Функціональне відновлення при великому депресивному розладі: когнітивні аспекти

Під час сателітного симпозіуму «Чи можна досягти функціонального відновлення при великому депресивному розладі», який відбувся в рамках конференції, доктор медичних наук, професор Державного закладу «Запорізька медична академія після­дипломної освіти» Олег Анатолійович Левада представив доповідь на тему «Функціональне відновлення при великому депресивному розладі: когнітивні аспекти». Основні питання, що висвітлювалися в промові, насамперед стосувались визначення зв’язку між порушеннями когнітивних функцій, ремісією та функціональним відновленням при великому депресивному розладі (ВДР), моделі когнітивної дисфункції при згаданому розладі, а також значення когнітивної ремедіації для покращення функціональних результатів таких хворих.

Так, згідно з клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на ВДР, ремісія вказаного розладу відповідає стадії, протягом якої вираженість симптомів депресії зменшується настільки суттєво, що більше не підпадає під критерії великого депресивного епізоду. З боку пацієнта ремісія визначається як період, під час якого пацієнт перебуває в позитивному настрої, має «нормальний» (звичний) рівень функціонування, не відчуває обмеження життєдіяльності, а також відсутні симптоми депресії. Функціонування та обмеження життє­діяльності розглядають як комплексну взаємодію між станом здоров’я індивідуума і контекстними чинниками навколишнього середовища, а також особистісними факторами.

Нині розрізняють три типи відновлення при ВДР:

1) синдромальне;

2) симптоматичне;

3) функціональне.

При синдромальному відновленні критерії ВДР не виконуються, а при симптоматичному — відсутні симптоми депресії, тоді як при функціональному — спостерігається преморбідне «нормальне» функціонування. Однак на будь-якому із цих етапів можуть чинити вплив факто­ри, що порушують функціональне відновлення, погіршуючи в такий спосіб прогноз захворювання і спо­вільнюючи процес одужання (Lam, 2017). Серед таких основних чинників слід виокремити саме когнітивні порушення, що негативно позначаються на функціональному відновленні при згаданому розладі.

На підставі результатів проспективного 3-річного дослідження, проведеного H. J. Conradi et al. (2011), за участю 267 пацієнтів (які досягли ремісії ВДР), було встановлено, що 94 % часу протягом депресивного епізоду у хворих спостерігалась нестійкість когнітивних функцій. Під час ремісії ВДР ці скарги зменшувались до 44 %. Як підсумували вчені, когнітивна дисфункція суттєво порушувала професійне функціонування пацієнтів. За даними іншого вивчення R. W. Lam et al. (2012), 52 % депресивних пацієнтів потерпали від того, що когнітивна дисфункція значуще змінювала їхню професій­ну діяльність. До того ж існує інформація, що порушення когнітивного функціонування при ВДР — стійке до медикаментозного лікування. Так, у дослід­же­­нні S. M. McClintock et al. (2011) STAR*D у 71 % паці­єнтів, які мали добрі результати внаслідок терапії селективними ін­гі­­біторами зворотного захоплення серо­тоніну (СІЗЗС), натомість не досягли ремісії, оскільки в них зберігалися труднощі концентрації уваги і прийняття рішень. Пацієнти з медикаментозною ремісією продовжували відчувати проблеми з концент­рацією уваги, пам’яттю, виконавчим функціонуванням (Rock et al., 2014). Когнітивна дисфункція негативно впливала на лікування БДР, суттєво змінюючи прихильність до нього та знижуючи відповідь на психо­терапію (порушення уваги, пам’яті та виконавчих функцій). У зазначених осіб спостерігався нижчий рівень відповіді на когнітивно-поведінкову терапію (КПТ), а також на психоосвітні інтервенції. Слід додати, що всі види психотерапії (хоча б частково) залежать також і від здатності самого пацієнта до навчання (Lam, 2012).

Власне, у своїй промові професор зупинився на взаємозв’язку когнітивної дисфункції та особливостях пере­бігу великого депресивного розладу. У сучасному розумінні цього процесу простежується залежність між тяжкістю когнітивної дисфункції та клінічним типом депресивного епізоду (ДЕ). Меланхолічний підтип ДЕ чинить негативний вплив на когнітивне функціонува­ння в ремісії. Наявність психотичних рис під час попереднього ДЕ асоційовано із більш низьким когнітивним функціонуванням у період хвороби, якому притаманне значне ослаблення або зникнення її симптомів. Зокре­ма, збільшення кількості ДЕ має негативний вплив на вираженість когнітивного дефіциту.

Наразі встановлено, що більш ранній початок ВДР (18–50 років), як правило, пов’язаний із тяжчими когнітивними порушеннями та розвитком дефіциту епізо­дичної пам’яті. Тоді як більш пізній початок ВДР асоціюється з тяжкою формою виконавчої дисфункції та зміною швидкості обробки інформації. Анатомо-функціональна класифікація пам’яті передбачає розподіл на: епізодичну (семантичну), оперативну та процедурну. При ВДР найбільш значуще клінічно страждає саме оперативна пам’ять, для якої характерний специ­фічний «амнестичний» синдром, оскільки відбувається порушення стратегії запам’ятовування, процесу активного пригадування інформації. Попри це, збережено впізнавання раніше сприйнятої інформації, але порушується здатність концентрувати увагу, настає неможливість розподіляти увагу між двома ­подразниками. У результаті чого змінюється здатність щодо поста­новки цілей, планування (намічання порядку дій для досягнення мети), когнітивної гнучкості, абстрагування, здійснення багатоетапних операцій, оптимального розподілу ресурсів уваги. Через неможливість ­адекватно інтерпретувати отримані результати під час оцінювання наявності когнітивної дисфункції при ВДР фахівцям вкрай важко стає використовувати суб’єктивні шкали. Інфор­мативним для діагностики порушення виконавчих функцій є тест заміни цифрових символів (DSSТ), для визначення рівня порушення ­когнітивного функціо­нування — анкета усвідомлення дефіциту (РDQ-5), а для оцінки порушення функціонування — шкала Шихана (SDS) .

Сьогодні для лікування ВДР доступний великий і постійно поповнюваний арсенал антидепресантів, однак засобів фармакотерапії, які б суттєво покращували дефіцит когнітивних функцій для задоволення клінічної потреби, залишається недостатньо. На сучасному етапі активно вивчається інноваційний мультимодальний антидепресант вортіоксетин. Згідно з результатами оста­нніх досліджень, вказаний препарат продемонстрував здатність покращувати показники в ключових когнітивних доменах: виконавче функціонування, увага, психомоторна швидкість і пам’ять у пацієнтів із ВДР. Дослідники вважають, що цей ефект пов’язаний саме з множинними рецепторними взаємодіями вортіоксетину.

Вортіоксетин in vitro пригнічує транспортування серотоніну (5-HT), діє як агоніст серотонінових рецеп­торів підтипу 5-HT1A, частковий агоніст 5-HT1B і антагоніст рецепторів 5-HT3, 5-HT7 і 5-HT1D. Фар­мако­динамічні механізми, за допомогою яких згаданий засіб позитивно впливає на когнітивну дисфункцію в пацієнтів із ВДР, імовірно, полягають у посиленні глутаматної нейротрансмісії (через інгібування ГАМК-­ергічних інтернейронів експресують на своїй поверхні гетерорецептори 5-HT3) і регуляції процесів нейропластичності в тих ділянках мозку, що відповідають за когнітивні функції (гіпокамп і префронтальна кора). Інші механізми, причетні до прокогнітивних ефектів вортіоксетину на тваринних моделях, включають прямі та/або непрямі впливи через серотонінергічну, нор­адренергічну, холінергічну, дофамінергічну та гістамінергічні системи.

Унікальний фармакологічний профіль вортіоксетину створює належні підстави для припущення, що лікування пацієнтів із ВДР згаданим засобом матиме істотну користь щодо когнітивної дисфункції. Під час проведення дослід­ження FOCUS за участю 195 пацієн­тів, які приймали 10 мг вортіоксетину, і 207 осіб – 20 мг ­цього препарату (середній вік хворих становив 45,4 та 46,1 відповідно), було отримано дані клінічно значущого покращення виконавчих функцій, уваги, поліп­шення психомоторної швидкості та пам’яті (McIntyre et al., 2014). Результати дослідження CONNECT, у якому брали участь 198 пацієнтів із середнім віком 44,2 року, засвідчили поліпшення уваги, виконавчих функцій, психо­моторної швидкості та пам’яті (Mahablesh­warkar et al., 2015). Показовим стало дослідження ефективності вортіоксетину у хворих похилого віку, де середній вік пацієнтів становив 70,5 року (Katona et al., 2012). Було відмічено позитивні результати у виконавчих функціях, швидкості психомоторних реакціях і покращенні пам’яті. Нині проведено багато досліджень із вивчення терапевтичної дії різних анти­депресантів щодо когнітивного функціонування, проте не у всіх враховували поправки на інші аспекти ВДР (які могли теж впливати на когнітивні функції), такі як психіатрична і/або соматична комор­бідність. Щоб оцінити дію вортіоксетину (5–20 мг на добу) на показник загального функціонування пацієнтів із БДР, було проведено метааналіз дев’яти рандомізованих контрольованих плацебо досліджень. За отриманими даними, вказаний препарат значно поліпшив загальне функціонування таких хворих. Порівняно з плацебо, вортіоксетин у дозах 10 і 20 мг достовірно покращив показники за шкалою Шихана і частіше сприяв досягненню функціональної ремісії.

Насамкінець Олег Анатолійович звернув увагу присутніх на комплексний підхід до терапії когнітивних порушень. Як свідчить практика, немаловажну роль у цьому процесі відіграють нефармакологічні прокогні­тив­ні втручання: когнітивна активація (трену­ва­ння і застосування набутих знань у певній галузі або вправи, що повторюються); стратегічний моніторинг (знаходження стратегії, розвиток нових підходів та ін.); розроб­лення і формулювання загальних правил/пере­хресних зв’язків (дискусія, нотатки). Когнітивна дисфункція — основ­ний фактор впливу на функціональ­не відновлення пацієнта з ВДР, тому значущим для практичного лікування залишається вчасне виявлення когнітивних порушень. Професор наголосив, що пато­генетичні механізми когнітивної дисфункції — це основні мішені терапевтичних заходів. Лікувальні інтервенції, які спрямовані на відновлення когнітивної функції, допоможуть якісно поліпшити і функціональний стан таких хворих.

Продовжила резонансну тему фармакологічної ремедіації функціонування хворих із ВДР лікар Комунальної установи «Обласна клінічна психіатрична лікарня» (Запоріжжя) Олександра Сергіївна Троян. Вона навела результати дослідження, яке проводили на базі Кому­нальної установи «Обласна клінічна психіатрична лікарня» Запорізької обласної ради. Фахівці вивчали роль когнітивної дисфункції у щоденному функціонуванні пацієнтів із ВДР серед української популяції, а також досліджува­ли, як прийом вортіо­ксетину та есциталопраму ­впливає на їх когнітивне функціонування і поліпшення когнітивних функцій.

Дослідження тривало протягом двох місяців і проходило двома етапами:

1-й — крос-секційне вивчення за участю 102 працюючих осіб (71 — пацієнт із ВДР, 31 — контрольна ­група здорових добровольців);

2-й — відкрите інтервенційне дослідження за участю 65 працюючих пацієнтів із ВДР, з яких — 40 осіб отримували вортіоксетин (10–20 мг/добу), а 25 — есциталопрам (10–20 мг/добу).

Критеріями включення стали чоловіки та жінки віком 18–65 років із діагнозом ВДР (згідно з DSM-5), у яких депресивний епізод спостерігався понад 8 тижнів (за останній місяць вони не приймали психо­тропних препаратів), а за шкалою оцінки депресії Монтгомері-Асберг (MADRS) мали більш ніж 7 балів.

Оцінювання тяжкості ВДР проводили за шкалами MADRS та загального клінічного враження (CGI). Когнітивні порушення оцінювали за допомогою: DSST; PDQ-5; тесту Рея на слухове і мовне запам’ятовування (RAVLT); тесту на визначення зорово-моторної коор­динації (TMT-B). Порушення функціонування визначали за шкалою Шихана.

Після першого етапу дослідження встановлено, що вплив когнітивної дисфункції на ступінь по­ру­шення загального функціонування пацієнта був співставний із ключовими симптомами депресивного епізоду — гіпо­тімії та ангедонії. Причому когнітивна дисфункція була провідним синдромом, що значно порушував функ­ціо­нува­ння осіб із ВДР на робочому місці. Її вплив ­мав більш значуще значення порівняно з іншими ха­рак­терис­тиками вказаного розладу. Динаміка показників шкал MADRS і PDQ-5 через 2 місяці лікування вор­ті­о­­­ксе­тином або ­есциталопрамом засвідчила суттєві зміни. Так, за шкалою MADRS у групі застосува­ння ворті­оксетину на початку лікування цей бал становив 28, а через 2 місяці знизився до 4. У групі, де прийма­ли есци­талопрам, на початку терапії пацієнти мали 30 балів, а через 2 місяці — 9 балів. За шкалою PDQ-5 на початку лікування вортіоксетином пацієнти мали 7 балів, тоді як через 2 місяці — 2 бали, відповідно в групі ­есциталопраму вихідний рівень налічував 6 балів, а наприкінці — 2 бали. Було зазначено позитивні зрушення при оцінюванні когнітивних тестів — удвічі покращи­лась оперативна пам’ять, відстрочена пам’ять і ви­конавчі функції. Через 2 місяці лікування вортіоксетином спостерігались також позитивні зміни у сфері ­соціального функціонування, при виконанні робочих і сімейних обов’язків. На тлі лікування вортіоксетином та есциталопрамом серед побічних явищ відмічено нудоту протягом перших двох тижнів терапії –15 і 8 % відповідно, а також у групі застосування есциталопраму спостерігали зниження лібідо (8 %).

Як зазначила О. С. Троян, в українській популяції ступінь загального функціонування пацієнтів із ВДР пов’язаний із вираженістю ангедонії, гіпотімії та когнітивних порушень. Провідну роль у порушенні робочого функціонування відіграє саме тяжкість когнітивної дисфункції індивідуума.

За результатами проведеного дослідження автор доповіді зробила висновок, що вортіоксетин ­ефективніше, ніж есциталопрам, покращує характеристики пацієнтів із ВДР, а саме:

• симптоми депресії і тяжкість ВДР (достовірно);
• когнітивні симптоми (на рівні тренду);
• загальне функціональне відновлення (на рівні ­тренду);
• робоче функціонування і продуктивність (досто­вірно).

Варто додати, що на тлі лікування вортіо­ксетином покращення когнітивної функції у пацієнтів із ВДР корелює з поліпшенням їх робочої продуктив­ності.

Лікарський засіб вортіоксетин, що ­представле­ний сьогодні на фармацевтичному ринку України, за­реєстрований під торговельною назвою Брінтеллікс (Х. Лундбек А/С, Данія). Для лікування ВДР у дорослих Брінтеллікс застосовують внутрішньо (з їжею або без). Початкова та підтримуюча дози становлять 10 мг один раз на добу. Так, відповідно до ­індивідуальної чутливості пацієнта, дозування можна збільшити максимально (до 20 мг/добу) або знизити мінімально (до 5 мг/добу). Зокрема, для осіб літнього віку ­корекція дози залежно від віку не потрібна. У разі потреби лікування Брінтелліксом можна припинити одразу, оскільки немає необхідності в поступовому зниженні його дозування. Клінічні дослідження серед пацієнтів дитячого віку не проводили, отже, безпеку та ефективність вказаного препарату для хворих віком до 18 років наразі не встановлено.

Підготувала Тетяна Антонюк