя испытуемых, не подлежащих оценке.

Испытуемые

В исследование включены пациенты 18 лет и старше с диагнозом «шизофрения» в стадии обострения согласно DSV-IV, общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) составлял і 70. Все пациенты находились на стационарном лечении по меньшей мере в течение первых 7 дней терапии. Критериями исключения были:
• лечение нейролептиками впервые в жизни;
• назначение клозапина или нейролептика пролонгированного действия путем инъекций в течение трех месяцев, предшествующих испытанию;
• тяжелое заболевание;
• высокий риск нанесения повреждений пациентом самому себе;
• наркотическая зависимость в течение последних 6 месяцев;
• гиперчувствительность к палиперидону ER или рисперидону.

Лечение

Палиперидон ER назначали в гибких дозах (3-12 мг/сутки), рекомендуемая доза – 6 мг. Переход к эффективной дозе проходил без титрования. Дозу выбирал лечащий врач, учитывая ожидаемую высокую изменчивость клинических характеристик пациентов в начале исследования. Длительность курса лечения составила 6 недель.

Критерии интерпретации результатов

Основная мера эффективности препарата – реакция пациентов на лечение. Ее определяли как снижение общего балла PANSS на ≥ 30% от начала до конца лечения. К вторичным мерам эффективности относили:
• PANSS: число баллов по основной, вспомогательной и шкале факторов Мардера определяли в начале лечения и на 2, 3, 4, 5, 7, 14, 28 и 42-й дни лечения;
• шкалу общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и шкалу личной и социальной активности (PSP) – в начале лечения и на 7, 14, 28 и 42-й дни лечения.

Безопасность и переносимость препарата включали такие показатели, как нежелательные явления, возникшие в ходе лечения (TEAE), масса тела пациента в начале и в конце лечения, экстрапирамидные симптомы в начале лечения и на 7, 14 и 42-й дни лечения. Экстрапирамидные симптомы оценивали по шкалам аномальных непроизвольных движений (AIMS), акатизии Барнса (BARS) и шкале экстрапирамидных симптомов Симпсона–Ангуса (SAS).

Анализ данных

1. Проводили анализ эффективности и безопасности лечения всех пациентов, включенных в исследование.
2. Демографические данные, параметры эффективности и безопасности оценивали при помощи описательной статистики.
3. Изменения в сравнении с исходным состоянием определяли с применением двуххвостового знакового рангового критерия Уилкоксона.

Результаты

Испытуемые

Промежуточный анализ первых 100 пациентов, подвергавшихся лечению палиперидоном ER, приведены в таблице 1, а дозы – в таблице 2. Курс лечения полностью прошли 82 пациента. К причинам прекращения лечения относятся:
• выбор испытуемого, n=10;
• недостаточная эффективность, n=7;
• нежелательные явления, n=1 (тахикардия).

Эффективность

У каждых 2 из 3 пациентов наблюдалось по меньшей мере 30% улучшения по общему баллу PANSS в конце лечения в сравнении с его началом (рис. 1). У 34% па-циентов достигнуто 50%-ное улучшение по общему баллу PANSS, у 68% пациентов – 30%-ное (95% доверительный интервал [ДИ] 58-77%). Изменение среднего общего балла PANSS отображено на рисунке 2A, к концу лечения он снизился на 27,1 ± 19,8 (95% ДИ от -31,1 до -23,2; p ≤ 0,0001). Статистически значимое начало действия препарата наблюдалось на 2-й день лечения.

Изменения в сравнении с исходным состоянием были статистически значимы:
• по вспомогательной шкале PANSS и шкале факторов Мардера (рис. 2Б);
• по позитивной вспомогательной шкале PANSS и общей шкале психопатологии (p ≥ 0, 0001 для каждого этапа оценки) и в конце лечения (p ≥ 0,0001);
• по негативной вспомогательной шкале PANSS на 3-й день (p = 0,001), во время всех последующих этапов оценки (p ≥ 0,0001 для каждого этапа) и в конце лечения (p ≥ 0,0001);
• по шкале факторов Мардера:
– по позитивным симптомам – для всех этапов оценки (p ≥ 0,0001 для каждого этапа) и в конце лечения (p ≥ 0,0001);
– по негативным симптомам – на 3-й день лечения (p = 0,002), во время всех последующих этапов оценки (p ≥ 0,0001 для каждого этапа) и в конце лечения
(p ≥ 0,0001) с тенденцией к увеличению значимости на 2-й день (p = 0,08);
– по показателю «дезорганизованное мышление» на каждом этапе оценки (p = 0,007 на 2-й день и p ≥ 0,0001 на последующих этапах лечения) и в конце исследования (p ≥ 0,0001);
– по показателю «неконтролируемая враждебность/возбуждение» на каждом этапе оценки
(p = 0,02 на 2-й день и p ≥ 0,0001 на всех последующих этапах оценки) и в конце исследования (p ≥ 0,0001);
– по показателю «беспокойство» на каждом этапе оценки (p = 0,005 на 2-й день и p ≥ 0, 0001 для все последующих этапов оценки) и в конце исследования (p ≥ 0,0001).

В соответствии с данными CGI-S заболевание у всех пациентов в начале лечения варьировало от умеренного до тяжелого, к концу лечения у 46,5% пациентов признаки заболевания отсутствовали или были слабо выражены (рис. 3). Общий средний балл по шкале PSP статистически значимо возрос на всех этапах наблюдения (рис. 4).

Безопасность и переносимость

TEAE приведены в таблице 3. Смертей в ходе лечения не отмечено, наиболее распространенным ТЕАЕ оказалась шизофрения (n=5). Экстрапирамидные ТЕАЕ возникли у 15 пациентов: дистония (n=1), дискинезия (n=2), гиперкинез (n=7), паркинсонизм (n=7), тремор (n=1). ТЕАЕ, потенциально связанное с пролактином, выработалось у 1 пациента, с глюкозой – у 1. Изменения по всем шкалам нарушения двигательной активности (AIMS, BARS и SAS) в сравнении с исходным состоянием, фиксируемые в ходе оценок, проводившихся после начала лечения, не были ни статистически, ни клинически значимыми. Показатель веса оценивали у 100 пациентов в начале и у 93 пациентов в конце лечения. Увеличение массы тела было небольшим – 0,8 ± 3,3 кг; среднее увеличение веса в процентном отношении – 0,7% (95% ДИ 0,2-2,0) от начала до конца лечения, к концу исследования масса тела 9 пациентов (9,7%) возросла более чем на 7%.

Выводы

В ходе промежуточного анализа лечение первых 100 пациентов с шизофренией в стадии обострения гибкими дозами палиперидона ER оказалось эффективным. У 68% наблюдали 30%-ное улучшение по общему баллу PANSS в конце лечения в сравнении с исходным состоянием и по таким показателям, как психотические симптомы.

Значительное улучшение по PANSS отмечено при первой оценке, проводившейся на 2-й день лечения. Заметную реакцию на лечение гибкими дозами палиперидона ER по изменению общего балла PANSS фиксировали от начала до конца лечения. В начале лечения заболевание у всех пациентов определяли как средней или тяжелой тяжести, к концу лечения у 46,5% пациентов оно не проявилось или проявилось в слабой форме.

Клинически и статистически значимое улучшение по таким показателям, как социальная активность и способность к функционированию, наблюдалось на каждом этапе оценки. Пациенты хорошо переносили палиперидон ER, количество отказов от участия в исследовании вследствие нежелательных явлений было небольшим. Экстрапирамидные TEAE возникли у 15% пациентов. Значительных изменений в средних баллах измерения нарушений двигательной активности не зарегистрировано. Среднее изменение веса через 6 недель лечения было небольшим. ТЕАЕ, потенциально связанное с пролактином и глюкозой, отмечали у 2 пациентов (по одному ТЕАЕ на каждого).

К недостаткам исследования можно отнести то, что лечение было открытым и госпитализация могла усилить эффективность и соответствие лечения требованиям пациентов. Подтвердятся ли полученные результаты после завершения полного исследования, необходимо проверить в дальнейшем.

Настоящее исследование спонсировал отдел по делам медицины ЕМЕА «Янссен Силаг». Результаты исследования представлены на Европейском собрании психиатров (24-28 января 2009 г., Лиссабон, Португалия).

Литература

1. Conley R., Gupta S.K., Sathyan G. Clinical spectrum of the osmotic-controlled release oral delivery system (OROS®), an advanced oral delivery system // Curr Med Res Opin. – 2006. – Vol. 22. – P. 1879-1892.
2. Spina E., Cavallaro R. The pharmacology and safety of paliperidone extended-release in the treatment of schizophrenia // Expert Opin Drug Saf. – 2007. – Vol. 6. – P. 651-662.
3. Lautenschlager M., Heinz A. Paliperidone ER: first atypical antipsychotic with oral extended release formulation // Expert Rev Neurother. – 2008. – Vol. 8. – P. 193-200.
4. Meltzer H.Y., Bobo W.V., Nuamah I.F., Lane R., Hough D., Kramer M., Eerdekens M. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies // J Clin Psychiatry. – 2008. – Vol. 69. – P. 817-829.
5. Canuso C.M., Youssef E.A., Bossie C.A. et al. Paliperidone extended-release tablets in schizophrenia patients previously treated with risperidone // Int Clin Psychopharmacol. – 2008. – Vol. 23. – P. 209-215.