Европейские принципы лечения эпилептического статуса

Обобщенные рекомендации рабочей группы симпозиума, посвященного вопросам лечения эпилептического статуса (Лондон, 2007)

Представленный материал суммирует заключения, принятые на симпозиуме европейских клиницистов, прошедшем в апреле 2007 г. в Лондоне, главной темой которого являлось обсуждение проблем, связанных с терапией эпилептического статуса (ЭС).

Цель симпозиума – выделение и обобщение принципов лечения различных форм ЭС, а также обсуждение организационных и медицинских аспектов, необходимых для внедрения, чтобы улучшить качество оказания противоэпилептической помощи в Европе. Данный документ направлен на:
• более детальное освещение теоретических вопросов, связанных с данной проблемой (для практикующего врача);
• предложение вариантов лечения различных форм ЭС.

Он был одобрен Комиссией по европейским делам Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE), однако является, скорее, не директивой, а суммацией практических выводов в области, характеризующейся недостатком рандомизированных контролируемых исследований. Отсутствие стандартизированного подхода к применению тех или иных инфузионных противоэпилептических препаратов, различия в вопросах их лицензирования в различных странах Европы, а также безосновательное изменение специализированных протоколов в целом оказывает негативное влияние на успешность лечения ЭС. Кроме того, в обозримом будущем нет оснований надеяться на проведение рандомизированных контролируемых исследований в этой области вследствие маловероятного их субсидирования со стороны крупных фармацевтических фирм, а также невозможности получения согласия на участие в них со стороны пациента, находящегося в тяжелом состоянии.

Данные рекомендации разработаны для лечения ЭС, определяемого как наличие повторных эпизодов эпилептических припадков без периодов восстановления сознания, продолжающихся более 30 минут. Классификация ЭС, используемая при создании документа, представлена в таблице 1.

Рекомендации одобрены Европейской Комиссией при ILAE и могут быть использованы экспертами таких организаций, как Европейская целевая группа по разработке лекарственных средств для молодых (TEDDY), Комиссия по педиатрии ILAE (ILAE Commission of Pediatrics), Европейское педиатрическое неврологическое общество (European Pediatric Neurology Society), Европейская Федерация неврологических обществ, (European Federation of Neurological Societies) и специалистами обществ смежных специальностей (в том числе интенсивной терапии).

Согласование вопросов оптимизации противоэпилептической помощи в Европе

Для оптимизации терапии ЭС было предложено:
• подготовить список препаратов для лечения ЭС, имеющих лицензию; этот список демонстрирует в настоящее время изменчивость или несоответствие лицензируемого перечня;
• подготовить список препаратов, которые рекомендуются для включения в европейские формуляры (при предварительном рассмотрении он должен включать: фосфенитоин, лоразепам, мидазолам, фенитоин, фенобарбитал и вальпроат); необходимо обязательное обращение к национальным властям для гарантии включения данных препаратов в соответствующие формуляры;
• для повышения эффективности лечения ЭС в странах Европы следует разработать ясные руководящие принципы терапии, одобренные главой ILAE и ведущими экспертами в данной области.

На симпозиуме был поднят вопрос об использовании законодательства, регламентирующего применение орфанных препаратов, однако ЭС является более часто встречающимся состоянием, что ставит под сомнение правомочность применения этого термина в данном случае. Так, в директиве Европейского агентства лекарственных средств (EMEA) перечислены не все препараты для внутривенного введения (в 2007 г. список был дополнен). Отмечено также то, что некоторые документы рекомендуют использовать неадекватно малые дозы фенитоина (для внутривенного введения).

В результате проведенной работы были выдвинуты следующие предложения.

1. Ведущие организации, такие как ILAE Commission on European Affairs, TEDDY, Европейская Федерация Неврологических Наук (EFNS), должны способствовать упрощению процедуры лицензирования соответствующих лекарственных средств, используемых в неотложной терапии судорожного синдрома (в частности, внутривенные или буккальные формы мидазолама, лоразепама, вальпроатов, леветирацетама, пропофола).

2. Результатом содействия Европейской комиссии при ILAE и EMEA должны быть документы с четкими директивами относительно применения противосудорожных препаратов для внутривенного использования, включая рекомендуемые дозы.

3. Европейская комиссия при ILAE должна способствовать проведению клинических исследований в этой области, и при поддержке EMEA определять проект и особенности клинических испытаний, одной из целей которых станет разработка соответствующих клинических протоколов. Также необходима поддержка национальных властей для проведения исследований с целесообразными и выполнимыми конечными точками, результатом которых могут стать регулирующие стандарты терапии ЭС.

Основная проблема, связанная с проведением клинических испытаний в этой области, – это европейские инструкции, обеспечивающие защиту субъектов, не способных (в связи с тяжестью состояния) дать согласие на участие в исследовании.

В связи с этим Европейская Комиссия при ILAE должна представить обоснованные данные и аргументы для смягчения условий, регламентирующих получение согласия на участие в клинических исследованиях, посвященных разработке эффективной терапии ЭС. Необходима также совместная работа со смежными специалистами, сталкивающимися с подобными организационными сложностями (специалисты, занимающиеся интенсивной терапией нарушений мозгового кровообращения, черепно-мозговых травм и т. д.)

Принимая во внимание низкую частоту встречаемости некоторых форм ЭС, немаловажное значение имеет преемственность и тесное сотрудничество специализированных центров.

Европейской Комиссии при ILAE при было предложено обеспечение формирования Европейской регистрации, собирающей информацию по вопросам терапии ЭС, регистрации каждого использования нелицензированных препаратов, а также проведение работы по оптимизации стандартов оказания помощи (основываясь на подобных регистрациях – при болезни Фабри и EURAP [Европейский реестр противоэпилептических препаратов, применяемых во время беременности]); мультицентровых клинических исследований, целью которых станет оптимизация терапии тонико-клонического ЭС, (особенно во 2-й и 3-й стадии) и при более редко встречающихся вариантах ЭС.

Принципы лечения генерализованного тонико-клонического ЭС

Общая структура клинического протокола при генерализованном тонико-клоническом ЭС (GCSE)

Эксперты пришли к общему соглашению относительно общей структуры лечения генерализованного тонико-клонического ЭС, однако доказательная база для выбора препарата (особенно терапии во 2-й и 3-й стадии) была признана ограниченной.

Осложнения тонико-клонического ЭС.

1. Церебральные:
• гипоксическое/метаболическое поражение головного мозга;
• эксайтотоксическое повреждение вещества головного мозга (связанное с эпилептическим синдромом);
• отек головного мозга и интракраниальная гипертензия;
• церебральный венозный тромбоз;
• нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому и ишемическому типу.

2. Кардиореспираторные и автономные:
• гипотония;
• гипертония;
• сердечная недостаточность;
• тахи- и брадиаритмия, остановка сердца;
• кардиогенный шок;
• остановка дыхания;
• нарушения частоты и ритма дыхания, одышка;
• отек легкого, легочная гипертензия, эмболия, пневмония, аспирация;
• гиперпирексия;
• гипергидроз, гиперсекреция, трахеобронхиальная обструкция;
• периферическая ишемия.

3. Метаболические и системные:
• дегидратация;
• электролитные нарушения (особенно гипогликемия, гипонатриемия, гипокалиемия);
• острая почечная недостаточность (особенно острый тубулярный некроз);
• острая печеночная недостаточность;
• острый панкреатит;
• ДВС/полиорганная недостаточность;
• рабдомиолиз;
• переломы;
• инфекционные заболевания (легких, кожи, мочевыводящих путей, сепсис);
• тромбофлебит, поражение кожи.

Для общего лечебного протокола были сделаны следующие рекомендации.

1. Всем специализированным отделениям необходимо иметь протокол терапии судорожного ЭС. Протокол должен быть согласован со смежными специалистами и может быть использован в стационарах другого профиля. При инфузионной терапии ЭС следует проводить мониторинг кардиореспираторных функций.

2. Протокол должен быть четко структурирован по времени (табл. 2).

3. Необходимо проведение полного комплекса неотложных мероприятий. При ЭС нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы наиболее часто ставится под угрозу, и, следовательно, нуждается в диагностической и терапевтической поддержке (особенно при развитии осложнений) (табл. 3). Параллельно с проведением специфической противосудорожной терапии должны в полном объеме проводиться рутинные методы исследования.

4. Исследования, необходимые для выяснения причин развития ЭС, необходимо проводить без задержки инициальной терапии.

5. Инфузионную противосудорожную терапию предпочтительно проводить на госпитальном этапе (в связи с наличием оборудования для реанимационных мероприятий) и крайне нежелательно на догоспитальном. В последнем случае используются альтернативные формы противосудорожных препаратов (интраназальный или буккальный мидазолам, ректальная форма диазепама).

6. Существуют клинически обоснованные свидетельства о том, что раннее введение бензодиазепинов (в достаточной дозе) является предпочтительным при лечении ЭС на ранней стадии (1-я стадия) (табл. 4). Есть, по крайней мере, одно рандомизированное исследование и метаанализ, свидетельствующие, что применение лоразепама при ЭС несколько эффективнее диазепама. При необходимости введение бензодиазепинов проводится повторно (через 5-10 минут).

7. Если терапия бензодиазепинами не дает контроля над судорожным синдромом, следует сделать вывод о наступлении 2-й стадии ЭС, что требует немедленного проведения инфузионной противосудорожной терапии.При этом наиболее часто используются фенитоин или фенобарбитал, однако существуют и альтернативные препараты (табл. 4).

8. Если лечение в стадии развернутого ЭС является неэффективным, необходимо констатировать переход в 3-ю стадию – стадию резистентного ЭС с немедленным назначением внутривенного наркоза (табл. 5). Он не проводится при альтернативном лечении в стадии развернутого ЭС и при отсутствии необходимых условий и ресурсов. Анестезия нередко может продолжаться в течение длительного периода (от нескольких дней до нескольких недель). Пациентам в стадии резистентного ЭС, которым проводится внутривенный наркоз, необходим ЭЭГ-мониторинг.

9. В случае назначения парентеральной противосудорожной терапии пациентам во всех стадиях ЭС должен проводиться тщательный контроль кардиореспираторных функций.

10. В случае ЭС, развившемся вследствие отмены/сокращения дозы противосудорожного препарата (у пациентов, страдающих эпилепсией), препарат необходимо повторно назначить в инфузионной форме (при возможности).

11. В случае ЭС, развившемся после нейрохирургического вмешательства, должны быть проведены немедленная интубация и внутривенный наркоз, что позволит снизить риск неблагоприятного исхода.

Наиболее частыми причинами неэффективности проводимой терапии по мнению экспертов являются:
• передозировка препаратов в стадии развернутого ЭС;
• пренебрежение поддерживающей терапией; длительность действия препаратов неотложной терапии (лоразепама, фенитоина, или фенобарбитала) составляет около 12 часов; при отсутствии поддерживающей противосудорожной терапии ЭС нередко возобновляется;
• диагностические ошибки, особенно делирий с психогенным неэпилептическим статусом, медикаментозно обусловленная или метаболическая энцефалопатия;
• отсутствие этиологического подхода или учета вторичных осложнений при терапии ЭС (табл. 3);
• на выбор противосудорожной терапии было признано влияние таких факторов, как коморбидный фон, возраст и вариант эпилептического синдрома.

Варианты терапии раннего ЭС

Согласно мнению экспертов, инициальной терапией в 1-й стадии должны быть бензодиазепины в виде внутривенной инфузии (если возможно), предпочтительно на госпитальном этапе. Однако альтернативные способы назначения противосудорожных препаратов на догоспитальном этапе более эффективны, чем отсроченная терапия.

Принципы противосудорожной терапии

1. Догоспитальный этап: рекомендовано проведение неинфузионной противосудорожной терапии. Наиболее часто используемые препараты – интраназальный или буккальный мизадолам, ректальная форма диазепама. В одном рандомизированном исследовании выявлена большая эффективность использования буккального мидазолама в сравнении с ректальной формой диазепама. На госпитальном этапе при наличии контроля кардиореспираторных функций и необходимого оборудования для реанимационных мероприятий возможно проведение инфузионной противосудорожной терапии.

2. На госпитальном этапе для инфузионной противосудорожной терапии рекомендовано использование диазепама, клоназепама и лоразепама. По данным ряда исследований наиболее эффективным является лоразепам.

Принципы лечения на стадии развернутого ЭС

Традиционная терапия в этой стадии – инфузионное введение фенитоина или фенобарбитала, однако недавнее неконтролируемое исследование выявило, что внутривенное введение вальпроата натрия может быть хорошей альтернативой. Те же исследователи представили данные об эффективности леветирацетама, которые также позволили расценить его как альтернативный резерв.

Принципы противосудорожной терапии включают использование таких препаратов, как фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, вальпроат натрия, леветирацетам. Существуют данные рандомизированных исследований, показывающих отсутствие различий в эффективности применения фенитоина и фенобарбитала. По результатам других рандомизированных исследований, фосфенитоин показал лучшую переносимость (в сравнении с фенитоином) при осуществлении контроля над остро развившимся судорожным приступом (однако не при ЭС).

Принципы лечения на стадии резистентного ЭС

На стадии резистентного ЭС в отделении интенсивной терапии (ОИТ) проводится внутривенный наркоз, желательно с выполнением повторной ЭЭГ или ЭЭГ-видеомониторинга.

Варианты терапии при проведении внутривенного наркоза для лечения резистентного ЭС.

1. Наиболее часто используемыми препаратами являются мидазолам, пропофол или тиопентал (фенобарбитал), однако сравнительные рандомизированные исследования, способные оценить эффективность данных препаратов, не проводились. Реже используются средства для ингаляционного наркоза и кетамин.

2. Проведение гипотермии на данной стадии может быть эффективным. При наличии соответствующего оборудования в ОИТ этот метод также может использоваться.

Лечение несудорожного ЭС*

Абсансный ЭС при идиопатической генерализованной эпилепсии

При развитии абсансного ЭС неотложная терапия может проводиться на догоспитальном этапе. Принципы терапии включают использование оральных форм бензодиазепинов – лоразепама, клобазама, диазепама или мидазолама, которые являются препаратами «первой линии» и должны быть применены как можно быстрее (если необходимо – на догоспитальном этапе). В случае неэффективности данных препаратов необходимо переходить к инфузионной терапии, обеспечив госпитализацию пациента и проведение ЭЭГ-контроля. Инициальная инфузионная терапия проводится обычно невысокими дозами диазепама или лоразепама. Как показало недавнее открытое исследование, при неэффективности терапии бензодиазепинами альтернативой может являться инфузионная терапия вальпроатом натрия или леветирацетамом.

Сложный парциальный ЭС

По мнению экспертов, при сложном парциальном ЭС не рекомендуется вмешательство на догоспитальном этапе. Исключение составляют случаи наличия у пациента парциальной эпилепсии и ЭЭГ-подтвержденных подобных эпизодов в анамнезе. В этом случае допускается применение буккальных, интраназальных или ректальных форм препаратов бензодиазепинового ряда.

Для терапии сложного парциального ЭС рекомендуется:
• немедленное проведение ЭЭГ-исследования (при возможности) с последующим клинико-неврологическим исследованием;
• пациентам, страдающим эпилепсией с высокой вероятностью развития парциального ЭС (при отсутствии других этиологических факторов), можно применять оральные или инфузионные антиконвульсанты (форма назначения зависит от тяжести состояния); при этом можно использовать внутривенное введение вальпроатов, бензодиазепинов (предпочтительно лоразепам – 4 мг) или фенитоин/фосфентоин с ЭЭГ-контролем (по возможности);
• ЭЭГ-исследование – основной диагностический метод, который должен применяться как можно раньше;
• выбор терапии зависит от возраста, коморбидного состояния, уровня сознания и этиологии СЭ, – эти факторы влияют на интенсивность терапии; проведение внутривенного наркоза показано при развитии угрожающих жизни состояний.

Эпилептический абсансный статус с поздним началом

Этот вид ЭС часто развивается при отмене психотропных препаратов или поздних формах идиопатической генерализованной эпилепсии

Принципы лечения включают:
• применение низких доз инфузионных форм бензодиазепинов (1 мг лоразепама) с ЭЭГ-контролем (только на госпитальном этапе); при отсутствии быстрого эффекта рекомендуется повторное введение бензодиазепинов (в той же дозе); при этом, согласно обобщенным данным, в большинстве случаев ЭС удается купировать;
• длительная противосудорожная терапия может проводиться при наличии очаговых изменений на МРТ/ЭЭГ или при отсутствии выявления других причин развития ЭС.

Подходы к лечению ЭС у детей

Судорожный тонико-клонический ЭС у детей

Стадия раннего ЭС. Согласно мнению экспертов, препараты бензодиазепинового ряда – препараты выбора при длительном судорожном синдроме или раннем ЭС у детей (включая фебрильный ЭС). В целом принципы терапии ЭС у детей сходны с таковыми у взрослых. Кроме того, большинство специалистов признали необходимость их унификации. Следует четко дифференцировать длительный судорожный синдром (длительная судорожная активность, острый повторный судорожный синдром, симптоматический судорожный синдром, психогенный судорожный синдром).

Экспертами предложены общие подходы к проблеме лечения ЭС у детей.

1. Протоколы лечения ЭС у детей должны быть доступны повсеместно.

2. Охват адекватной терапией должен составлять не менее 80%. Усовершенствование образовательной базы по данным вопросам является необходимым для успешной диагностики и лечения ЭС.

Стадия развернутого ЭС. В настоящее время существует недостаточное количество достоверных свидетельств о преимуществах или недостатках тех или иных терапевтических подходов. Кроме того, в педиатрической практике безопасное использование ряда препаратов (вальпроаты, фенитоин) является, по меньшей мере, сомнительным. Следовательно, исследования эффективности и безопасности противосудорожных препаратов для применения в педиатрии являются крайне необходимыми.

В связи с этим экспертами предложено проведение рандомизированных контролируемых сравнительных исследований эффективности противосудорожных препаратов для взрослых и детей с развернутым ЭС.

Стадия резистентного ЭС. Принципы терапии: протокол готовится в соответствии с выбором анестетика и ЭЭГ-мониторингом.

Отдельные формы несудорожного ЭС

Варианты терапии, также как и ее результаты зависят от типа ЭС (табл. 1).

Проявления несудорожного ЭС при различных синдромах (синдромах Панайотопулоса, Ретта, Леннокса – Гасто и др.) имеют существенные различия, следовательно разработать универсальное руководство к терапии в данном случае невозможно.

В связи с этим специфическая «регистрация» должна содержать данные клинического обследования, поведенческого анкетного опросника, ЭЭГ-критерии, детали терапии, данные исследования в динамике. Эти сведения станут предметом обсуждения последующего симпозиума.

Другие формы ЭС

Статус парциальных эпилептических припадков

Лечебная тактика при EPC зависит от этиологии, тяжести состояния и отличается от терапии хронической EPC.

Принципы терапии EPС заключаются в следующем.

В острой стадии большинство противосудорожных препаратов являются эффективными. В случае неполного контроля над фокальными проявлениями они могут предотвращать вторичную генерализацию.

В хронической стадии достигнуть контроля не удается даже при введении высоких доз противоэпилептических препаратов, однако они также могут препятствовать вторичной генерализации.

В некоторых случаях применяются стероиды, однако их эффективность не доказана. В данном случае противосудорожный эффект реализуется за счет их противовоспалительного действия.

Использование иммуноглобулина и плазмафереза может оказывать позитивное действие, также за счет вторичных влияний. Согласованные протоколы лечения EPС (доза, этапность, продолжительность) в настоящее время не разработаны.

Хирургические методы лечения EPС, таламическая стимуляция, транскраниальная магнитная стимуляция рекомендованы в отдельных случаях.

Согласно предложениям экспертов, в связи с низкой распространенностью заболевания и невозможностью проведения рандомизированных исследований необходимо накопление базы данных относительно принципов лечения (при помощи организации европейской регистрации).

Лечение миоклонического ЭС в коме

Эта форма ЭС является результатом тяжелого церебрального поражения, чаще всего гипоксического характера. На ЭЭГ в основном регистрируется PLEDs-паттерн (периодические латерализованные эпилептиформные разряды) и генерализованные периодические спайки (GPS).

Принципы терапии:
• инфузионная противосудорожная терапия барбитуратами, пропофолом или другими антиконвульсантами до исчезновения PLEDs-паттерна на ЭЭГ;
• эффективно использование гипотермии;
• эффективной является противосудорожная терапия, контролируемая ЭЭГ.

Кроме того, установлено, что ЭЭГ-мониторинг является наиболее оптимальным. При его недоступности возможно проведение повторной ЭЭГ. Возможна интерпретация результатов ЭЭГ online в случае отсутствия нейрофизиолога. Необходима также разработка совместного подхода к ведению ЭС неврологами и специалистами, обеспечивающими интенсивную терапию.

Комментарии к документу

Комментируя вышеизложенные данные, большинство экпертов отметили серьезность проблемы недоступности необходимых парентеральных антиконвульсанов в ряде стран Европы.

Некоторые разногласия возникли по вопросам предложенных дозировок лоразепама. По мнению ученых Северо-Западного университета Эванстона (Bleck T.P. et al.), оптимальная доза лоразепама должна составлять 0,1 мг/кг (Treiman et al., 1998), тогда как в данном документе предлагается введение 4 мг лоразепама, с последующим повторным введением. Было отмечено, что тахифилаксия к антиконвульсантам, в том числе бензодиазепинам, развивается достаточно быстро (Goodkin et al., 2007). Следовательно, используя предложенный документом режим дозирования, риск неэффективности проводимой терапии больше, чем при введении меньшей дозы препарата (0,1 мг/кг).

Кроме того, эксперты пришли к согласию по поводу эффективности и безопасности леветирацетама при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии (Grunewald, 2005; Berkovic et al., 2007). Однако данные об эффективности использования оральных или инфузионных форм при абсансном ЭС до настоящего времени отсутствовали. Немецкие исследователи (Knake et al., 2008; Schulze-Bonhage et al., 2007) представили данные исследования, показавшие, что использование леветирацетама может быть эффективной и хорошо переносимой альтернативой применению бензодиазепинов при лечении несудорожного ЭС.

Лечение эпилептического статуса остается серьезной проблемой современной эпилептологии, однако совместная работа экспертов на международном уровне позволит сделать важные шаги на пути ее решения.

Подготовила Евгения Соловьева

По материалам Epilepsia 2008, 49, № 7.