Особенности терапии эпилепсии у женщин

В статье J.J. Craig и S.J. Hunt «Treating women with juvenile myoclonic epilepsy», опубликованной в журнале Practical Neurology, речь идет о проблеме выбора противоэпилептического препарата (ПЭП) в терапии ювенильной миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) у женщин. Признанным является тот факт, что диагноз «эпилепсия» становится особенно значимым для женщин детородного возраста, особенно во время планирования беременности. В статье подробно описаны возможные риски для матери и плода при лечении ПЭП миоклонической эпилепсии.

Для больных, страдающих ювенильной миоклонической и другими видами идиопатической генерализованной эпилепсии, наиболее подходящим из всех ПЭП считается вальпроат. Однако, согласно данным регистров беременности, с его приемом связан самый высокий риск развития больших врожденных пороков. Кроме того, в исследованиях показано отрицательное влияние вальпроата на когнитивное и поведенческое развитие ребенка, что затрудняет выбор эффективного препарата для женщин с генерализованной эпилепсией.

Рассмотрим типичный клинический случай. У па­циента М., 16 лет, на протяжении 6 месяцев отмечались миоклонические судороги во время пробуждения, редкие абсансы; недавно у него произошел генерализованный тонико-клонический приступ. У пациента не обнаружено других заболеваний, показатели электроэнцефалограммы типичны для ЮМЭ. Каким же в этом случае должно быть оптимальное лечение, зависит ли выбор препарата от того, какого больной пола – мужского или женского?

При выборе ПЭП для любого пациента, как правило, учитывают такие факторы, как эффективность препарата, его переносимость, безопасность и легкость в применении. Несмотря на то что качество жизни больных эпилепсией определяется контролем приступов, не вызывает сомнений и первоочередность достижения полного контроля над ними [1]. Поддержание данного контроля также уменьшает риск получения травмы и летального исхода пациентов.

Если больной – мужчина, он легко после консультации получит рецепт на вальпроат; в то время как женщину, скорее всего, задержат для длительного обсуждения прогнозов на будущее и, к примеру, в Великобритании выпишут рецепт на ламотриджин или, менее вероятно, на другой ПЭП широкого спектра действия. По данным Исследования эффективности стандартных и новых противоэпилептических препаратов (Standard and New Antiepileptic Drugs [SANAD]), установлено, что у пациентов с генерализованной или неклассифицированной эпилепсией, включая ЮМЭ, избавление от приступов при приеме ламотриджина наступает реже, чем при назначении вальпроата. Возникает вопрос, почему лечение мужчин и женщин с эпилепсией так отличается? И почему столь важен правильный выбор ПЭП для будущей запланированной или незапланированной беременности у женщин с эпилепсией?

Проблема выбора ПЭП

В Великобритании женщины детородного возраста с эпилепсией составляют около 25% от общего числа больных данным заболеванием (более 125 тыс. человек); 3-4 беременных из каждой тысячи – женщины с активной эпилепсией, относящиеся к группе высокого риска осложненной беременности [3]. Конфиденциальные запросы о смертельных случаях беременных в Великобритании с 1985 по 1999 год показали, что риск летальности у больных эпилепсией повышается более чем в 10 раз. Поскольку причины смерти неясны, проведено дальнейшее исследование летальных исходов беременных в период с 2000 по 2002 год. По его результатам выявлено, что из всех 256 смертельных случаев 13 приходилось на беременных с эпилепсией, из них 10 женщинам выполнено вскрытие, в результате которого установлено, что в 4 случаях смерть наступила от эпилепсии, в 5 эта причина названа вероятной [4]. В 7 случаях выполнен анализ на уровень ПЭП в крови, в 2 из которых препараты выявлены не были [5]. Отказ женщин от терапии ПЭП при беременности может иметь ряд причин, однако основной, вероятно, является страх нанесения вреда нерожденному ребенку. Давно известно о трудностях получения согласия беременных на соблюдение терапии. В одном исследовании отмечено, что у 15% женщин, принимавших карбамазепин и ламотриджин, ПЭП находили в следовых количествах или не обнаруживали вовсе в проксимальной части волоса в сравнении с образцами его дистальной части [6].

Подобная забота о плоде может причинить вред многим женщинам с эпилепсией вследствие их отказа от ПЭП, отвечающего за контроль над приступами. Для лиц с эпилепсией подбор терапии должен быть индивидуальным, а лечение женщин детородного возраста – отличаться от схемы: раз препарат А плох, его следует избегать во всех случаях, альтернатива – препараты B, C, D и т. д.

Возможные риски для плода и матери

Плод обладает относительной устойчивостью к приступам у беременной, однако по результатам некоторых исследований прослеживается развитие брадикардии у плода в результате воздействия тонико-клонических приступов. Нет данных, подтверждающих взаимосвязь каких бы то ни было приступов с развитием больших врожденных пороков, лишь в одном исследовании показано отрицательное влияние слабого контроля тонико-клонических приступов на когнитивное развитие [7].

Эпилепсия при беременности очень опасна как для матери, так и для ребенка. Teramo и Hiilesmaa, изучив по данным литературы 29 случаев, сделали выводы, что смерть вследствие эпилепсии наступила у 9 матерей и 14 плодов [8]. Однако, по результатам проспективного исследования Европейского и международного регистра ПЭП при беременности (European and International Registry of Antiepileptic Drugs in Pregnancy), данные выводы не подтвердились: из 1956 беременных 36 страдали эпилепсией, у трети из них приступы носили конвульсивный характер. Были зафиксированы лишь одно мертворождение во время приступа, один самопроизвольный аборт спустя длительное время после приступа и ни одного случая смерти беременной [9].

Эпилептические приступы представляют значительный риск для здоровья и даже жизни матери, оказывая большое влияние на ее качество. Поэтому большинство женщин, избавившихся от припадков, при планировании беременности с неохотой думают об отмене терапии и вероятности их повторения.

Риск неконтролируемой эпилепсии для матери необходимо сравнивать с рисками от приема ПЭП для плода, обычно включающими:
• большие врожденные пороки развития (серьезность которых требует терапевтического или хирургического вмешательства);
• малые аномалии (структурные отклонения от нормы, не требующие вмешательств);
• проблемы или отставание в когнитивном и поведенческом развитии;
• проблемы внутриутробного развития.

Многие авторы обращают особое внимание на риск развития больших врожденных пороков, приводящих к серьезным проблемам и являющихся огромным стрессом для родителей. Обнаружение таких пороков во время беременности дает матери право выбора на прерывание беременности. Некоторые пороки можно исправить сразу после рождения или в дальнейшем, однако для детей с проблемами когнитивного развития коррекционной терапии не существует.

На сегодняшний день полностью доказано, что ПЭП могут отрицательно влиять на внутриутробное развитие. Досконально известно, что женщины с эпилепсией, которым не назначали ПЭП во время беременности, имели меньший риск рождения ребенка с большими врожденными пороками развития по сравнению с теми, кто их принимал [10]. В исследованиях на животных было показано, что все старые ПЭП и даже несколько новых обладают тератогенностью. Для женщин, использовавших один ПЭП, риск рождения ребенка с врожденными пороками был повышен в 2-3 раза в сравнении с таковым в популяции и составил 4-9% [3, 10-16], более одного ПЭП – от 5 до 15% [3, 10-12, 14-16]; чем больше ПЭП принимала женщина, тем риск был выше.

Риски при монотерапии ПЭП

Существуют весомые доказательства того, что при монотерапии различными ПЭП риски разнятся. До недавнего времени наибольшее количество данных было собрано относительно старых ПЭП (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и вальпроат). На сегодняшний день много информации о приеме ламотриджина, в то время как о других недавно появившихся ПЭП (окскарбазепин, леветирацетам и топирамат) информация либо предварительна, либо отсутствует вовсе.

Для оценки исходов беременности женщин с эпилепсией в конце 90-х годов прошлого века созданы регистры, в которые вносят данные о беременных. Поскольку информация о результатах рандомизированных контролируемых исследований, как правило, закрыта, такие регистры являются единственной возможностью понять, насколько токсичность ПЭП влияет на развитие плода, а также найти различия между ПЭП, оценить влияние других важных факторов риска на неблагоприятный исход беременности.

Риски при приеме вальпроата

Впервые о токсическом влиянии вальпроата на внутриутробное развитие стало известно спустя более 10 лет после начала его использования [18], затем появлялось все больше данных о серьезном риске развития больших врожденных пороков на фоне приема вальпроата. Однако каков же истинный риск и почему так разнятся данные исследований? К примеру, по данным Британского регистра эпилепсии и беременности, он составляет 6,2% [16], Североамериканского регистра – 10,7% (n = 149) [19]. В других исследованиях отмечен еще больший риск вследствие приема вальпроата, включая Исследование влияния противоэпилептических препаратов на нейроразвитие (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs [NEAD]), проведенное в США и Великобритании (17,4%) [20], и австралийское испытание (16,8%) [21]. Возможные причины различий данных – использование разных методов отбора, разные определения пороков развития и время обследования детей.

Прием вальпроата повышает риск развития расщепленного позвоночника (1-2%), причем максимальный достигается при назначении более 1000 мг/сут. Также существенно возрастает риск развития сердечно-сосудистых и мочеполовых мальформаций, дефектов развития скелета, реберных и позвоночных аномалий и ротолицевых расщелин. Существуют некоторые данные о возможной фармакогенетической предрасположенности вальпроата к тератогенному действию, описанные как в клинической практике, так и в доклинических исследованиях [22, 23]. Также есть информация о прямой зависимости повышения риска возникновения мальформаций от концентрации вальпроата в плазме крови.

Кроме того, возможна причастность вальпроата и к проявлению малых аномалий помимо больших. Описано развитие совокупности дисморфических черт лица, отличных от вызванных влиянием других ПЭП, в частности фенитоина, которое названо вальпроатным синдромом плода (аналогичные дисморфические черты, такие как эпикантус, длинный фильтр, плоская носовая перегородка и гипертелоризм развиваются и при приеме других ПЭП) [24]. Являются ли данные дисморфии маркерами других проблем, включая развитие в долгосрочный период, неизвестно. В нескольких недавних исследованиях показана существенная негативная корреляция между дисморфией и вербальным IQ, особенно при приеме вальпроата [7, 25].

Наибольшее беспокойство вызывает задержка развития на фоне приема вальпроата. К примеру, по данным Мерсисайдского регионального центра эпилепсии (Великобритания), 16% из 224 детей, подвергшихся влиянию ПЭП в пренатальный период, нуждаются в дополнительных занятиях, по сравнению с 11% из 176 детей, не испытывавших его [26]. Выяснилось, что дополнительные занятия необходимы 30% детей при монотерапии вальпроатом и 20% – при политерапии, включающей вальпроат. Процент таких детей после монотерапии карбамазепином и другими препаратами составил 3,2 и 6,5% соответственно. В данной группе пациентов проведена оценка уровня вербального IQ, он был значительно ниже у детей при монотерапии вальпроатом (среднее значение – 84), чем у тех, кто его не принимал (среднее значение – 91), а также при лечении карбамазепином (среднее значение – 94) и фенитоином (среднее значение – 98) [7]. По результатам множественного регрессионного анализа, помимо влияния вальпроата наблюдалось снижение уровня вербального IQ при наличии пяти и более тонико-клонических приступов во время беременности и при низком IQ матери. Дозировка препарата – более 800 мг/день – приводила к большему снижению IQ, чем низкие дозировки. По данным финского исследования, коэффициент IQ по полной шкале был низкий (0,80) у 4 (19%) из 21 ребенка, подвергшихся влиянию вальпроата, и очень низкий (0,70) – у 2 (10%). Однако следует отметить, что и у матерей при приеме вальпроата уровень IQ был невысок, равно как и степень их образованности [27].

Очень сложной представляется оценка влияния ПЭП на когнитивное и поведенческое развитие. Существует множество различных переменных параметров, досконально еще не изученных. В частности, по заключению Кокрановской группы, большинство исследований в данной области ограничены, а их результаты – малоинформативны и не дают возможности распознать пагубное влияние препаратов на внутриутробное развитие, а также определить это влияние для разных препаратов [28].

В недавнем индийском исследовании 395 младенцев, рожденных женщинами с эпилепсией, авторы пытались разрешить некоторые из вышеупомянутых проблем, однако они не учитывали влияние материнского IQ [29]. Хотя вальпроат и причастен к значительному в сравнении с карбамазепином снижению умственного и моторного развития, однако оказывает не большее негативное влияние, чем другие ПЭП, применяемые в монотерапии. В другом испытании продемонстрировано влияние низкого материнского IQ, степени ее образованности и ПЭП на существенное ухудшение интеллектуальных и языковых навыков у детей, рожденных матерями с эпилепсией [30].

В NEAD описаны исходы 258 детей в возрасте до трех лет, которые подвергались влиянию различных ПЭП при монотерапии. После учета материнского IQ и других важных переменных параметров, обнаружено значительно большее отрицательное влияние вальпроата на внутриутробное развитие, чем карбамазепина, фенитоина и ламотриджина. Коэффициент IQ был на уровне необучаемости у 13% детей, матери которых принимали вальпроат; фенитоин, карбамазепин и ламотриджин – 5, 3 и 2% соответственно [31]. Из всех исследованных ПЭП лишь у вальпроата отмечена зависимость проявления эффекта от дозировки. Единственный недостаток исследования – отсутствие контрольной группы, из чего следует, что для получения новой значимой информации необходимы эффективные методики проведения проспективных обсервационных исследований детей, которые подвергались влиянию различных ПЭП. По результатам некоторых предварительных исследований установлено влияние вальпроата на возрастание риска развития аутизма и других нарушений поведения [32].

Риски при приеме ламотриджина

На сегодняшний день существует достаточное количество проверенных данных о влиянии ламотриджина на развитие больших врожденных пороков. Согласно Международному регистру приема ламотриджина при беременности, 3% из 414 детей, под­вергшихся влиянию ламотриджина в первом триместре беременности, имели существенные врожденные дефекты, не относящиеся к какому-либо конкретному типу мальформаций [33]. По данным Британского регистра эпилепсии и беременности, риск развития больших врожденных пороков при монотерапии ламотриджином составил 3,2% (у 21 из 647 младенцев), в дозировке более 200 мг/сут – 5,4% [16]. Однако в других регистрах, включая Международный регистр по ламотриджину, подобная зависимость от дозировки не обнаружена [34]. Относительно рисков развития специфических мальформаций, по данным Североамериканского регистра, выявлены развитие на фоне приема ламотриджина больших врожденных пороков у 16 (2,3%) из 684 детей и десятикратное повышение риска развития расщепленного неба. Однако ни в Британском регистре эпилепсии и беременности, ни в Европейском контроле врожденных аномалий не зарегистрировано увеличение риска развития ротолицевых расщелин [36].

Отсутствует информация о влиянии ламотриджина на когнитивное развитие, хотя данные исследования NEAD весьма оптимистичны. Совершенно очевидно, что для того чтобы определить, оказывает ли ламотриджин негативное воздействие на когнитивное развитие и поведение, необходимо проведение дальнейших исследований.

Риски при приеме других ПЭП широкого спектра действия

Данные о влиянии других ПЭП широкого спектра действия при беременности весьма ограниченны.

В Британском регистре эпилепсии и беременности описаны 203 беременности на фоне приема топирамата. Из 70 случаев при монотерапии топираматом у 3 детей (4,8%) наблюдались большие врожденные пороки развития, у 2 из них – расщепление неба, у 1 – гипоспадия [37]. Однако в другом исследовании, в котором изучали 52 случая беременности, при приеме топирамата патологий не отмечено [38].

По данным Британского регистра эпилепсии и беременности, из 39 случаев беременности на фоне монотерапии леветирацетамом не зафиксировано развития больших врожденных пороков [39]. В коротком сообщении Североамериканского регистра о приеме ПЭП при беременности описаны 197 случаев назначения беременным монотерапии топираматом и леветирацетамом, риски для них составили 4,1 и 2% соответственно. Интерес представляют согласующиеся с британскими данными результаты, что у двоих детей на фоне приема топирамата отмечены расщелины верней губы [40].

Данные о влиянии на беременность зонизамида,
20 лет применяемого в клинической практике некоторых стран мира, очень скудны. Лишь в одном отчете описано 26 случаев беременности, развития каких-либо отклонений не обнаружено.

Итоговые данные о влиянии ПЭП

Основываясь на доступных данных, можно говорить о значительно большем повышении риска развития больших врожденных пороков у детей, подвергшихся во внутриутробный период влиянию вальпроатов, особенно в дозировке более 1000 мг/сут, в сравнении с ламотриджином. Некоторую обеспокоенность вызывают высокие дозы ламотриджина, однако следует уточнить истинность полученных эффектов. Досконально необходимо изучить влияние переменных параметров, включая родительское влияние, тип эпилепсии и частоту приступов.

Абсолютный риск развития больших врожденных пороков у детей, подвергшихся влиянию вальпроата, колеблется в пределах 6,2-17,4%, ламотриджина – 2,3-3,2%. При консультировании женщинам важно сообщать о том, что, по нынешним данным, риск развития больших врожденных пороков при приеме вальпроата увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ламотриджином. Однако приведенные риски представляют в большей степени научную ценность, нежели практическую, поскольку, исходя из практического опыта, женщины, планирующие беременность, не намеренны подвергать здоровье своих детей риску, не важно, насколько он низок или ошибочен.

Что касается задержки нейроразвития, то хотя все недавние исследования указывают на худшие исходы при приеме вальпроата, чем ламотриджина, мы только начинаем понимать распространенность данной проблемы и масштабы ее воздействия. Донесение данной информации до женщин связано с определенными трудностями для практикующего врача. Что лучше: не сообщить пациентке предварительные данные и в последствии быть обвиненным в сокрытии информации или изложить все известные факты, насколько бы противоречивы они не были, и сильно перепугать информацией, которую зачастую не могут верно истолковать даже ученые, хорошо знающие статистику?

Вопросы для обсуждения

Консультация перед зачатием

Консультацию необходимо проводить для всех женщин с эпилепсией, планирующих беременность. Это должен быть специалист, хорошо разбирающийся в данном заболевании. Ее следует начинать уже при постановке диагноза и повторять регулярно. Если обсуждение этой темы неуместно (например, в педиатрии), такую консультацию обязательно следует провести с девушкой, возможно, при переводе от детского психиатра к взрослому. В недавних исследованиях показано, что женщины детородного возраста, страдающие эпилепсией, не всегда помнят о предоставлении им такой информации [41]. Исходя из этого, целесообразно задокументировать обсужденные темы, главным образом, для защиты врача в случае неблагоприятного исхода беременности.

Контрацепция

ПЭП, уменьшающие эффективность контрацептивов, описаны в таблице.

Сегодня не совсем ясна ситуация с приемом ламотриджина. Несмотря на то что традиционно принято считать, что он не взаимодействует с оральными контрацептивами, в одном из исследований установлено, что ламотриджин вызывал незначительное снижение уровня левоноргестрола. Поэтому рекомендуется информировать женщин о возможной неэффективности противозачаточных таблеток и об использовании дополнительных методов контрацепции. Поскольку ламотриджин не является индуктором изоферментов цитохрома Р450, при его приеме не зафиксировано повышения уровня этинилэстрадиола. Вероятно, дейс­твие оральных конрацептивов может приводить к клинически значимому снижению уровня ламотриджина. Поэтому для женщин, принимающих ламотриджин в низких дозах (100-200 мг/сут), следует рассмотреть возможность увеличения его дозировки.

Фертильность

Существует множество данных о влиянии ПЭП на фертильность женщин. Если говорить кратко, ситуация еще далека от разрешения. Противоречивы результаты о наибольшем влиянии вальпроата среди других ПЭП, поэтому на сегодняшний день невозможно четко что-либо советовать женщине, за исключением, возможно, упоминания о наличии взаимосвязи между избыточным весом и поликистозом яичников.

Фолиевая кислота

По результатам исследований, прием фолиевой кислоты в период от зачатия до конца первого триместра беременности снижает риск развития дефектов нервной трубки. Основываясь на этих данных, можно сделать вывод о протективном значении фолиевой кислоты у женщин с эпилепсией, для которых риск развития дефектов нервной трубки плода постоянно возрастает. Несмотря на рекомендации назначения женщинам с эпилепсией высоких доз фолата [42, 43], не существует убедительных доказательств того, что это поможет уберечься от развития дефектов нервной трубки или других дефектов, ассоциированных с приемом ПЭП. В Британском регистре эпилепсии и беременности описаны 4680 случаев назначения фолиевой кислоты [45]. У женщин, принимавших фолат от зачатия до конца первого триместра беременности (около 75% из них – в дозировке 5 мг/сут), чаще рождались дети с большими врожденными пороками развития, чем у женщин, не использовавших его (3,9 и 2,2% соответственно). Конечно, данные результаты не означают, что нужно прекратить назначать женщинам с эпилепсией фолиевую кислоту в период от зачатия до конца первого триместра беременности, они лишь ставят под сомнение разумность информации, описанной в современных руководствах.

Здоровый образ жизни

Влияние факторов, которое следует учитывать при приеме ПЭП женщинам детородного возраста с эпилепсией:
• на клинические проявления;
• на женские половые гормоны и контроль приступов;
• на эпилепсии, приступы и фертильность;
• контрацептивов;
• эпилепсии и ПЭП на беременность;
• беременности на ПЭП и контроль приступов;
• эпилепсии, в частности приступов, на плод;
• ПЭП на плод.

Всем женщинам, планирующим беременность, независимо от того, страдают они эпилепсией или нет, следует заботиться о своем здоровье, своевременно лечить сопутствующие заболевания и уклоняться от известных тератогенных факторов, таких как курение, алкоголь и прием других препаратов.

Выводы

Несмотря на огромное количество данных, выбор оптимального лечения женщин, страдающих эпилепсией, в частности ЮМЭ, очень сложен. Опубликованные результаты исследований, методология большинства из которых весьма спорна, порождают больше вопросов, нежели проясняют ситуацию. Единственное, о чем можно уверенно говорить, это то, что неблагоприятный исход беременности зависит не только от применения ПЭП.

Различно влияние ПЭП, причем прием вальпроата связан с более высоким риском развития больших врожденных пороков, чем ламотриджина. Из всех ПЭП при приеме вальпроата наихудшие исходы по задержке нейроразвития.

Необходимо отметить, что методология большинства проведенных на эту тему исследований имеет недостатки. Информация о ламотриджине позволяет говорить о гораздо меньшем его влиянии; чтобы назвать данный препарат безопасным, необходимо дальнейшее его исследование. До сих пор остаются неизвестны истинные различия рисков каких бы то ни было исходов при приеме вальпроата и ламотриджина, а для женщины, планирующей беременность, неприемлемо любое повышение риска.

Терапия вальпроатом более эффективна при генерализованных идиопатических эпилепсиях, включая ЮМЭ, чем ламотриджином, но многие женщины отказываются от возможности достижения контроля над приступами, чтобы минимизировать риск для своего будущего ребенка. Устоявшееся мнение о том, что женщинам с эпилепсией не следует назначать вальпроат, может приводить к тяжелым последствиям, поэтому необходим более сложный подход к их лечению, каждая из которых – индивидуальна. Как считают некоторые специалисты относительно других новых ПЭП, эффективных при лечении ЮМЭ, они являются хорошей альтернативой. Однако не существует достаточного количества данных, подтверждающих этот факт, и нет возможности говорить об их безопасности из-за малочисленности сведений о влиянии этих препаратов на беременность.

Практические рекомендации

1. Женщинам детородного возраста следует, по возможности, проводить монотерапию.
2. Необходимо четко объяснять пациенткам, что беременность у большинства женщин с эпилепсией протекает без осложнений.
3. Следует напоминать женщине о соблюдении здорового образа жизни, в частности, отказаться от курения.
4. В некоторых случаях женщинам детородного возраста целесообразно назначать вальпроат, однако перед этим – провести консультацию и четко задокументировать проблемы возможного развития больших врожденных пороков.
5. Для изучения влияния ПЭП на когнитивное и поведенческое развитие детей необходимо выполнить большое количество исследований.

Перевод Екатерины Андриановой

Оригинальный текст документа читайте на сайте http://www.practical-neurology.com