Актуальні питання сучасної неврології

Унікальний науково-практичний конгрес із невро­логії за участю міжнародних фахових організацій і провідних світових експертів організований за підтримки Всесвітнього конгресу Дебати в неврології (World Congress on Controversies in Neurology – СONy), Української асоціації нейропсихофармакології та Благодійного фонду розвитку інновацій медицини «Рімон». Захід став знаковою подією в царині медицини, особливий і нестандартний формат якого (у вигляді обговорень та дебатів) сприяв створенню нової платформи для впровадження нововведень, донесення найактуальнішої інформації, обміну і порівняння досвіду, чим привернув увагу багатьох фахівців цієї галузі.

Мета конгресу — впровадження найбільш релевантних клінічних даних та останніх наукових відомостей, що допоможуть лікарю (неврологу, психіатру, сімейному лікареві, реабілітологу та ін.) у щоденній практиці. Увага його учасників була зосереджена на найбільш непрос­тих неврологічних напрямах: епілепсія, больовий синд­ром, головний біль, нейропсихіатрія та неврологія поведінки, хвороба Паркінсона та інші порушення руху, розсіяний склероз.

Із вітальним словом із нагоди відкриття пленарних лекцій до присутніх урочисто звернулися: д.мед.н., професор Анд­рій Євгенійович Дубенко (ДУ «Інститут неврології, психі­атрії та наркології АМН України», м. Харків) і голова наукової медичної ради Ізраїльської асоціації хвороби Альцгеймера (EMDA), професор Амос Д. Корчин.

Пленарна частина конгреcу розпочалася з лекції Амоса Д. Корчина на тему «Чи «функціональні» неврологічні захворювання дійсно психогенні?». Адже порушене питання посідає неоднозначне місце в структурі захворюваності. Згідно з класичними уявленнями, всі захворювання нервової системи можна поділити на дві групи — органічні та функціональні. Саме структурні порушення лежать в основі органічних захворювань, тобто їхньою причиною є органічний анатомічний субстрат. Натепер поряд з органічними розрізняють функціональні хвороби і розлади. До них слід відносити такі розлади, при яких виявляється вираже­на дисоціація між мінімальними органічними по­ру­шеннями і різко вираженими суб’єктивними. Часто вони мають психогенний характер (але не завжди), тобто виникають через гост­рі або хронічні психотравмуючі конфліктні ситуації.

Поняття «функціональний розлад» набагато ширше, аніж «психогенний», оскільки останнє — тільки частина функціонального, і між ними не можна поставити знак рівності. Термін «функціональна хвороба» або «функціональний синд­ром» вказує лише на узагальнюючий, а не діагностичний характер. Розвиток електронно-­мікроскопічних та гістологічних методів досліджень, вивчення фізіо­логічної ролі лімбіко-­ретикулярної системи та інших глибинних структур головного мозку «ставить під загрозу» наявність функціональних порушень без морфологічного субстрату. Тому що суб’єктивні розлади не мають чіткого причинно-­наслідкового зв’язку між перенесеним органічним ураженням нервової системи та існуючим неврологічним порушенням.

Доповідь на тему «Малі інсульти – великі проблеми» представила д.мед.н., професор, керівник відділу судинної патології головного мозку ДУ «Інс­титут неврології, психіатрії та наркології НАМН України» та голова Координаційної ради проекту ESO-EAST в Україні Тамара Сергіївна Міщенко. Вона сконцентрувала увагу присутніх на значущості проблем, пов’язаних з інсультом у нашій державі, та його впливі як на життя населення, так і економіку країни зокрема. За останніми даними, церебральний інсульт — одна з основних причин смертнос­ті населення всього світу. При невтішному прогнозі та інвалідизації внаслідок судинної катастрофи вагому роль відіграють так звані малі інсульти та транзиторні порушення кровопостачання мозку, що насамперед пов’язані з невпинним прогресуванням симптомів після малого інсульту. Дефініція малого інсульту передбачає наявність у пацієнта незначного неврологічного дефіциту, що має регресувати протягом 3–4 тижнів (В.І. Скворцова, 2006). Спеціалісти-­неврологи при встановленні діагнозу «малий інсульт» пропонують орієнтуватися переважно на показники шкали NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale — Шкала інсульту Національного інституту здоров’я США) та враховувати прогноз захворювання. Прогресування спостерігають у 20 % хворих, що розвивається за перші ­48–72 години. Основними причинами описаного стану є інтра­краніальна оклюзія та прогресування лакунарного процесу. В дослід­женні САТСН (Wang et al., 2013) відтермінована інвалідність (протягом 3 місяців) виявлена в 14,8 % пацієнтів, хоча здебільшого вона була відносно не тяжкою, втім деякі повсякденні функції після інсульту стали для хворих недоступними. Результати згаданого дослід­ження приголомшують — ступінь інвалідизації за шкалою Ренкіна в понад 30 % пацієнтів із малим ішемічним інсультом становить 2–6 балів протягом 90 днів.

Нині нейровізуалізація стає методом потенційної стратифікації пацієнтів щодо ступеня ризику, а нові візуальні технології, такі як мультифазна КТ-ангіографія (КТА), дають змогу швидко виявити дистальні інтракраніальні оклюзії, що трапляються в 10–15 % зазначених хворих. Для їх лікування на сучасному етапі застосовують тромболітичну та подвійну антитромбоцитарну терапію.

Розсіяний склероз — зміна парадигми лікування

Пізнавальною та інформаційно насиченою була програма, присвячена розсіяному склерозу (РС). Модератором цього блоку виступи­ла Тетяна Миколаївна Муратова, к.м.н., завідувач кафед­ри неврології Одеського національного медичного уні­верситету. Учасники заходу під час дебатів намагалися з’ясувати: чи існує зв’язок між дефіцитом вітаміну D в організмі та дебютом РС. Адже раніше згадана концепція фокусувалась на Т-лімфо­цитах як основному типі клітин, що є медіаторами запальних ушкод­жень у разі ураження центральної нервової системи (ЦНС). Нові дані досліджень свідчать про те, що В-лімфоцити можуть мати надважливе значення як попередники клітин, що секретують анти­тіла, так і як клітини, що репрезентують антиген для активації Т-клітин.

Тетяна Іванівна Нег­рич, д.м.н., професор кафед­ри невро­логії Львівського національного медич­ного університету, представила доповідь про нову систему поглядів на імунопатогенез РС та ключову роль В-лімфоцитів. Пато­генез будь-якого захворювання — це складний процес, який стосовно РС вивче­ний недостатньо. Для діаг­нос­­­ти­ки вказаної хвороби це має вирішальне значення, а найголовніше — створює нові можливості лікування. Слід зазначити, що В-лімфоцити (відповідальні за гумо­ральний імунітет) та Т-лімфоцити (забезпечують клітин­ний іму­нітет) аномально реагують на аутонейроантиген, а для адекватної проліферативної відповіді на чужорідний антиген необхідна належна взаємодія В- і Т-клітин, яка забезпечить ефекторно-­опосередковане знищення інфікованих клітин. В-лімфоцити надають сигнали, що сприяють відповіді Т-лімфоцитиів, а ті, своєю чергою, допомагають В-клітинам через постачання цитокінів. У такий спосіб В-лімфоцити отримують сигнал від Т-клітин про активацію та проліферацію.

Формують патогенез РС два механізми — імунозапальна демієлінізація та нейродегенерація. Ушкодження нервових клітин відбувається як безпосередньо в місці вогнища, так і дифузно в тканинах мозку. Олігоклональні анти­тіла були виявлені в спинномозковій рідині в більшості пацієнтів із РС (> 95 %), що можуть зберігатися протягом усього пере­бігу захворювання. Клініцистам відомий позитивний кореляційний взаємозв’язок між кількістю олігоклональних смуг у лікворі та темпами прогресування РС. Інтра­текальний (усереди­ні ЦНС) синтез імуноглобулінів при всіх формах РС вказує на центральну роль активованих В-лімфоцитів, підвищення інтра­текального синтезу імуноглобулінів всіх основних класів IgG, IgA, IgM і IgD.

Тетяна Іванівна коротко розповіла про три механізми розвитку аутоімунної агресії при РС: перший — пов’язаний з іантигенами, яким притаманна здатність викликати імунну відповідь, при РС В-лімфоцити презентують аутонейро­антигени і стимулюючі сигнали Т-лімфоцитам, що зумовлюють активацію і проліферацію Т-клітин, а також спонукають Т-клітинну відповідь; другий — синтез цитокінів, доведено, що прозапальні цитокіни абсолютно переважають над протизапальними, В-лімфо­цити секретують прозапальні цитокіни у відносно більших пропор­ціях, аніж захисні; третій — продукування ауто­антитіл, які виробляються В-клітинами та можуть пошкод­жувати тканини й активувати інші клітини.

Стало відомо, що В-клітини мають змогу утворювати лімфо­їдні фолікулоподібні структури в ЦНС, які називають екто­пічними лімфоїдними фолікулоподібними структурами (ЕЛФПС), або третинними лімфоїдними органами. Зазначені центри забезпечують значну кількість реакцій В- і Т-клітин, зокрема диференціацію та дозрівання В-лімфоцитів, соматичну гіпермутацію і перемикання класу В-клітин, індукцію ефекторних функцій, розмноження оліго­клональних В-лімфо­цитів. ­ЕЛФПС пов’язані з активацією мікроглії, місцевим запаленням та загибеллю нейронів. Доповідач навела результати дослідження Howell et al., у якому вивчали 123 випадки вторинно прогресуючого РС (post-mortem). У 40 % хворих спостерігали екто­пічні лімфоїдні агрегати з великим вмістом В-лімфоцитів, які розподілялися по всьому передньому мозку, найчастіше — в острівці, поясній звивині, борознах скроневої та лобових часток, а також пов’язані з поширенням дифузного менінгеального запалення, активацією мікро­глії й демієлінізацією головного мозку. Субпіальна демієлінізація виявлялась як поруч, так і на певній відстані від цих лімфоїдних структур. Ектопічні лімфоїдні фолікулоподібні структури асоційовані з раннім прогресуванням та тяжчим клінічним перебігом РС. На різних стадіях дозрівання на поверхні В-лімфоцитів з’являються специфічні рецептори — кластери диференціювання (КД), що експресуються залежно від стадії дозрівання. Вказані молекули важливі для диференціювання В-клітин, передавання сигналу відповіді на анти­ген і регулювання продукції цитокінів. Зважаючи на отримані дані, можна припустити, що В-клітини відіграють ключову роль у патогенезі РС. Підвищена реакція Т-клітин відбувається у відповідь на представлені В-лімфоцитами нейроанти­гени. Цито­кіни, які продукують В-клітини, призводять до посиленої відповіді імунних клітин, а синтез імуноглобулінів при всіх формах РС вказує на центральне значення активованих В-лімфоцитів. Екто­пічні В-клітинні фолікули пов’язані з раннім початком захворювання та швидкою інвалідизацією. Дія на В-клітини уможливлює вплив на пато­генез і прогресування хвороби. Наразі зусилля вчених скеровані переважно на пошук молекули, здатної зв’язуватися з рецепторами, що містяться на поверхні патогенних активних В-клітин, це допоможе коригувати активність і розвиток патологічного процесу.

Логічним продовженням висвітлюваної теми стала лекція «Пріоритети в лікуванні РС (анти-В чи В+Т терапія)» Наталії Петрівни Волошиної, д.м.н, професора, керівника відділу нейроінфекцій та розсіяного склерозу ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України», м. Харків. Імуномодулюючі засоби підвищують імуносупресію та блокують мієлін-специфічні аутоімунні реакції, що зумовлюють ушкодження павутинної оболонки, знижують проліферацію всіх активованих лімфоцитів, зменшуючи при цьому запальну реакцію. Механізм гуманізованих моноклональних антитіл полягає в пригніченні рецепторів інтерлейкіну-2, акти­вації імунних клітин і запалення, проліферації, у зменшенні адгезії. Механізм дії перспективних препаратів інших груп нині ще дослід­жують.

Науково обґрунтовані аргументи на користь анти-В-клітинної терапії при РС навела Тетяна Іванівна Негрич. Спираючись на результати наведених механізмів, професор наголосила, що всі затверджені методи лікування РС чинять вибірковий вплив на Т-клітинні процеси або здійс­нюють загальний ефект на імунну функцію, залишаючи основні В-клітинні механізми поза увагою. При РС є потреба в таргетній В-клітинній терапії. Для пацієнтів із прогресуючим типом перебігу РС такі ліки можуть розширити варіанти лікування, а також ефективні для тих, у кого існуючі інтервенції не дають змоги досягти оптимального результату. Терапія, націлена на нові механізми, створює можливість комбінованого лікування. Адже при такому складному захворюванні слід впливати на різні ланки патогенезу.

Опонентом Тетяни Іванівни щодо пріоритетності в лікуванні РС виступила Ольга Дмитрівна Шульга, к.м.н., завіду­вач відділення неврології Волинської обласної ­клінічної лікарні, керівник Центру розсіяного склерозу. Вона зазначила, що сьогодні маємо суперечливі результати досліджень у цій царині, оскільки В-клітинам мінімально необхідна активація реактивних Т-клітин для залучення ­запальних аутоімунних механізмів. В-клітини чинять вплив на секрецію аутоантитіл та цитокінів. Менінгеальні оболонки розглядають як третинну лімфоїдну тканину, що відіграє важливу роль у лікуванні РС. У них формуються конгломерати лімфоїдної тканини, де наявні В- і Т-лімфоцити.

Під час обговорення патогенезу РС одним із дискусійних моментів було з’ясування наявності зв’язку між дефіцитом вітаміну D в організмі й початком РС, а також чи потрібно його включати до схеми лікування?

Як компромісне рішення цієї дискусії призначення вітаміну D для додаткової терапії РС є доцільним, особливо пацієнтам, у яких спостерігається зниження його концентрації в крові. Цей аспект у лікуванні РС залишається перспективним і вартим подальшого вивчення для вибору оптимальної лікувальної тактики в таких хворих.

Нейропсихіатрія та неврологія поведінки

Володимир Іванович Коростій, професор кафед­ри психіатрії, наркології, загальної та медичної психології Харківського національного медичного університету, зосередив увагу у своїй доповіді на доцільності використання терміна «помірний когнітивний розлад» (ПКР) при хворобі Альц­геймера (ХА) для визначення доклінічних когнітивних порушень. Концепція помірних когнітивних розладів, на відміну від концепції залежних від віку когнітивних змін, дає змогу досліджувати ефективність фармакотерапії на стадії розвитку хвороби. Діагностичне значення терміна «помірна когнітивна дисфункція» вкрай важливе, адже вчасне виявлення пацієнтів із ПКР робить можливим здійснювати такому хворому динамічне спостереження (кожні 6 місяців оцінювати когнітивні функції), виявляти деменції на ранньому етапі, а також призначати адекватне ­лікування. Прог­ностичне значення підтипу синдрому ПКР заслуговує на особ­ливу увагу: перший підтип (амнес­тич­ний) — ризик прогресуючого пере­бігу хвороби з подальшим розвитком ХА; другий підтип (мультидоменний) — загроза виникнення ХА іншої форми деменції; третій підтип — ризик розвитку деменції неальцгеймерівського типу (фронто­темпоральна деменція або первинна прогресуюча афазія).

Для профілактики деменції ПКР має суттєве значення, оскільки виявлення пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку деменції є соціально значущим. Втім, динамічне спостереження забезпечує раннє виявлення і лікування демен­ції та дає змогу своєчасно надати рекомендації щодо зміни стилю життя та провести тренінг когнітивних функцій.

Епілепсія

У блоці, присвяченому епілепсії, було представлено презентацію на тему «Чи є VNS-терапія (Vagus nerve stimulation) альтернативою іншим методам хірургічного лікування при фармакорезистентній епілепсії» Олександ­ра Еріковича Духовського, керівника міського Цент­ру дитячої нейро­хірургії, лікаря-нейрохірурга дитячого нейро­хірургічного відділення міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної допомоги ім. проф. О.І. Мещанінова. Сьогодні епілепсія залишається стійкою до терапії в понад 30 % пацієнтів. Проте упровад­ження VNS та інших хірургічних методів у деяких випадках дає змогу подолати резистентність. Цей сучасний допоміжний метод лікування резистентної епілепсії, насамперед, спрямований на зменшення частоти нападів і покращення якос­ті життя пацієнтів із пере­важанням парціальних (із вторинною генералізацією або без неї) або генералізованих нападів, стійких до медикаментозного лікування. Так, при VNS-терапії за допомогою спеціального генератора електричного струму й електрода, через який електричні імпульси досягають блукаючого нерва, відбувається стимуляція вагуса з генерацією потенціалу дії до головного мозку. Застосований електрод є біполярним, дистальна його ділянка розгалужується на три завитки, якими лікар-нейрохірург закріплює електрод на нерв. Кожен із них виконує певну функцію: якірну (просте механічне кріплення до нерва), блокувальну (не дає проходити потенціалу дії вниз до внутрішніх органів) і стимулюючу (генерація потенціалу дії електричним струмом).

Клінічно доведено, що в пацієнтів завдяки VNS-терапії значно знижувалась як інтенсивність, так і кількість нападів, а інколи навіть відбувалося повне їх усунення. Дані тривалих досліджень засвідчили, що позитивні результати вказаної терапії не слабшають і можуть навіть потенційно збільшуватися з часом. У багатьох хворих спостерігали поліпшення пам’яті, настрою і рухової активності. Згодом деяким пацієнтам можна було зменшити дозування фармако­логічних препаратів і звести до мінімуму кількість візитів до лікаря. Найпоширеніші побічні ефекти VNS-­терапії: зміна тембру голосу, тимчасова хрипота, осиплість, кашель, вкорочення дихання, неприємні відчуття в горлі. Вони зазвичай виникають під час стимуляції та з часом минають. Ефективність хірургічного лікування епілепсії оцінюють при відкритій операції за шкалою Engel.

Хвороба Паркінсона та інші порушення руху

Цікавими стали дебати щодо зміни парадигми в лікуванні хвороби Паркінсона (ХП) з урахуванням порушень мікробіома шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Кишечник являє собою вразливу ділянку, через яку патогенні фактори можуть викликати нейро­запалення ЦНС за допомогою активації мікроглії. Результати нещодавніх дослід­жень свідчать, що модуляція мікро­біоти кишечника — доступна стратегія для інноваційних методів лікування нейро­дегенеративних розладів, зокрема ХП.

Чи відбулися наразі зміни в парадигмі лікування ХП, зважаючи на порушення мікро­біома? Про це йшлося у доповіді Тетяни Миколаївни Слободін, д.м.н., професора Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика. Вона зазначила, що, починаючи з премоторних стадій ХП, крім симптомів депресії, у пацієнтів час­то спостерігають гастро­інтестинальні порушення (закрепи). Дані окремих досліджень підтверджують, що закрепи можна вважати одними з предикторів розвитку цього захворювання (Abbott et al., 2001; Cersosimo et al., 2013).

Згідно з дослідженням учених із Каролінського інсти­туту в Стокгольмі, розвиток нейродегенеративних захворювань пов’язаний із дією білків альфа-­синуклеїну в шлунку, після чого хвороба поширюється на мозок через волокна блукаючого нерва. Білок утворюється в слизовій оболонці кишечника, потім розповсюджується на черев­ні сплетіння (plexus coeliacus), далі через систему блука­ючого нерва потрапляє до ядра. Транссинаптично альфа-сунуклеїн потім поширюється на інші ділянки, комунікативні з nervus vagus. Отримані дані досліджень демонструють, що α-синуклеїн дійсно визначається шляхом біопсії в черевних сплетіннях, слизовій оболонці шлунка (Ruffmann and Parkkinen, 2016). Наразі постає питання щодо проведення пацієнтам із хронічними закрепами біопсії слизової оболонки шлунка, слинних залоз, у яких також відмічено відкладання синуклеїну. Це дало б певні відповіді, але поки що на сучасному етапі лікування ХП на премоторній стадії її не застосовують.

Так, у Німеччині науковці досліджували, чи насправді поширення α-синуклеїну відбувається через волокна блукаючого нерва. Для цього проводили однобічну ваготомію на експериментальній моделі мишей, за допомогою рофинону створили модель α-синуклеїнової патології. В результаті α-синуклеїн поширювався на частину, що не була уражена, натомість з боку, де блукаючий нерв ушкоджений, патологія не поширювалась.

Про вісь мікробіот-кишечник-мозок у патогенезі ХП розповів Дмитро Валерійович Мальцев, к.мед.н., завідувач лабораторії імунології та молекулярної біології Науково-­дослідного інституту експериментальної та клінічної ­медицини Національного медичного університету імені О. О. Богомольця. Ця вісь — не що інше як концепція нейро­імуноендокринної регуляції, адже 80 % усієї імунної системи локалізовано саме в кишечнику, до того ж він достатньо інтенсивно кровопостачається. Яскраво представлена іннервація кишечника блукаючим нервом, вна­слідок чого метаболіти можуть потрапляти до мозку. Велику кількість нейро­медіатору серотоніну продукують клітини кишечника, що, ймовірно, чинить вплив на мозок. ­Мікробіом кишечника може змушувати імунні клітини продукувати цитокіни, які позначатимуться на роботі мозку. Дія на мозок через вісь відбувається за допомогою таких механізмів: нейромедіаторний — через продукування серотоніну ентероцитами та продукування ГАМК мікро­біотою (Oscillibakter та ін.); нервовий рефлекторний — через вплив на волокна блукаючого нерва шляхом передавання збуд­ження до стовбура мозку і транснев­ральну міграцію α-­синуклеїну до ЦНС; запальний — за посередництвом врод­женого імунітету через індукцію прозапальних цитокінів, підвищення проникності стінки кишки, ендотоксинемію, системне запалення з нейротоксичним впливом; імунний — за посередництвом адаптивного імунітету шляхом сенсибілізації до мозкових антигенів; біохімічний — ­через продукцію реактивних метаболітів, наприклад бутирату, який чинить вплив на проникність стінки кишки і гемато­енцефалічного бар’єру (ГЕБ). При ХП роль зазначеного процесу дуже вагома, оскільки α-синуклеїнопатія спостерігається на всіх рівнях: ЦНС, автономній нервовій системі, ентеральній нервовій системі (ЕНС). Ураження ЕНС позначається як на місцевих симптомах із боку шлунково-­кишкового тракту, так і на всіх проявах хвороби через ­гуморальні та нейрогенні механізми. Кишковий дисбіоз, або синдром надлишкового росту бактерій, сприяє збільшенню проникності стінки ШКТ, розвитку ендотоксинемії й синд­рому системної запальної реакції, що зумовлює нейротоксичний вплив на ЦНС.

Зважаючи на патогенетичні механізми, доречно було б розмежувати терапевтичні втручання, ефективність яких допоможе довести істинність концепції.

Головний біль

Мігрень, за даними епідеміологічних досліджень, може ­супроводжуватися депресією, а тому доволі часто при вказаному розладі призначають анти­депресанти. Чи можуть вони запобігти головному болю і стати ефективним засобом під час лікування? Відповісти на це нестандартне запитання намагався у своїй доповіді Ігор Володимирович Романенко, д.м.н., професор, завідувач кафедри неврології та сімейної медицини ДЗ «Луганський державний ­медичний університет». Доволі часто мігрень поєднується з коморбідними порушеннями, що суттєво позначаються на якості життя хворих, навіть поза больовими нападами. Найбільш значущими коморбідними порушеннями можуть бути емоційно-­афективні розлади (депресія, тривога), психовегетативний синдром (ПВС), панічні атаки, ­порушення сну, шийний міофасціальний синдром. Зокрема, до розвитку депресії та мігрені залучені загальні нейро­нальні й нейрогуморальні механізми — дисфункція серото­нінергічної нейротрансмітерної системи, а також висока активність прозапальних цитокінів. Сьогодні домінує тео­рія двоспрямованого взаємозв’язку мігрені та депресії, за якою обидва захворювання сприяють розвитку один одного. Депресія і панічний розлад підвищують ризик розвитку мігрені, але на сприяють виникненню інших первинних цефалгій, що з великою ймовірністю підтверджує патогенетичну специфіку такого взаємозв’язку.

Високий рівень доказовості в лікуванні мігрені в пацієнтів із коморбідною депресією та тривогою демонструє ­амітриптилін та вен­лафаксин. Можливе поєднання трициклічних антидепресантів (ТЦА) із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), наприк­лад із сертраліном. Хворим на депресію з обережніс­тю слід призначати топірамат і бета-­блокатори.

Підготувала Тетяна Антонюк