Застосування прегабаліну в лікуванні генералізованого тривожного розладу

Частота та поширеність тривожних розладів нині стрімко зростає. Попри це, здебільшого такі ­хворі не звертаються вчасно до лікарів, а отже, не отримують належної допомоги. Так, за статис­тичними даними, протягом свого життя 28,8 % осіб у той чи інший період життя мали симптоми тривоги (Kess­­ler et al., 2005).

В Україні пацієнти з тривожними та невротичними ­розладами потрапляють не лише в поле зору лікарів-­психіатрів, адже зазвичай вони звертаються за допомогою до терапевтів, ендокринологів, сімейних лікарів і невро­логів. Тому нерідко діагноз тривожного розладу не встановлюється, або діагностичний процес має винятково синдромальний характер. Представлений до вашої ­уваги огляд розраховано як на лікарів-­психіатрів, так і фа­­хівців різних спеціальностей. Зок­ре­­ма, в ньому вмі­­ще­но практичні рекомендації щодо застосування пре­­га­баліну при тривожних розладах.

Серед усіх психічних порушень досить часто зустрі­ча­ється саме генералізований тривожний розлад, якому притаманна загальна стійка тривога, не пов’язана з певними об’єктами або ситуаціями. А також типовою є наявність домінантних ознак зі скаргами на персистуючу нервозність, тремтіння, м’язову напругу, пітливість, запаморочення, серцебиття та дискомфорт у різних час­тинах тіла. До того ж зазвичай спостерігаються хвилювання з приводу того, що сам пацієнт чи хтось із його оточення (переважно серед близьких людей) незабаром може захворіти або з ними станеться нещасний випадок. Наведені симптоми не є специфічними, тобто не провокуються конкретними ситуаціями, а виникають спонтанно та неодноразово змінюють один одного, суттєво впливаючи на повсякденне функціонування і знижуючи відповідно якість життя.

Щодо причин тривожних розладів, то наразі існує безліч як біологічних, так і психологічних теорій. Головну роль у патогенезі вказаного розладу відіграють нейро­медіаторні порушення на рівні речовин, які мають гальмівну та збудливу дію. Саме з низькою активністю γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) пов’язують генералізований тривожний розлад.

Уперше ГАМК відкрили вчені E. Roberts та S. Frankel (1950), а пізніше було встановлено, що ГАМК — найбільша час­тина гальмівних рецепторів у центральній нервовій системі. Отже, являє собою гальмівний нейромедіа­тор, який чинить значущий вплив на проникність біологічних мембран клітин. Рецептори ГАМК розміщені в більшості структур центральної нервової системи (ЦНС), практично у всіх нейрональних групах, хоча їхня кількість варіює в різних структурах мозку (Fagg and Foster, 1983). Більшість рецепторів, чутливих до ГАМК, помічено в корі головного мозку, нюховій цибулині, гіпоталамусі, мигдалеподібному тілі, мозочку, задньому розі сірої речовини спинного мозку (Mico et al., 2012). ГАМК синтезується з глутамінової кисло­ти завдяки глутамат­декарбоксилазі тільки в ЦНС.

Одним із препаратів, що широко використовується для лікування генералізованого тривожного розладу, є прегабалін. Він є структурним аналогом γ-аміномасляної кислоти, механізм його дії згідно з інструкцією поля­гає у зв’язу­ванні з допоміжною субодиницею (α2-δ-протеїн) потенціалозалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі. Завдяки згаданому ефекту зменшується потрапляння кальцію до нер­во­­­­вих закінчень, слабшає вивільнення ряду збудливих нейро­трансмітерів, зокрема глутамату, норадреналіну та субстанції Р. У такий спосіб прегабалін засвідчив значний протитривожний ефект і був схвалений спільнотами лікарів у різних країнах як основний препарат для застосування при генералізованому тривожному розладі в дорослих.

Відповідно до класифікації прегабалін належить до протиепілептичних засобів. Крім того, згаданий препарат продемонстрував свою результативність у лікуванні судинних захворювань головного мозку та їхніх ускладнень, а при тривожних розладах виявив себе ще як засіб зі швидкою дією, якому притаманний надійний терапевтичний ефект.

Порівняно з іншими препаратами вказаної групи прегабалін має такі переваги в лікуванні генералізованого тривожного розладу:

1. Швидкий терапевтичний ефект.

2. Виразний протитривожний вплив.

3. Широкий спектр активності щодо психічних та соматичних симптомів.

4. Високий профіль безпеки (навіть серед осіб похи­лого віку).

5. Низьку ймовірність взаємодії з іншими ліками.

Серед переваг препарату в лікуванні вказаного розладу також варто зазначити досить швидке отримання очікуваного ефекту. Адже, порівнюючи із застосуванням анти­депресантів, у яких терапевтична відповідь настає пере­важно після 14 днів, ефект прегабаліну простежувався в середньому вже на 1-му тижні терапев­тичних заходів.

Так, у більшості пацієнтів за перший тиждень інтервенцій вираженість тривоги зменшувалася на 30 % проти базового рівня за шкалою тривоги Гамільтона (Fieve et al., 2004). У деяких дослідженнях прегабалін продемонстрував значне поліпшення симптоматики вже на 4-й день ліку­вання (Kasper et al., 2009). Пацієнти, які приймали прега­балін, у 5 разів швидше досягали позитивної тера­пев­тичної дії, ніж ті, хто його не отримував (Bald­win et al., 2012).

Ефективність інтервенцій прегабаліном спостерігалась у дозуванні 150–600 мг на добу, попри це, не завжди підвищення дози засобу призводить до кращо­го ефекту. Доведено, що в пацієнтів, які приймали вищу дозу препарату, відмічався швидший ефект за шкалою тривоги Гамільтона, причому він наставав скоріше пропор­ційно зростанню дозування фармацев­тичного засобу (Fieve et al., 2004).

Хоча в більшості хворих терапевтична відповідь помічалася в діапазоні від 300 до 600 мг на добу, проте дослідники наголошують, що саме підбір дозування має бути суто індивідуальним і поступовим (Toth, 2014). Натомість для досягнен­ня більш швидкого ефекту можлива також комбінація прегабаліну з іншими проти­тривожними препаратами.

За результатами короткотривалих рандомізованих подвійних сліпих контрольованих плацебо мультицентрових досліджень, було засвідчено ефективність вказаного препарату в лікуванні активної фази генералізованого тривожного розладу. Прегабалін продемонстрував свою дієвість при монотерапії пацієнтів, які раніше не отримували фармацевтичні засоби анксіолітичної дії (Feltner et al., 2008; Montgomery et al., 2008).

Також він був ефективним у лікуванні генералізованого тривожного розладу як препарат додаткової терапії в осіб, яким спочатку призначали інші медикаментозні засоби, а саме селектив­ні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та комбіновані — інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН), проте вони не виявляли терапевтичної ефективності (Rickels et al., 2012). До того ж прегабалін виявився дієвішим у комбінованій терапії разом із бензодіазепінами завдяки потенціюванню їхньої дії. Отже, таким чином можливо досягти швидшого ефекту та зменшити необхідність прийому препаратів групи бензодіазепінів, тим самим знизивши ризик виникнення звикання та симптомів відміни (Hadley et al., 2012).

Було доведено виразніший протитривожний ефект прегабаліну порівняно з венлафаксином пролонгованої дії. Оцінювання результату проводили за шкалою тривоги Гамільтона, позитивний ефект фіксували вже на 4-й день інтервенцій (Kasper et al., 2009). Серед інших пере­ваг слід згадати, що для вказаного ­препарату характерна знач­на сила лікувального ефекту, оскільки прегабалін чинить вплив на збудливі рецептори, тим самим гальмуючи їх (Frampton, 2014).

Незважаючи на те, що дія прегабаліну помітна вже в перші дні лікування, окремо вивчали дієвість препарату при довготривалій терапії генералізованого тривожного розладу. Так, у двох дослідженнях доведено, що прегабалін достовірно знижує ризик рецидиву при лікуванні протягом півроку (Kasper et al., 2014) і протягом року відповідно (Feltner et al., 2008). Загалом до дослід­ження оцінки рецидиву було включено 624 пацієнти, які довгий час приймали прегабалін, у 339 — терапевтичний ефект фіксували вже на 8-му тижні лікування в дозуванні 450 мг (Baldwin et al., 2013; Katzman et al., 2009). Достовірно, що у пацієнтів, які приймали прегабалін, рецидив симптомів спостерігався значно рідше, ніж у групі, де отримували плацебо (р = 0,0001). Можна зробити висновок, що при тривалому періоді лікування вказаний препарат засвідчив свою ефективність щодо рецидиву захворювання.

Комплексна дія прегабаліну виявляється в тому, що він чинить вплив як на психічні, так і на соматичні прояви. Супутні симптоми, які супровод­жують генералізо­ваний тривожний розлад, зокрема безсоння, поруше­н­ня роботи шлунково-кишкового тракту та депресія легкого ступеня, згідно з результатами клінічних контро­льованих плацебо досліджень, редуку­ються внаслі­док прийому прегабаліну (Baldwin et al., 2013). Доволі час­то при генералізованому тривожному роз­ладі спосте­рігаються скарги на м’язове напруження, серце­биття, пітливість, нудоту та сухість у роті, а також на неприємні відчуття в ділянці епігастрії через збуд­же­­­н­ня сонячного сплетіння. Під час лікування прегабаліном, порівнюючи з плацебо, згадані симптоми суттєво зменшувалися (Both et al., 2014). У двох дослід­женнях доведено, що психічні симптоми є основною міше­нню прегабаліну та редукуються краще, аніж соматичні, хоча автори не заперечують ефективності препарату щодо соматичних симптомів (Ly­diard et al., 2010; Boschen et al., 2011).

Як при генералізованому тривожному розладі, так і в разі виникнення тривоги загалом досить часто у пацієнтів трапляється порушення сну. До речі, саме розлади сну найчастіше спонукають їх звернутися за кваліфікованою допомогою (Hamilton et al., 2007; LeBlanc et al., 2007; Wittchen et al., 2002). На початковому етапі вивчення дослідники зафіксували порушення сну приблизно у 54 % пацієнтів із генералізованим тривожним розладом, причому вони мали середній або тяжкий ступінь вираженості (Montgomery et al., 2009).

Серед згаданих скарг пацієнти зазначали:

• порушення засинання — 29 %;
• порушення глибини сну, які виражалися у вигляді неодноразових нічних пробуджень — 24 %;
• ранні пробудження — 14 % (Holsboer-Trachsler et al., 2013).

Встанов­лено ефективність прегабаліну щодо зазна­­че­них симптомів у дозуванні вище 300 мг/добу (Mont­go­mery et al., 2009). Порівнюючи з бензодіазепіна­ми (співставляли з лоразепамом у дозуванні 6 мг), ­прегабалін продемонстрував аналогічний ефект щодо редук­ції порушень сну в пацієнтів із генералізованим тривожним розладом.

У декількох дослідженнях ­доведено пере­вагу прегабаліну над плацебо та венла­фак­­сином при лікуванні порушень сну (Hols­boer-­Trachsler and Prieto, 2013; Kasper et al., 2009). Ступінь вираженості інсомнії оціню­вали за показниками медичної шкали дослідження сну (MOS-SS), у вищезгаданих дослід­женнях прегабалін виявився ефективнішим щодо редук­ції симптомів депресії, які визначали за госпітальною шкалою депресії Гаміль­тона.

Для прегабаліну характерний сприятливий спектр дії в осіб похилого віку, у яких поширеність генералізованого тривожного розладу становить 3–5 % (Flint, 1994; Schoevers et al., 2003; Wittchen et al., 2011), а загалом серед осіб віком понад 60 років — сягає 15 % (Kessler and Wang, 2008). Зважаючи на значне домінування рівня тривоги серед цієї категорії пацієнтів, застосовуваний фармацев­тичний засіб має володіти не лише протитривожним ефектом, а й високим рівнем безпеки. Ефективність прегабаліну в пацієнтів похилого віку (65–75 років) із генералізованим тривожним розладом встановлено у 8-тижневому дослід­женні, де вказаний препарат ­виявив ефективність у дозуванні 150–600 мг/добу (Mont­­gomery, 2008).

Вагомий протитривожний ефект засвідчили під час двотижневого дослідження прегабаліну в пацієнтів похилого віку, хоча протягом цього періоду не спостерігали значущої дієвості щодо покращення симптомів депресії. Протягом двох тижнів відбувалася редукція тривоги, незалежно від того, якого ступеня вона була (легкого чи вираженого). У зазначеному огляді підкреслено прямо пропорційну залежність між рівнем тривоги та рівнем когнітивного функціонування, тобто в осіб зі значущим зниженням пам’яті фіксували вищий рівень тривоги порівняно з пацієнтами, які мали кращий рівень когнітивних функцій. Дослідники також помітили, що при зниженні рівня тривоги під час лікування прегабаліном відбувається і поліпшення когнітивного рівня в осіб похилого віку (Carrasco et al., 2007).

Лікарі доволі часто пацієнтам похилого віку призначають бензодіазепіни (Gould et al., 2014). Хоча їх прийом у зазначеній когорті може бути пов’язаний із погіршенням когнітивних функцій, зокрема коротко­часної пам’яті та психомоторних функцій (Madhusoodanan and Bogunovic, 2004). Однією з пере­ваг прегабаліну для цієї категорії пацієнтів є те, що екскреція препарату відбувається голов­ним чином нир­ками (без залучення гепатобілі­арної системи), що дає змогу уникнути додаткового навантаження.

Завдя­ки згаданому ефекту нівелюється міжмедикаментозна взаємодія з іншими засобами (Randinitis et al., 2003; Brodie et al., 2005). Адже особи похилого віку час­то мають супутні захворювання, тож саме відсутність взаємодії з іншими препаратами є надважливим пріоритетом у застосуванні вказаного фармацевтичного засобу. У дослідженні щодо загального стану пацієнтів, які отримували прегабалін 150–600 мг на добу протягом року, на 27-му тижні спостерігали стабільний ефект, що зберігся до закінчення спостереження (Montgomery et al., 2013). Оцінювання прово­дили за шкалою загального клінічного враження (CGI). Було доведено, що при застосуванні прегабаліну не тільки редукуються симптоми розладу, а покращується і загальний стан хворого.

Вивчення безпечності прегабаліну виявило, що незалежно від тривалості лікування його профіль є невисоким і залишається однаковим (Feltner et al., 2008; Mont­gomery et al., 2013; Kasper et al., 2014). Найпоширеніші побіч­ні ефекти використання вказаного препарату можна розглянути на прикладі велико­масштаб­ного дослідже­ння пацієнтів, які приймали прегабалін 150–600 мг/добу протягом року (Montgomery et al., 2013). Так, за його результатами, фіксували:

• запаморочення — у 10,3 %;
• сонли­вість — у 7 %;
• збільшення маси тіла — у 4,2 %;
• поруше­ння сну — у 4,2 %;
• нудоту — у 3,6 %;
• головний біль — у 2,7 %.

Лише у 3,6 % пацієнтів небажані ефекти були значущими, у решти — маловираженими. Результати дослід­ження безпечності прегабаліну в довготривалому лікува­нні не встановили жодного суттєвого впливу на жит­тєво важливі показники.

Сьогодні одним із препаратів прегабаліну на фармацев­тичному ринку України є засіб вітчизняного виробництва Прегадол (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ»), який випускають у дозуванні 75 та 150 мг. Вказаний засіб, маючи доступну ціну для українського споживача, високу якість і належну ефективність, є широко затребуваним на теренах нашої країни.

Застосування прегабаліну при генералізованому тривожному розладі створює можливість для швидкого досяг­нення протитривожного ефекту шляхом впливу не тільки на симптоми тривоги, а й на покращення загального стану пацієнта, зок­рема поліпше­ння сну та редукції сома­тичних скарг. Крім доведеної ефективності, цей препарат має високий профіль безпеки, низький рівень взаємодії з іншими фармацев­тичними засобами та маловиражені побічні ефекти, що дає змогу призначати його пацієнтам різних вікових груп.

Підготувала Галина Смолій