Новое в эпилептологии

Ю.А. Бабкина   Ю.А. Бабкина Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков. Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги. Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается краткий обзор статьи L. Piccenna et al. «Management of post-traumatic epilepsy: An evidence review over the last 5 years and future directions», опуб­ликованной в журнале Epilepsia Open (2017; 2(2): 123–144).

Данный материал представляет собой методологически новый алгоритм анализа информации, а его объектом исследования стала посттравматическая эпилепсия в аспекте обоснованности дополнительных мер для профилактики припадков при травматическом повреждении головного мозга, более привычный для нас как ­«черепно-мозговая травма» (ЧМТ).

Авторами были изучены научные работы, изданные в период с января 2010 го­да по апрель 2015 года в пяти наиболее популярных англоязычных медицинских базах, из которых выбрано 22 исследования (2 систематических обзора, 1 метаанализ, 2 научно обоснованных обзора, 17 первичных исследований). При этом не отслеживался весь массив информации по данной теме, а брались доказательные исследования, попадающие в первую сотню ответов на запросы: «ЧМТ» и «Пост­трав­ма­ти­чес­кая эпилепсия».

На сегодняшний день посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) является серь­езным и отсроченным последствием ЧМТ и составляет около 20 % приобретенной эпилепсии у населения.

Заболеваемость ПТЭ напрямую зависит от степени тяжести ЧМТ. К примеру, ­результаты анализа S.T. Herman (2002) относительного риска для недоказанных приступов показали, что тяжелая ЧМТ ­повышает риск ПТЭ в 29 раз по сравнению с общей популяцией, умеренная — в 4 раза, а легкая — в 1,5. Доказано, что риск развития ПТЭ наиболее велик в пер­­вые два года после травмы. Однако при умеренной ЧМТ шансы развития ПТЭ также велики и через 10 лет, а при тяжелой— и через 20 лет (регистрирова­лись случаи ПТЭ даже через 34 года после травмы). Следовательно, такие пациенты должны длительно наблюдаться, а временное окно от ЧМТ до начала приступов может быть использовано для профилактических мер.

Выявлены несколько факторов риска развития ПТЭ:

1. Дети и подростки; отягощенный семейный анамнез по эпилепсии; депрессии; злоупотребление алкоголем, предшествующее ЧМТ; наличие трех и более хронических заболеваний в анамнезе.

2. Открытая ЧМТ; ранние эпилептические припадки (в течение первых 7 дней).

3. Нарушение гематоэнцефалического барьера; медленноволновая активность на ЭЭГ в области ЧМТ.

4. Генетические нарушения, включая изменчивость гена декарбоксилазы 1 глутаминовой кислоты (GAD1), аденозинового рецептора A1 и варианта C677T в ферменте метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR); аномалия воспалительного цитокина IL-1β (исследования данных факто­ров продолжаются).

Руководство Американской ака­демии неврологии (ААN) касательно ведения взрослых и детей с эпилепсией содержит такие рекомендации профилактического лечения ПТЭ для взрослых паци­ентов с тя­желым ЧМТ (с длитель­ной потерей сознания или ам­незией, внутричерепной гематомой или ушибом головного мозга на КТ и/или вдавленным переломом черепа):

• Профилактическое лечение фенитоином, начиная с IV нагрузочной дозы, должно быть инициировано как можно скорее после травмы, чтобы уменьшить риск посттравматических приступов, возникающих в течение первых 7 дней (уровень А).
• Не следует применять на регулярной основе профилактическое ле­чение ­фенитоином, карбамазе­пином или вальпроатом (только в первых 7 дней после травмы). Такие интервенции могут помочь снизить риск развития посттравматических при­ступов в этот период (уровень B).
• Взрослым, у которых произошел первый неспровоцированный припадок, нужно сообщить о высокой вероятности повторного припадка в течение 2 лет после первого приступа (21–45 %) (уровень А).
• Клиницисты должны предупредить также таких пациентов, что с высоким риском припадков ассоциированы инсульт или травма (уровень А), ЭЭГ с эпилептиформ­ными графо­элементами (уровень А), значительные изменения структуры вещества головного мозга при нейро­визуа­ли­за­ции (уровень B) или ночные припадки (уровень B).
• Специалисты обязаны извещать ­па­циентов, что немедленная терапия противоэпилептическими препаратами, вероятно, уменьшит риск пов­торного припадка в течение 2 лет после первого приступа (уровень B), но может ухудшить качество жизни (уровень C).
• Клиницисты должны информировать пациентов, что немедленное лечение противоэпилептическими препаратами в течение более длительного времени (3 года) вряд ли улучшит прогноз ­длительной ремиссии (уровень B). Больным следует сообщить, что риск нежелательных эффектов действия противо­эпи­леп­ти­чес­ких препаратов колеблется от 7 до 31 %, и что эти эффекты преимущест­венно мягкие и обратимые (уровень B).

Как отмечают авторы обзора, резуль­таты проведенного анализа указывают на ­не­­­состоятельность отдельных пунктов ­да­нных рекомендаций. Исследования, по­священные сравнению противоэпилептических препаратов (фенитоина, леветирацетама, карбамазепина, фенобарбитала) между собой и с плацебо, продемонстрировали, что:

1. Прием фенитоина ассоциирован с достоверным сокращением количества припадков у взрослых по сравнению с плацебо, однако в долгосрочной ­перспективе (1–2 года) его эффективность не доказана (из четырех иссле­дова­ний только в одном с неболь­шой ­выборкой показана его результативность).

2. Эффективность фенитоина у детей, в сравнении с плацебо, для предупреждения ранних припадков не доказана.

3. Использование леветирацетама в лечении детей, по некоторым данным, продемонстрировал высокую эффективность в предотвращении ПТЭ в течение 2 лет.

4. Фенитоин и леветирацетам одинаково эффективны в профилактике развития ранних припадков у взрослых, и одинаково неэффективны в долгосрочной перспективе.

5. Применение фенитоина сопровож­дается большим количеством побочных явлений как в раннем периоде, так и в долгосрочной перспективе.

6. Отдельные авторы высказывают мнение о том, что профилактическое лечение с помощью фенитоина и леветирацетама не является необходимым.

7. Эффективность карбамазепина и фенобарбитала, в сравнении с плацебо, при профилактике припадков судорог после 2 лет лечения не доказана.

8. Сравнивая результативность в профилактике ПТЭ вальпроата натрия с плацебо в течение 1 месяца и 6 месяцев с момента ЧМТ, различий не обнаружено, однако, при применении вальпроата наблюдалась тенденция к повышению уровня смертности. Также не доказана эффективность вальпроата в предотвращении ранних припадков.

При исследовании эффективности метилфенидата, глюкокортикоидов, мидазолама для предупреждения ПТЭ выявлено, что:

1. Не было различий относительно возникновения судорог после лечения глюкокортикоидами.

2. При терапии метилфенидатом наблюдалась тенденция к снижению час­то­ты приступов.

3. Использование мидазолама внутримышечно (0,5–20 мг) для лечения приступов в позднем периоде приводило к значительному снижению количества и длительности припадков (в том числе эпилептического статуса).

4. Эффективность мидазолама из-за малого количества наблюдений нуждается в дальнейшем исследовании.

Авторы указывают на то, что в настоящее время фармакологические ме­то­­­ды предупреждения ПТЭ у взрослых не при­во­дят к желаемому результату, что, веро­ятно, связано со сложными комп­лексными патофизиологическими механизмами ПТЭ, которые еще до конца не изучены.

Имеются определенные сложности моделирования ПТЭ на животных (затруднение исследования отсроченных припадков после ЧМТ), что, возможно, и обусловливает высокую эффективность фенитоина и вальпроата натрия в предотвращении эпилептических припадков на экспериментальных моделях. Лечение, изученное в клинических испытаниях, предназначалось в основном для симптоматического контроля судорог, поэтому их механизмы действия могут отличаться от тех, которые связаны с раз­витием ПТЭ и, следовательно, применение противоэпилептических препаратов для предотвращения развития припадков у людей не приведет к необходимому эффекту.

Большое внимание уделено качеству жизни больных с ПТЭ. Приводятся данные нескольких долгосрочных ис­сле­дований (с периодом наблюдения до 13 лет), в которых сообщается о значительном снижении качества жизни (по шкалам QoL, Qolie-31, SDS и SAS) не только из-за тяжести эпилепсии, но и длительного применения самих противо­эпи­леп­ти­чес­ких препаратов.

В обзоре также упомянуто исследование эффективности психообразовательного метода для улучшения психосоциального и когнитивного функционирования, что значимо улучшало качество жизни пациентов с ПТЭ в течение полугода.

Подчеркивается необходимость в дифференциальных диагностических критериях для подтверждения ПТЭ, в частности, в случае психогенных неэпилептических припадков (PNES). Согласно определению, PNES — это изменения в поведении человека, которые внешне выглядят как эпилептические припадки, но ко­торые в то же время не связаны с воздействием электрических патологических изменений в мозге (аномальная, чрезмерная или гипер­синхронная активность нейронов), и имеют предполагаемое психо­логическое происхождение. Результаты ретроспективного анализа военнослужащих с диагнозом PNES показали, что более 50 % имели ЧМТ или ПТЭ по сравнению с 37 % военнослужащих с диагностированной эпилепсией. Так, 87 % ветеранов с PNES перенесли хотя бы легкое ЧМТ, и у большинства из них был поставлен диагноз посттравматического стрессового расстройства.

Сегодня существует настоятельная ­необходимость в том, чтобы найти биомаркеры для людей с риском развития ПТЭ. На экспериментальных моделях были отработаны количественные биомаркеры для МРТ, что позволило предсказать развитие судорог через 9 дней, 23 дня, 2 месяца и 1 год. Эти результаты должны быть подтверждены в клинических исследованиях.

К тому же проводятся исследования генетических аномалий у взрослых с умеренной и тяжелой степенью ЧМТ с вовлечением IL-1β, результатом чего было обнаружение связи показателей спинномозговой жидкости и уровней IL-1β в сыворотке с развитием ПТЭ. Бесспорно, полученные результаты требуют дальнейших исследований патогенетических механизмов ПТЭ для выявления возможных мер ее предотвращения, так как предложенные рекомендации противо­речат данным доказательной базы.

Подводя итоги, хочу заметить, что данный обзор включает в себя иссле­дования высокого уровня достоверности за последние 5 лет, создавая тем самым возможность доверительно относится к представленным результатам. Но сами авторы указывают на новизну упомянутой методики оценки информации, что может вызвать определенные затруднения, как еще «не заслужившей доверие» у пуб­лики.