Базова терапія хвороби Альцгеймера: ефективність мемантину в лікуванні деменції

Достовірних даних офіційної статистики щодо поширеності в Україні деменції наразі не має. Як правило, захворюваність на вказану патологію, її поширеність зростає з віком — діагноз встановлюється переважно у пацієнтів старше 65 років. Щороку на демен­цію занедужують значно більше осіб, аніж передбачалося. Наразі фахівці найчасті­ше фіксують деменцію при хворобі Альцгеймера (60–80 %), ­васкулярну деменцію (10–25 %) і деменцію з тільцями Леві (7–25 %), тоді як на інші хвороби, що можуть супроводжуватись ­демен­цією, припадає лише 10 %. Зазвичай пацієнти з демен­цією потребують тривалого догляду та ретельного лікування. Відповідно до тяжкості пато­логії, існують чітко ви­зна­чені протоколи та рекомендації щодо лікування хворих на деменцію при хворо­бі Альцгеймера (ХА).

Одним із небагатьох препаратів, який рекомендовано як базову терапію деменції при ХА на різних її стадіях, є меман­тин. Це антагоніст N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторів, який з 2002 року схвалений Європейським агентством лікарських засобів (ЕМА) як терапевтичний препарат при середній і тяжкій формах ХА, а з 2003 року — Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA). Попри відносно недавнє таке схвалення, мемантин не є новим фармацевтичним засобом. Ще на початку 60-х років спеціалісти компанії E.Lilly (США) синтезували його для лікування цукрового діабету 1-го типу, а вже у 80-х роках його почали дослід­жувати для лікування різних неврологічних захворювань (наприклад, хвороба Паркінсона, нейрогенні розлади ­сечового міхура, кома та ін.).

2016 року мемантин був внесений МОЗ України до Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги (УКПМД) «Деменція», який розроблений з урахуванням сучасних вимог доказової медицини щодо лікування та догляду паці­єнтів із деменцією з позиції забезпечення наступності ­етапів відпо­відної медичної допомоги. Мемантин рекомендований для пацієнтів із тяжкою формою хвороби Альцгей­мера та помірною формою, які не переносять інгі­бітори ацетилхолінестерази (АХЕ), або мають проти­показання щодо їх застосування. Крім того, мемантин ефективний для лікування поведінкових порушень, зокре­ма агресії та ажитації.

У центральній нервовій системі (ЦНС) є два типи рецепторів: іонотропні (збуджувальні) та метаботропні (збудливі або інгібіторні). Іонотропні рецептори утворюються за участю кількох білків, які з’єднані з іонним ­каналом. Після активації рецептора відкривається іонний канал, який дає можливість катіонам або аніонам входити або виходити з клітини. Метаботропні рецептори не є іонними каналами і здійснюють пряму передачу, до їх складу входить лише один білок, який з’єднаний із білком пере­творювача. Цей білок взаємодіє з первинною ­лігандою всередині клітини, який потім взаємодіє з «другим передавачем». Мемантин — потенціалзалежний, ­середньої афінності неконкурентний антагоніст NMDA-­рецепторів, який блокує ефекти патологічно підвищених рівнів глутамату, що можуть призвести до дисфункції ­нейронів.

У пацієнтів, які страждають на хворобу Альцгеймера від середнього до тяжкого ступеня, після застосування мемантину в дозуванні 20 мг на добу протягом шестимісячно­го періоду спостерігали такі сприятливі ефекти, як стабілізація або покращення стану загальної та функціональної сфери, когнітивних можливостей.

Рекомендоване початкове дозування мемантину стано­вить 5 мг/добу із цільовою дозою 20 мг/добу (одно­разово, в один і той самий час). Дозування препарату може бути збільшене з 5 до 20 мг/добу щонайменше через тиждень між тит­руванням кожної окремої дози, пильно ­слідкуючи за станом пацієнта. Після перорального прийому меман­тин майже повні­стю абсорбується, прийом їжі не чинить впливу на його всмоктуваність, а пікові рівні препарату в плазмі досягаються протягом 5–6 годин (t-max). У плазмі ­крові піко­ва концентрація (Cmax) стано­вить від 22 до 46 нг/мл після єдиної пероральної дози 20 мг. Меман­тин зв’язується з білками приблизно на 45 %, має розподіл 9 л/кг. Термін його напіввиведення — від 60 до 100 го­дин. Часто похилий вік пацієнтів асоціюється з поліпрагмазією (призначенням хворому одразу декількох препаратів), тому можливі взаємодії лікарських засобів можуть мати важливе значення під час вибору відповідних препаратів.

Ризик взаємодії мемантину з іншими медикаментозними засобами є вкрай низьким. У дослідженні сумісної дії не виявлено впливу відомих індукторів або інгібіторів окре­мих підгруп CYP 450 (CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2A6, CYP 2E1, CYP 3A, CYP 1A2). Не помічено жодних взаємодій з інгібіторами ­холінестерази при тяжких порушеннях печінки. Кліренс мемантину ­переважно залежить від функції нирок.

Результати досліджень щодо ефективності мемантину

Дослідження ефективності мемантину налічують достатньо численну базу доказових даних. Так, S. Matsunaga et al. (2015) опублікували результати метааналізу, до ­якого увійшли рандомізовані контрольовані дослідження моно­терапії мемантином для осіб із ХА, виключивши тих, кому вводили інгібітор ацетилхолінестерази. Зокрема, вчені оцінювали:

• когнітивну функцію;
• активність щоденного життя;
• поруше­ння поведінки;
• глобальну (загальну) функцію;
• стадію деменції;
• кількість припинення прийому ліків;
• індивідуальні побічні ефекти.

Порівнюючи з групою плацебо, основні результати були спрямовані на оцінку когнітивної функції та порушення поведінки. До метааналізу увійшли дев’ять досліджень за участю 2 тис.  433 хворих, які відповідали критеріям дослід­ження. За отриманими даними, монотерапія ­ме­ман­тином значно покращила пізнавальну функцію: стандартизована серед­ня різниця (SMD) — 0,27; 95 % до­вірчий інтервал (ДІ) від –0,39 до –0,14 (р = 0,0001); пору­шення поведінки (SMD = –0,12; 95 % ДІ від –0,22 до –0,01; р = 0,03); активність у повсякденному житті SMD = –0,09; 95 % ДІ від –0,19 до –0,00 (р = 0,05); глобаль­на оцінка функції (SMD = –0,18; 95 % ДІ від –0,27 до –0,09; р = 0,0001) та стадія деменції (SMD = –0,23; 95 % ДІ від –0,33 до –0,12; р = 0,0001). Порівняно з плацебо пацієнти, які приймали меман­тин, рідше припиняли лікування через неефективність інтервенцій, аніж у разі прийому плацебо (коефіцієнт ризику (RR) — 0,36; 95 % ДІ = 0,17–0,74; р = 0,006).

Мемантин асоціювався з менш вираженою ажитацією проти плацебо (RR = 0,68; 95 % ДІ = 0,49–0,94; р = 0,02). Не виявлено суттєвих відмінностей у швидкості припинення дослідження через різні причини, оскільки кількість побічних ефектів та індивідуальних небажаних проявів, крім ажитації, між групами не вирізнялась. Авто­ри дійшли висновку, що монотерапія мемантином покращила пізнавальну функцію, поведінку, діяльність у повсякденному житті, глобальну функцію на різних стадіях деменції та добре переносилась хворими.

Учені з Японії K. Okuizumi et al. (2018), користуючись науковим методом узагальнення (інтеграції) кількісних результатів однорідних досліджень, провели мета­аналіз застосування мемантину у хворих із середньою та тяжкою формами ХА. Вони оцінювали клінічне погіршення, намагаючись з’ясувати клінічно значущі покраще­ння та ефективність препарату у пацієнтів зі згаданою патологією. Це особлива форма статистичного аналізу, під час якого об’єднували результати двох багатоцентрових рандо­мізованих подвійних сліпих досліджень паралельних груп 24-тижневого вивчення за участю 633 пацієнтів із середньою або тяжкою формами ХА, які отримували меман­тин 20 мг/добу (n = 318) або плацебо (n = 315). Для зни­же­ння ймовірності клінічного погіршення (мемантин проти плацебо) оцінювали загальні співвідношення шансів, що були статистично значущими за інди­відуальними і ком­бінованими шкалами: за шкалою оцінки тяжкості когнітивних функцій (SIB) японської версії (SIB-J) OR = 0,52; 95 % ДІ = 0,37–0,73 (p = 0,0001); ­за оцінною шкалою поведінкових порушень при ХА (BEHAVE-AD) OR = 0,53; 95 % ДІ =0,37–0,75; (p = 0,0003); SIB-J і CIBIC-plus (шкала оцінки стану пацієнта на підставі враження лікаря та осіб, які доглядають пацієнта) японської версії (CIBIC-plus-J) OR =0,53; 95 % ДІ = 0,37–0,77 (p = 0,0009). У групі прийому мемантину спостерігали помітний знижений ризик потрійного погіршення, а у групі плацебо — тільки за комбінова­ними шкалами SIB-J + CIBIC-plus-J + BEHAVE-AD (OR = 0,38; 95 % ДІ = 0,22–0,65 (p = 0,0003). На підставі отриманих результатів учені підсумували, що мемантин — безпечний для лікування пацієнтів із ХА, у яких спостерігали не лише когнітивну дисфункцію, а й більш широкий діапазон симптомів (поведінкові та психологічні порушення).

З метою розроблення достовірного визначення клінічного погірше­ння симптомів ХА D. Wilkinson et al. (2014) провели дослідження, щоб використати його у ретро­спективному аналізі мемантину в пацієнтів із середньою та тяж­кою хворобою Альцгеймера. У ньому взяли участь 2 тис.  340 пацієнтів (MMSE < 20), які були включені з дев’яти багатоцент­рових 16–28-тижневих рандомізованих подвійних сліпих контро­льованих плацебо дослід­жень меман­тину (20 мг/добу), порівняно з плацебо. Паці­єн­ти із помірною та тяжкою формами ХА, які отри­мували ме­мантин, мали меншу часто­ту погіршення від вхідної до ­кінцевої точки, ніж ті, хто отримували плацебо, у пізнавальній функції (24,4 % проти 35,0 %; відношення шансів (ВШ) — 0,60; p < 0,001); загального функціонування (38,1 % проти 43,4 %; ВШ = 0,81; p = 0,01); глобальний стан (39,8 % проти 48,6 %; ВШ = 0,70; p < 0,001), а також меншу частоту погіршення комбінованого «потрійного» показника 9,4 % проти 16,1 %; ВШ = 0,54; p < 0,001). Дані цього аналізу засвідчили, що мемантин суттєво знижує частоту клінічного погіршення основних симптомів у пацієнтів із середньою і тяжкою формами перебігу ХА.

Y. Nakamura et al. (2014) про­аналізували ­результати вивчення двох рандомізованих подвійних сліпих конт­ро­льова­них плацебо досліджень у Японії. Використовуючи об’єднаний аналіз двох багатоцент­рових рандомі­зованих контро­льованих плацебо дослід­жень, вони до­­сліджували ефективність і безпечність мемантину в амбу­латорних пацієнтів із помірним і тяжким перебігом ХА. Остаточний аналіз налічував 633 пацієнти: 318 — отримували мемантин і 315 — ­­плацебо. У групі прийому мемантину спостерігали кращі результа­ти за шкалою SIB-J порівняно з плацебо, натомість загальна частота побічних ефектів і побічних реакцій між групами була схожою. Дослідники дійшли висновку, що застосування меман­тину порів­няно з плацебо асоціювалося з покращенням пізнавальних функцій (уваги, практичної діяльності, соціальних здібностей і мовлення), а також поведінкових і психологічних симптомів (порушення психічної функціональності та агресивності).

Сьогодні накопичений великий клінічний досвід за­стосува­ння мемантину при когнітивних порушеннях різної ­тяжкості, що підтверджують відповідні результати проведених рандомізованих дослід­жень. До основних діагностичних критеріїв захворювання належать критерії National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), критерії National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA) і переглянуті критерії International Working Group. Концептуальні зміни останніх років пов’язані з включенням біомаркерів і критеріїв додементної ­стадії хвороби Альцгеймера.

Показовим стало вивчення покращення когнітивних функцій у хворих на деменцію в дослідженні G. Wilcock (2002) — МММ 500. Науковці мали на меті — визначити ефективність і безпечність мемантину (20 мг/добу) в пацієнтів із легкою та середньої формами тяжкості ­судинної деменції. Це подвійне рандомізоване сліпе контро­льо­ване плацебо дослідження проводили протягом 28 тижнів на базі 54 лікувальних закладів Великої Британії за участю 579 пацієнтів із попередніми балами за MMSE від 10 до 22. Отримані результати довели ­поліпшення в середньому на 2 бали за шкалою когнітивного функціонування (SIB) і функціонального стану (ADAS-Cog) у пацієнтів, які отримували мемантин, ­порівняно з групою плацебо.

Результати іншого подвійного сліпого клінічного ­дослідження J.-M. Orgogozo et al. (2002) — МММ 300 (за участю 321 пацієнта) також засвідчили покрашення когнітивного функціонування пацієнтів із помірною та серед­ньою тяжкістю судинної деменції. Побічні ефекти в групі пацієнтів судинної деменції, що приймали мемантин, були мінімальні порівняно з групою плацебо.

Мемантин продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із помірною та тяжкою формами деменції в проведеному B. Reisberg (2003) 28-тижневому дослідженні в 32 цент­рах США за участю 181 пацієнта. Дані застосування мемантину підтверджували істотне покращання за показниками батареї тестів при виражених порушеннях когнітивних функцій (SIB) (p = 0,03) і за резуль­татами клінічного опитування з урахуванням думки опі­куна хворого (CIBIC-Plus) (р = 0,002). Так, на підставі отриманих результатів цього та подібного дослідження (1999) мемантин був дозволений для клінічного застосування при деменції в США.

Частими супутніми проявами деменції є різноманітна психотична симптоматика, що суттєво погіршує перебіг і прогноз захворювання, пришвидшує розвиток ускладнень та підвищує частоту госпіталізації. Для вивчення впливу мемантину на ажитацію, агресію, галюцинації, апатію та іншу психотичну симптоматику G. K. Wilcock (2008) провів дослідження серед пацієнтів із помірною та тяжкою формами ХА. Зокрема, у 60 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігали ажитацію/агресію, психомоторне збудження або галюцинації. Результати спостереження засвідчили зменшення збуд­ження та галюцинацій на тлі прийому мемантину протягом 12 тижнів на 55,6 %, а через 28 тижнів терапії цей ­показник досягнув 58 %. Що стосується ажитації та агресії, то їхні симптоми також регресували: за 12 тижнів тера­пії — на 55,3 %, а через 28 тижнів — на 61 %. За результатами численних рандомізованих контрольованих ­плацебо ­досліджень пацієнти добре переносили мемантин, різні ­побічні ефекти в більшості дослід­жень виникали не частіше, ніж у разі прийому плацебо, і частота виходу пацієнтів із дослідження при застосуванні мемантину не перевищувала ту, яку мали при використанні плацебо.

Послуговуючись даними дослідження G. T. Grossberg (2009), було встановлено позитивний вплив застосування мемантину на частоту госпіталізацій хворих на деменцію до спеціалізованих лікувальних закладів через погіршення їхнього стану або розвитку певних ускладнень. У цьому дослідженні на тлі лікування мемантином спостерігали покращення поведінки пацієнтів, поліпшення стану (на думку осіб, які їх доглядали), а також фіксували збільшення інтервалу часу між госпіталізаціями таких хворих до спеціалізованих установ через погіршення стану.

Так, на підставі даних Кокранівського огляду (2006) доведено переважно позитивний вплив лікування мемантином на:

• когнітивні функції, які визначали відповідно до шкали оцінки тяжкості когнітивних функцій (SIB);
• щоденну активність (за шкалою щоденної активності, розробленої спеціально для пацієнтів із ХА — ADCS-ADL);
• поведінку (відповідно до нейропсихіатричного опитувальника NPI).

Застосування комбінованої терапії мемантину та ін­гі­­­бі­торів ацетилхолінестерази (донепезил, ­галантамін, ривастигмін) у пацієнтів із деменцією досліджував K. C. Riordan (2011). Ці дані константували статистично достовірні переваги порівняно з моно­терапією меман­тином. Доведено покрашення за шкалою повсякденної активності (ADCS-ADL) і за шкалою когнітивного функціонування (SIB). Опубліковані дані проведеного рандомізованого контрольованого ­плацебо дослідження P.  N. Tariot (2004) за участю 322 пацієнтів із помірною і тяжкою формами деменції за шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) засвідчили клінічно значущу ефективність комбінованої терапії донепезилом і мемантином (MMSE від 5 до14 балів) порівняно з групою плацебо, що підтверджено результатами отриманих балів за шкалою SIB, за шкалою ADCS-ADL19 і за шкалою CIBIS-Plus.

Дієвість мемантину при різних типах деменцій, а ­також у разі найпоширенішої її форми — деменції при хворобі Альцгеймера — нині підтверд­жують численні дані проведених досліджень. Високу безпеку та низьку фармако­взаємодію препарату дове­дено при тривалому застосуванні в пацієнтів похилого віку, що вигідно вирізняє мемантин при визначенні основного засобу для лікування деменцій.

Один із медикаментозних препаратів мемантину, ­що представлений сьогод­ні на фармацевтичному ­ринку Украї­ни, за­ре­єст­ро­ваний під торговельною назвою ­Мемокс (ТОВ «Фарма Старт», Acino Group, Швейцарія) у дозі 10 мг і 20 мг у таблетці. Вказаний препарат слід приймати щодня незалежно від прийому їжі в один і той самий час. Таке застосування забезпечує рівномірну концентрацію лікарського засобу в організмі.

Підготував Олександр Іллючок