Застосування толперизону в неврологічній практиці

Спастичність виникає як типова ознака порушень моторної функції нейронів, спричинена пригнічувальною дією на моторні шляхи спинного мозку, що виникає внаслідок гіперзбудливості сухожильних рефлексів та підвищення м’язового тонусу (Lance, 1980). У світі близько 12 млн людей страждають на спастичність. Однією з причин зазначеного стану є дитячий це­ре­бральний параліч і травми спинного мозку (Wang et al., 2015; Lance, 1980; Halim et al., 2017). Було вивчено безліч ключових механізмів спастичності, зокрема пошкод­ження та пригнічення низхідних шляхів і створе­ння нових синапсів моторними нейронами, які втратили свою супраспінальну інервацію (Young, 1994).

Ознаки позитивної спастичності включають гіперрефлексію, клонус, спазм, постдуральні порушення, тоді як проявами негативної спастичності є втрата рухли­вості, гнучкості, поява втоми та болю. Лікування розладів м’язового тонусу за спастичним типом покликане сприяти як реабілітації пацієнтів і підвищенню їх денної активності, так і запобігати появі контрактур і зменшенню болю. Мішенню лікувальних заходів переважно стають позитивні ознаки вказаного стану (Luo et al., 2016; Dietz and Sinkjaer, 2007). Дані попередніх досліджень демонструють, що підтримання певного рівня спастичності може бути корисним для окремих пацієнтів із метою підтримання їхньої постави (Taricco et al., 2000; Shakespeare et al., 2003).

Сьогодні одним із препаратів, який може бути ефективним щодо симтомів спастичності, є толперизон. Це засіб центральної міорелаксуючої дії, який переважно застосовують для лікування неврологічних розладів, що виникають внаслідок спазму м’язів, а також призначають при різноманітних ревматологічних порушеннях завдяки його знеболюючому ефекту (Rao et al., 2012).

Механізм дії толперизону

Толперизон має мембраностабілізуючу та місцево анес­тезуючу дію, він гальмує провідність імпульсів первинних аферентних волокон і рухових нейронів, зумовлюючи блокування спиномозкових моно- і полісинаптичних рефлексів. На рівні клітини толперизон сповільнює вихід медіаторів за допомогою гальмування надходження іонів кальцію до синапсів, у такий спосіб перешкоджаючи проведенню збудження ретикулоспінальним шляхом.

Основний механізм дії толперизону реалізується завдяки пригніченню напруги в натрієвих і кальцієвих кана­лах, що призводить до зниження нейро­нної передачі у вказаних шляхах і додатково до пригнічення в ­калієвих каналах. Посилює периферичний кровотік незалежно від впливу центральної нервової системи. У розвитку цього ефекту може відігравати роль слабкий спазмолітичний та антиадренергічний ефект толперизону.

Фармакокінетика

Після застосування внутрішньо толперизон добре всмоктується з тонкого кишечника. Максимальна концентрація препарату досягається через 0,5–1 годину, ­біологічна доступність через виражений метаболізм становить приблизно 20 %.

Вивчення дії толперизону

Результати попередніх електрофізіологічних дослід­жень продемонстрували, що толперизон пригнічує пере­дачу імпульсу в каналах головного та спинного мозку, дорсальних гангліях і модулює синаптичну передачу в корі головного мозку (Tekes, 2014). Завдяки потенційному пригніченню моносинаптичної передачі та слабкій інгібуючій дії на полісинаптичні зв’язки толперизон має дозозалежну дію на рефлекси згинальних м’язів, що пояснюється сповільненням низхідного норадренергічного та ретикулоспінального шляху в спинному мозку, яке проявляється у пригніченні больової передачі (Okada et al., 2001). Крім того, відбувається преферентна блокада натрієвих каналів у сомато-сенсорних і префронтальних шляхах кори головного мозку, що зумовлює ско­рочення часу кортико-спінальних реакцій (Silva and Goldstein, 2017).

У дослідженнях на тваринах толперизон підтвердив значний ефект щодо міорелаксуючої дії без пригнічувального впливу на центральну нервову систему. Його ефект не поступається іншим міорелаксантам центральної дії, таким як бензодіазепіни та баклофен (Sakitama, 1993). Толперизону та його похідним притаманне потенціювання анестетичного ефекту, що пов’язаний стабілізуючим впливом на аферентні шляхи периферичних нервів, які пригнічують передачу імпульсу по нервових волокнах (Hinck et al., 2001).

Результати досліджень щодо ефективності толперизону

Важливою перевагою толперизону є відсутність ефекту на психомоторні функції, які в людини залежать від слухових і візуальних стимулів, а також від індивідуально­го функціонування, враховуючи різні спінальні та супра­спінальні рівні. Це позначається на швидкості та точності функцій когнітивної сфери. Як відомо, психомоторні функції реагують переважно на стимулюючу дію, ак­тивацію рецепторів, аферентну передачу по спінальному типу, далі дані передаються на кортикальний рівень ­(Al-kuraishy, 2015).

Сповільнення на будь-якій зі згаданих ланок завдяки пригнічувальному впливу толперизону на іонні канали могло б потенційно змінювати швидкість психомоторних реакцій, тому важливо оцінити зазначену дію препарату.

Дослідники довели, що ефект центрального міорелаксанту толперизону в здорових волонтерів проявляється у подовженні часу моторної відповіді та не має центральної пригнічувальної дії на увагу та збудливість (Al-kuraishy et al., 2016). Це дослідження мало на меті оцінити вплив толперизону на психомоторну функцію у здорових осіб. Його проводили у відділенні клінічної психофармако­логії та терапії, медичному коледжу, Аль-Мустансірійському університеті у Багдаді (Ірак, 2016) за участю 21 студента медичного коледжу (15 чоловіків і 6 жінок) віком 22–23 роки. Пацієнти на початку дослідження проходили тестування щодо психомоторної функції з метою забезпечення надійності вимірювального приладу. Особи із супутньою соматичною, психічною патологією чи ті, які приймали будь-які медичні препарати, не потрапляли до дослідження. Зокрема, оцінювали час психомоторних реакцій і функції уваги. Кожен здоровий доброволець (сидячи в комфортному для нього положенні на відстані 75–100 см від приладу в добре освітленій кімнаті) був проінструктований щодо необхідності натискання кнопки приладу у відповідь на червоне світло індикатора. Досліджуваний мав якомога швидше натиснути на кнопку після сигналу інди­ка­тора. Тестування здійснювали 5 разів, після чого на екрані зазначали середнє значення отриманого ­результату.

Психомоторні реакції визначали за допомогою таких даних, як:

• час загальної реакції — це загальний час (у мс) від початку дії стимулу до кінця отримання відповіді;
• час реакції розпізнавання — це загальний час у мс розпізнавання стимулу;
• час реакції руху — це загальний час (у мс) від кінця розпізнавання стимулу до кінця моторної дії.

Так, для оцінювання психомоторної відповіді правила не змінювали, проте змінено умови: світло в кімнаті ­стало приглушеним, а світловим індикатором була не одна червона лампочка, а відразу чотири, які або засвічувалися одно­часно або мерехтіли в довільному порядку. Коли червоне світло переходило від блимання до постійного режиму — визначали критичний поріг, і навпаки, якщо постійне світіння змінювалося на мерехтіння, то оцінювали критичний поріг мерехтіння чи зниження його частоти. Середній поріг реакції вимірювали за умов мерехтін­ня, що свідчив про функцію активності, тоді як загальний поріг реакції та час реакції руху і розпізнавання вказував на процес у когнітивній сфері. Час психомоторних реакцій і функції уваги вимірювали ­перед прийманням 50 мг тол­перизону та через 2 години поспіль. Усі процедури виконували о 9 годині ранку. Зокрема, статистичний аналіз проводили за умови, що критерії достовірності < 0,05, то результати вважали статистично значущими.

Дані дослідження Hayder M. Al-kuraishy et al. (2016) продемонстрували, що звичайна доза толперизону чинить незначний ефект на час загальної реакції, час реакції розпізнавання (р < 0,05), проте значно подовжує час реакції руху з 320,54 ± 44,63 мс до 347,16 ± 29,67 мс (р = 0,034). Крім того, толперизон у вказаному дослідженні продемонстрував незначний ефект на функцію уваги (р < 0,05). Результати наведеного дослідження підтверд­жують, що толперизон не впливає на когнітивне функ­ціо­нування та увагу в здорових добровольців. Цей висновок було отримано і в дослідженні інших учених, де звичайна доза толперизону не позначалась на оцінці седації та часі реакції (Dulin et al., 1998).

Підсумовуючи результати дослідження, Hayder М. Al-ku­rai­shy et al. (2016) зазначили, що толперизон не погіршує уваги у здорових добровольців при оцінюванні порогу реакції за умов мерехтіння до та після ­прийому препарату. Через незначну вибірку цього дослідження, а також його тривалість і гендерну нерівність оцінка значного ефекту препарату є обмеженою. Не було ­також оцінено вплив згаданого засобу на натрієві канали. Хоча це перше дослідження, у якому продемонстровано позитивний ефект толперизону на периферійну іннервацію у здорових волонтерів, а також відсутність пригнічувальної дії на центральну нервову систему. Лише в одному з дослід­жень було помічено, що толперизон мав незнач­ний пригнічувальний ефект. Дослідники зафіксували, що звичайна доза толперизону (50 мг) пригнічує час реак­ції у зв’язку з подовженням часу моторної відповіді порів­няно з початковими даними, що, ймовірно, пов’язано з пригнічувальною дією толперизону на спинальні моно- та полі­синаптичні зв’язки завдяки зниженню аферентної передачі та подовженню часу реакції руху (Kocsis et al., 2005).

Порівняльні дослідження толперизону з іншими аналогічними препаратами

Одним із найпоширеніших препаратів, які використовують у лікуванні спастичності протягом тривалого часу, є баклофен (Dario and Tomei, 2004). Це агоніст рецепторів γ-­аміномасляної кислоти (GABA-B). Зважаючи на численну різноманітність GABA-B рецепторів у спинному мозку (Liu et al., 2015; Yine et al., 2015; Yang et al., 2001), баклофен переважно зв’язується з пресинап­тичними рецепторами, що зумовлює зменшення вивільнення нейро­трансмітерів (Khaliq et al., 2016; Price et al., 1984). Баклофен діє на моторні нейрони завдяки зменшенню більшою мірою натрієвого та дещо менше кальцієвого потоку (Bannett, 2004). Результати попередніх досліджень продемонстрували дієвість баклофену завдяки зменшенню гіперрефлексії, м’язового тонусу та контрактури паралізованих м’язів (Li et al., 2005; Taricco et al., 2006). Також вказаний препарат чинив позитивний вплив на довільне розтягнення м’язів у хворих на розсіяний склероз (Pedersen et al., 1970; Nielsen and Sinkjaer, 2000).

Вчені лише нещодавно помітили ефективність та безпечність толперизону як м’язового релаксанту в пацієнтів зі спастичністю, тому порівняльні дослідження прово­ди­­ли саме з баклофеном. У порівняльному дослідженні клінічної ефективності та безпечності баклофену з тол­пе­­­­ризоном щодо спастичності внаслідок ­травматичного пошкодження спинного мозку з січня 2011 до грудня 2014 року брали участь 150 пацієнтів (Luo et.al., 2017). Протокол дослідження був погоджений медичним етичним комітетом місцевої лікарні в Китаї, де здійснювали згада­не вивчення за умови підписаної інформованої ­згоди пацієнта. Рандомізовані пацієнти були розділені на дві групи: І — група прийому баклофену та ІІ — група прийому тол­перизону. Критерії виключення: а) супутні невро­логічні захворювання, ортопедичні захворювання чи інші патології, які призводять до порушення м’язового тонусу; б) алергія до толперизону чи баклофену; с) жінки в репродуктивному віці без застосування контрацепції, вагіт­ність і період лактації.

У І групі, де пацієнти отримували баклофен у дозуванні 5–10 мг двічі чи тричі на день, дозу препарату збільшували на 5–10 мг на тиждень до 80 мг на добу. А в ІІ групі толперизон призначали в початковій дозі 150–450 мг на добу, досягаючи максимальної добової дози 600 мг. Дані оцінювали: перед початком лікування, на 1, 2, 4 та 6-му тижнях відповідно. Оцінювання м’язової сили проводили за шкалою динаміки сенсорної функції при периневраль­ному пошкодженні, розробленою медичною дослідницькою ­радою. Науковці констатували значуще зростання показників на 6-му тижні лікування в обох групах від 1,31 ± 0,05 до 2,79 ± 0,03 та з 1,41 ± 0,06 до 3,05  ±  0,03 для І та ІІ групи відповідно. До того ж значення згаданої шкали на 2-му та 4-му тижнях лікування були достовірно вищими у І групі (1,77 ± 0,05 проти 2,39 ± 0,03; 1,59 ± 0,08 проти 2,21 ± 0,08; р = 0,003 та р = 0,002 відповідно). Хоча на 6-му тижні вже не спостерігали значущиих відмінностей за вказаною шкалою між двома групами дослід­ження (2,79 ± 0,03 проти 3,05 ± 0,03; р = 0,07).

Щодо функціональних розладів, то не було помічено суттєвих розбіжностей від початку та на 6-му тижні ліку­ва­н­ня зростання показника індексу Бартеля, за допо­могою якого оцінювали рівень самообслуговування та ­мобіль­но­сті пацієнтів: з 36,05 ± 1,41 до 59,31 ± 1,32 — в І групі та 38,53 ± 1,41 до 73,35 ± 1,32 — у ІІ групі. Порівнюючи з відповідними показниками І групи, результати у ІІ ­групі були значно вищими на 2, 4 та 6-му тижнях:

• 2-й тиждень — 42,05 ± 2,75 (І група) та 51,53,80 ± 1,63 (ІІ група), р = 0,035;
• 4-й тиждень — 52,32 ± 2,75 (І група) та 63,8 ± 1,63 (ІІ група), р = 0,022;
• 6-й тиждень — 59,31 ± 1,43 (І група) та 73 ± 1,24 (ІІ група), р = 0,037.

Толперизон виявився безпечним у застосуванні. Астенія була найчастішою побічною дією в обох групах і відмічалася у 26,7 % досліджуваних осіб. У середньому в 4 % спостерігали сонливість, у І групі цей відсоток становив 6,7 %, тоді як у ІІ — 1,3 %. У всіх групах побічні ефекти мали середню інтенсивність і були швидкоплинними.

Отже, порівнюючи дію баклофену і толперизону, в обох групах зафіксовано значне зниження балів за Модифікованою шкалою спастичності Ешворта (МАS), що свідчить про переваги обох препаратів щодо впливу на м’язо­вий ­тонус. Натомість позитивний ефект баклофену був коротко­тривалішим і незначним між 2-м і 4-м тижнем та між 4-м і 6-м тижнем, що і підтверджується і в інших ­дослідженнях (Bresolin et al., 2009). Результати попереднього дослід­ження засвідчили, що баклофен продемонстрував 50 % редукцію за згаданою шкалою на 2-му тижні лікування. Хоча відмінності між 2-м і 6-м тижнем є незначними (Safi et al., 2015; Atta et al., 2017). Позитивними причинами тривалого ефекту баклофену стало покращення розслаб­лення моторної сили м’язів, що було помічено в м’язовій активності та максимальній тетанічній силі (Thomas et al. 2010). Покращення балів за Моди­фікованою шкалою спастичності Ешфорта при ліку­ванні толперизоном від­мічали і в попередніх оглядах (Stamenova et al., 2010), де пацієнти отримували 300–450 мг толперизону. У 42 % пацієнтів з інсультом фіксували значне покращення за згаданою шкалою (1,03 ± 0,71; р < 0,001). В іншому ­дослідженні зазначено покращення на 33 % за шкалою Ешфорта порівняно зі зміною на 1 бал за ­шкалою фізичного здоров’я в пацієнтів у пост­інсультному ­періоді, яке розцінюють як клінічно значуще (Van Denburg et al., 2008).

Ефективність толперизону продемонстрована і в інших дослідженнях (Koval’chuk et al., 2008). За їх результатами толперизон — ефективний м’язовий релаксант, що ­сприяв покращенню тонусу м’язів у пацієнтів з інсультом, тоді як баклофен не мав такої позитивної дії. У цьому дослід­женні спостерігали знач­не покращення ­м’язової сили в обох групах. Проте в І групі зазначено зниження за шкалою динаміки сенсорної функції при периневральному пошкодженні між 4-м і 6-м тижнем. А порівнюючи з І групою, дані результати були значущо кращими. Виявлено ­суттєві відмінності між групами за індексом Бартеля. Так, на 6-му тижні лікування в пацієнтів ІІ групи спостерігали зна­чущо кращий індекс порівняно з пацієнтами І групи, що відповідає результатам попередніх досліджень (Koval’chuk et al., 2008; Muhammad et al., 2017). В інших дослідженнях за шкалою Бартеля та Ріверміда в пацієнтів помічено кращий ефект при застосуванні баклофену (Fehér et al., 1985).

Так, пацієнти, які отримували толперизон, мали кращий рівень навичок щоденної домашньої активності ­порівняно з тими, хто приймав баклофен (Koval’chuk et al., 2008). Баклофен засвідчив перевагу в довготривалому періоді щодо значної позитивної дії на рівень домашньої адаптації в пацієнтів з інсультом. До того ж є певні обмеження цього дослідження. По-перше, його ­проводили на порівняно малій вибірці пацієнтів і в одній установі. Для підтвердження отриманих результатів та остаточних висновків, необхідно провести мультицентрове дослід­же­­н­ня з більшою кількістю вибірки. По-друге, у згаданому дослідженні баклофен і толперизон призначали, враховуючи клінічний досвід дослідників. Інші мішені та схеми лікування не вивчали. Науковці рекомендують подальші дослідження, щоб отримати достовірні оцінки результатів і остаточні висновки для визначення найкращих випадків застосування баклофену та толперизону.

Підсумовуючи вищезазначене, толперизон продемонстрував ефективність і безпечність у лікуванні спастично­сті в пацієнтів із травматичним пошкод­женням спинного мозку. Так, порівняно з баклофеном, який мав негативний вплив на м’язовий тонус і пластичність, тол­перизон довів свою дієвість у покращенні щоденної домаш­ньої активності та якості життя. Крім того, толперизон мав менше побічних ефектів, аніж баклофен. Більшість результатів досліджень підтверджують відсутність пошкод­жувального ефекту толперизону на когнітивне функціонування, ­навіть у разі прийому високих доз у пацієнтів у пост­інсульному періоді, що дає змогу призначати його хворим на спастичність (Stamenoya et al., 2005).

Підготувала Галина Смолій