Розлади аутистичного спектра та епілепсії у дітей: особливості клінічного перебігу та терапії


Згідно з медичною статистикою нині на епілепсію страждає 2-3 % населення у всьому світі. У 75 % випадків захворювання маніфестує ще до ­настання підліткового віку. Так, епілепсія може бути ­викликана генетичними, пов’язаними з ураженням головного мозку, метаболічними та іншими.

У країнах, що розвиваються, інфекційні та ­паразитарні захворювання (особливо, нейроцистицеркоз) і перинатальні ураження головного мозку є найчастішими причинами предиспозициї епілепсій [1]. Приміром, в ­Україні більш ­значущими вважають саме ­перинатальні та ранні постнатальні ушкодження мозку [2, 3]. Відповідно до результатів епідеміологічних досліджень, можна стверджувати, що психічні розлади більш поширені серед людей з епілепсією, ніж у загальній популяції [4, 5].

Найпоширенішими є епілепсії саме у пацієнтів із розладами ­аутистичного спектра (РАС). Їх діагностують у 11-25 % хворих на ­аутизм, що значно перевищує цей рівень ­серед загальної кількості населення. Зокрема, від 10 до 18 % дітей із РАС страждають на інфантильні спазми (синдром Веста) ­[6-8]. ­Специфічні епілептиформні порушення на електроенцефалографії (ЕЕГ) спостерігають у 20-39 % осіб із РАС [9]. Можливо, існує кілька пояснень такої взаємо­залежності між психічними ­розладами та епілепсіями:

1. Психічні розлади та епілепсії не мають причинно-­наслід­кового взаємозв’язку, єдиного етіопатогенезу, що дає змогу говорити про коморбідність або подвійну діагностику.

2. Коморбідні психічні розлади зазвичай є наслідком психічної травматизації, зумовленої збільшенням психо­соціальних проблем (наприклад, стигматизацією, знеціненням, зміною способу життя), пов’язаних із діагностикою епілеп­сії та появою епілептичних нападів.

3. Епілептичні повторювані напади безпосередньо збільшують ризик розвитку психічних розладів, впливаючи у такий спосіб на нейротрансмітерні системи мозку.

4. Психічні розлади, своєю чергою, підвищують уразливість мозку до розвитку епілепсії.

5. Як епілепсії, так і психічні порушення зумовлені загальними проявами аномалій розвитку нейротрансмітерних систем головного мозку, кіркових дискінезій.

Низка фахівців вважає розлади психіки та поведінки — ускладненнями епілепсій, проте інші вчені у своїх дослід­женнях вказали на двосторонню спрямованість причинно-­наслідкових зв’язків між ними [2, 10-14].

Як правило, РАС супроводжуються різними формами затримок і відхилень у розвитку соціальних, комунікатив­них та пізнавальних навичок, що виникають у перші роки життя, часто супроводжуючись формуванням інтелектуальної недостатності, стереотипною повторюваною поведінкою та рухами, а також епілептичними нападами. Відповідно до МКХ-10, розрізняють низькофункціональний аутизм (синдром Канера, атиповий аутизм), високофункціональний аутизм (синдром Аспергера), ­первазивне ­порушення розвитку з хвилями втрати набутих навичок, регресом (дезінтегративний розлад), інші розлади загально­го розвитку, зокрема синдром Ретта (спадковий психо­патологічний синдром) та гіперактивний розлад із тяжкою розумовою відсталістю та стереотипними рухами — стани, які суттєво вирізняються за своїм пере­бігом, прог­нозом і лікуванням.

За даними ЕЕГ, у дітей із РАС часто реєструють ­вогнища епілептиформної та специфічної епілептичної ­активності, які корелюють із підвищеним ризиком виникнення епілептичних нападів у подальшому [9]. Хоча за результатами інших досліджень патологічні ­нейрофізіологічні феномени в осіб із РАС мають причинно-наслідковий взаємозв’язок із поведінковими та емоційно-вольовими ­порушеннями, що розглядають як епілептичні пароксизми [7, 15-19]. Дискусійним нині залишається питання щодо терапії у разі подвійної діагностики аутизму та епілепсій. Водночас РАС асоціюються з гіперзбудливістю кори головного мозку та недостатністю кортикальної інгібуючої системи головного мозку [20]. Це дозволяє припустити, що специфічні протиепілептичні препарати (ПЕП) мають бути ефективними при лікуванні психічних розладів при РАС, зокрема емоційної нестабільності, дратівливості, рухової розгальмова­ності [21]. ПЕП, що стимулюють нейро­трансмісію γ-­аміномасляної кислоти (ГАМК), можуть бути ефективнішим засобом лікування для осіб із РСА, ніж блокатори ­глутаматергічної ­системи. Непов’язані з антисудом­ною активністю ­тимоізолептичні ефекти деяких ПЕП можуть стати в пригоді під час регу­ляції порушень настрою та ­рухової активності [22].

До того ж при використанні ПЕП у хворих на РАС слід очікувати більшої частоти та тяжкості таких побіч­них ­ефектів, як погіршення уваги та пізнавальної актив­ності [22, 23]. Оскільки пацієнти з РАС уже мають проб­леми з увагою, настроєм і пізнавальною здатністю, тому ­призначення ПЕП (для яких характерні згадані побічні реакції) може спричинити погіршення загального функціонального стану, навіть у разі досягнення контро­лю над ­судомами. Знижен­ня уваги при аутизмі з ­тяжкими порушеннями активності та уваги може призвести до тяжкої рухової розгальмованості, до польової поведінки та апрозексії.

Мета дослідження — вивчити особливості ­клінічного перебігу, ефективність і переносимість ­терапії протиепілептичними препаратами у разі подвійної діаг­ностики РАС та епілепсій у дітей.

Матеріали та методи дослідження

Було обстежено 180 дітей із РАС. До основної групи включено 80 дітей, а саме: 50 — із судомними епілептичними приступами та РАС (підгрупа IA), 30 — із РАС без судомних нападів, але зі специфічною епілептичною активністю на ЕЕГ (підгрупа IB). До контрольної групи увійшли 100 дітей із РАС без епілептичних пароксизмів в анамнезі та специфічної епілептичної активності на ЕЕГ (група II).

РАС діагностували за результатами стандартної діаг­ностичної процедури, яка поєднувала проведення напівструктурованого інтерв’ю з батьками (ADI-R) і напівструктуроване оцінювання аутистичних форм поведінки дитини (ADOS). Крім того, результати скринінгу доповнювали даними перевірки узгодження наявних ­клінічних ознак психічного розладу з діагностичними критеріями МКХ-10 і DSM-5.

За допомогою спеціальної облікової картки, яку розробили співробітники відділу розладів психіки та поведінки Українського науково-дослідного інституту соці­альної і судової психіатрії та наркології, досліджено:

• частоту параксизмальних проявів, їх зв’язок із поведінковими та психічними порушеннями до по­чат­ку дослідження (за даними медичної документації та анамнестичними відомостями, отриманими від ­батьків);
• вплив призначених ПЕП, інших лікарських засобів, нетрадиційних біологічних середників і дієт на коморбідні розлади психіки та поведінки, на розвиток пізнавальних функцій, частоту епілептичних на­падів, параксизмальну активність на ЕЕГ.

Окремо здійснювали фіксацію побічних ефектів, ­пов’язані з лікуванням. У дітей, які ввійшли до обстеження, додатково брали до уваги результати ­катамнестичного спостереження протягом 1-1,5 року.

Як в основній, так і в контрольній групах вальпроати були найуживанішими ПЕП, де їх використовували для терапії коморбідних афективних і поведінкових ­розладів. Майже 30 % дітей із РАС мали позитивний досвід їх застосування. Так, у дітей із судомними нападами вальпроати застосовували майже у 50 %, у групі дітей із латентни­ми проявами епілепсій — у 40 %. Ламотриджин був другим за частотою використання ПЕП. Вказаний препарат призначали майже кожному п’ятому ­пацієнтові з РАС і третині дітей із судомами та епілептичними фено­менами на ЕЕГ. У когортах дітей із РАС, епілептичними феноменами на ЕЕГ без судомних нападів призначення ламотриджину зазвичай мотивувалося його тимоізолептичними властивостями. Решта ПЕП застосовували пере­важно в дітей із судомами. Деякі з них, зокрема ламо­триджин, леветирацетам, карбамазепін, топірамат і окскарбазепін, призначали чверті таких пацієнтів або навіть більше.

Частота використання етосуксиміду та клоназепаму в контрольній групі та групі з судомними нападами була невисокою і статистично значуще не різнилася. Так, не простежувалася достовірна відмінність щодо частоти застосування в контрольній групі та групі з епілептичними феноменами на ЕЕГ стосовно етосуксиміду та габа­пентину.

Найчастіше послуговувалися традиційним методом ­лікування — призначенням вітаміну В6, що не належить до групи ПЕП. Кетогенна дієта посіла друге місце як най поширеніший метод лікування судом, що, до речі, теж не є ПЕП. Власне, кетогенну дієту призначали ­винятково в групі дітей із РАС та судомами. Серед нетрадиційних засобів лікування в контрольній групі спостерігали збільшення випадків призначення вітаміну B12, ­безглютенової та безказеїнової дієти.

Для когорти осіб із РСА та судомними нападами були розраховані середні оцінки впливу кожного методу ­лікування на епілептичні пароксизми та симптоми аутис­тичного спектра, зокрема сон, порушення комунікації, поведінки, уваги та настрою. Отримані середні ­показники терапевтичного впливу аналізували за допомогою ­методу кластерного аналізу (розбиття заданої вибірки на під­множини, що називаються кластерами, так, щоб кожен ­кластер складався зі схожих суб’єктів, а суб’єкти різних кластерів істотно відрізнялися).

Проведений статистичний аналіз забезпечив чіткий розподіл методів лікування за двома кластерами: ПЕП і методів лікування, що не належать до ПЕП (кластер 1-й і кластер 2-й відповідно). На другому етапі статистичний аналіз впливу та побічних ефектів ПЕП дав ­змогу згрупу­вати їх у чотири кластери з подібним позитивним і негативним впливом на епілептичні напади та ­симптоми РАС, ризиком небажаних ефектів. Загалом дані застосування як ПЕП, так і інших методів лікування (що не ­стосуються цього ряду) продемонстрували позитивний вплив на судомні напади, проте інтервенції в межах кластера 1 оцінювали як такі, що більш значущо зменшують судоми, ніж ті, що потрапили до кластера 2.

Методи ліку­вання, включені до кластера ПЕП, батьки дітей оцінювали як такі, що мають негативну дію на інші клінічні ­ознаки РАС, а ті, що не належать до ПЕП, сприймали як такі, що чинять позитивний вплив на психічний розвиток. У рандомізованих дітей дошкільного віку за допомогою психоосвітнього профілю (PEP-R) кожні шість місяців визначали особливості психічного і моторного розвитку, а саме: ментальний вік, актуальний рівень і зони найближчого розвитку для перцепції, наслідувальної діяльності, дрібної та великої моторики, зорово-­моторної координації, пізнавальної діяльності та мовлення.

Для оцінювання соціального функціонування та адаптивної поведінки дітей послуговувалися шкалою соціальної реципрокності (SRS-2), контрольним списком ­аномальної поведінки (ABC) та шкалою адаптивного поведінки Вініленд (VinelandII). А для збору соціально-­демографічних даних, аналізу історії розвитку та захворювання дитини, сімейного анамнезу застосовували ­сімейний опитувальник (FQ) та напівструктуровану рейтингову шкалу для формалізованої оцінки клінічних проявів психічних розладів у дітей (SCEF).

Результати дослідження

Епілепсії при РАС та навпаки (РАС при епілепсіях) є факторами ризику несприятливого перебігу. Вогнища епілептиформної та специфічної епілептичної ­активності на ЕЕГ у дітей із РАС мають причинно-наслідковий (коре­ляційний) зв’язок із поведінковими та емоційно-­вольовими порушеннями, застосуванням нейрометаболічних лікарських засобів.

За результатами зазначеного дослідження ­виокремлено чотири варіанти клінічного перебігу РАС:

1) із уповільненням загального розвитку (накопиченням відставання відносно очікуваної траєкторії ­розвитку при оцінюванні за PER-R);

2) із плато відставання в розвитку;

3) із ранньою презентацією симптомів при ­оцінюванні за допомогою ADI-R та ADOS у віці від 12 до 24 місяців;

4) із пізньою презентацією аутистичних симптомів.

Крім того, у когорті дітей із подвійною діагностикою РАС та епілепсій спостерігали накопичення випадків ­патологічного перебігу пологів (передчасних пологів), ­перинатального гіпоксично-ішемічного ушкодження ­мозку (церебрального паралічу), випадки гідроцефалії, перцепторних сенсорних порушень, гіперкінетичних розладів, випадків функціональних порушень шлунково-­кишкового тракту, розладів сну.

У когорті дітей з епілептичними феноменами на ЕЕГ (без епілептичних нападів) помічали статистично зна­чуще вищу поширеність випадків розумової відсталості, порівняно з контрольною групою (p < 0,01) і групою із судомними епілептичними нападами (p < 0,05). Для інших коморбідних медичних розладів і станів не встановлено розбіжності щодо поширеності між групами порівняння (p > 0,05).

Акумулювання випадків розумової відсталості у дітей із РСА при коморбідній латентній епілепсії, порівняно з коморбідними судомними епілепсіями, може свідчити про їх асоціацію не стільки з органічним ураженням ­мозку при прогресуванні епілептичного процесу, ­скільки з накопиченням у вибірці кластерів психічної дезінтеграції при безсудомних формах епілептичних енцефалопатій.

Протиепілептична терапія у частини рандомізованих дітей зменшувала епілептичну активність на ЕЕГ, а також частоту епілептичних нападів (11 дітей підгрупи IA, 22,0 %); у деяких пацієнтів нормалізація ЕЕГ супро­воджувалася посиленням симптоматики аутистичного ­спектра, появою афективних і поведінкових розладів, ­що ми кваліфікували як синдром Ландельта (дев’ять — ­підгрупи IA, 18,0 %; п’ятеро — підгрупи IB, 16,7 %). У 12 ­дітей підгрупи IA (24,0 %) терапія ПЕП покращувала ­контроль над епілептичними приступами, але значуще не позначалася на загальному розвитку і супутніх поведінкових та афективних симптомокомплексах.

Нетрадиційні методи мали позитивний вплив на аутис­тичні ознакосклади та судоми, проте позитивний ефект щодо судом згідно з їхнім сприйняттям був значно менш вираженим, аніж ефект ПЕП. Деякі традиційні методи лікування, епілепсій, які не належать до ПЕП, зокрема кетогенна дієта, сприймалися як методи, що чинять пози­тивну дію як на судоми, так і на інші ознаки ­аутистичного спектра; безглютенова та безказеїнова дієти мали позитивний вплив на перебіг РСА, але не давали суттєво­го ефекту стосовно проявів коморбідних епілепсій.

За результатами дослідження протиепілептичні препарати поділили на кластери з подібними позитив­ними та негативними впливами на епілептичні напади, симпто­ми РАС та побічними ефектами. ПЕП, віднесені до кластера 1 (вальпроати і ламотриджин), ефективно ­впливали як на судоми, так і на поведінкові розлади, асоційовані з РАС. Тоді як ПЕП, що потрапили до кластера 2 (карбамазепін, окскарбазепін, топірамат), ­частіше, ніж засоби 1-го кластера, посилювали гіперактивність та імпульсивність. Крім того, застосування цих лікарських засобів у дітей із РАС має супроводжуватися нейро­когнітивним ­моніторингом. Власне, ПЕП клас­тера 3 (етосуксемід і леветирацетам) справляли ­найменшу негативну дію на інші клінічні ознаки РАС у дітей із коморбідними епілепсіями. Дані ­застосування ­топірамату засвідчили високу ефективність під час моно- та політерапії з солями вальпроєвої кислоти у ­дітей з епілептич­ними енцефалопатіями.

Отримані результати дослідження свідчать, що ПЕП зменшують судоми, але посилюють інші аутистичні та поведінкові розлади в дітей із РАС. Вальпроати, ламотриджин і леветирацетам підтвердили найширший спектр ­активності щодо епілептичних пароксизмів і найменший негативний вплив на клінічні ознаки РАС. В осіб із РАС та епілептичними феноменами на ЕЕГ спостерігали негативну дію ПЕП на інші клінічні симптоми ­аутистичного спектра. Топірамат продемонстрував високу ефективність при моно- та політерапії із солями вальпроєвої кислоти в дітей з епілептичними енцефалопатіями.

Висновки

Перебіг РАС може ускладнюватися появою епілептичних нападів. Так, патологічні нейрофізіологічні феномени, поява специфічної епілептичної активності на ЕЕГ можуть передувати первазивним порушенням розвитку та формуванню аутистичної поведінки.

У разі втрати набутих навичок, зокрема мовленнєвих, є підстави стверджувати про епілептиформну аутистичну дезінтеграцію/епілептиформний аутистичний регрес. Епілептиформна та специфічна епілептична активність, порушення соціальної реципрокності та повторювана поведінка мають ознаки клінічного поліморфізму єдиного патологічного процесу (порушення ­нейророзвитку ­мозку).

Відповідно ПЕП можуть бути ефективними при лікуванні психічних симптомів аутистичного спектра в дітей з епілепсіями. Хоча дискусійним залишається питання щодо обґрунтованості терапії протиепілептичними препаратами поведінкових порушень у дітей із РАС у разі відсутності підстав для подвійної діагностики аутизму та епілепсій, лише на підставі наявності епілептичної чи епілептиформної активності на ЕЕГ.

Під час застосування ПЕП у дітей із подвійною діаг­ностикою РАС та епілепсій слід очікувати більшої ­частоти та тяжкості побічних ефектів, що може призвести до погіршення загального функціонування, ризику ­передчасної інвалідизації, навіть у разі досягнення контролю над судомами.

Зокрема, вальпроати, ламотриджин, етосуксимід, леве­тирацетам можуть бути рекомендовані для терапії дітей із подвійною діагностикою РАС та епілепсій відповідно до стандартів лікування останніх. Ці ПЕП ефективніше за інші зменшують судоми і чинять найменший негативний вплив на клінічні прояви РАС у пацієнтів дитячого віку.

Карбамазепін, окскарбазепін, топірамат слід з обережністю застосовувати у дітей із гіперкінетитчним розладом і порушеннями активності та уваги, терапія ­вказаними лікарськими засобами має супроводжуватися ретельним моніторингом когнітивних функцій.

Попередньо може розглядатися кетогенна дієта як метод, що позитивно діє як на судоми, так і на інші ознаки РАС. Для того, щоб рекомендувати згадану дієту хворим на РАС, а також пацієнтам із подвійною діагностикою з РАС та епілепсіями, потрібні подальші рандомізовані дослідження. Елімінаційні (безглютенова та ­безказеїнова) дієти можуть мати позитивний вплив на перебіг РАС, але при цьому суттєво не позначатись на проявах ­коморбідних епілепсій.

Література

1. Barragan E. [Daсo Neurolуgico y Epilepsia: Estrategia y Herramientas Multidisciplinarias de Apoyo Daсo Neurolуgico y ­Epilepsia: Estrategia y Herramientas Multidisciplinarias de Apoyo 2nd ed. Mexi­co DF: Editorial Linae, 2004. 164 p.

2. Евтушенко С. К. Разрушительные и труднокурабельные формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии у детей. Международный неврологический журнал. 2012. № 6 (52). С. 16-21.

3. Мартинюк В. Ю., Коноплянко Т. В., Свистiльник В. О. та ін. Лiкування епiлепсiї, епiлептичних синдромiв у дiтей. Методичнi рекомендацiї, 2012. 36 с.

4. Davies S., Heyman I., Goodman R. A population survey of mental health problems in children with epilepsy. Developmental Medicine and Child Neurology. 2003. Vol. 45. P. 292-295.

5. Devisnky O. Psychiatric comorbidity in patients with epilepsy: implications for diagnosis and treatment. Epilepsy & Behavior. 2003. Vol. 4 (4). P. 2-10.

6. Olsson I., Steffenburg S., Gillberg C. Epilepsy in autism and ­autistic like conditions. A population-based study. Arch. Neurol. 1988. Vol. 45. P. 666-668.

7. Tuchman R., Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet, Neurol. 2002. Vol. 1. P. 352-358.

8. Kurtz Z.,TookeyP., Ross E. Epilepsy in young people: 23 year follow up of the British national child development study. B. M. J. 1998.  Vol. 316. P. 339-342.

9. Volkmar F., Nelson D. S. Seizure disorders in autism. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatr. 1991. Vol. 29. P. 127-129.

10. Глухова Л. Ю. Аутистический эпилептиформный регресс. Вестник эпилептологии. 2012. Vol. 1. P. 3-11.

11. Кириллова, Л. Г., Ткачук, Л. И., Мирошников, А. А. и др. Нарушения метаболизма нейромедиаторов у детей с расстройствами аутистического спектра (обзор литературы и собственные данные). Международный неврологический журнал. 2017. № 4 (90).

12. Gaitatzis A., Trimble M. R., Sander J. W. The psychiatric comorbidity of epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica. 2004. Vol. 110. Р. 207-220.

13. Barragan E., Hernandez J. ADHD and epilepsy, EEG and comorbidity. Epilepsia. 2005. Vol. 46. Р. 421.

14. Марценковський І. А. Протиепілептичні препарати та інщі засоби лікування епілепсій у дітей з розладами спектра аутизму. Український вісник психоневрології. 2014. № 3 (80). Р. 121-126.

15. Rutter M. Graham P., Yule W. A Neuropsychiatric Study in Childhood. Philadelphia: JB Lippincott, 1970. 237 p

16. Gillberg C., Steffenburg S. Outcome and prognostic factors in infantile autism and similar conditions: a population-based study of 46 cases followed through puberty. J. Autism Dev. Disord. 1987. Vol. 17.  P. 273-287.

17. Tuchman R. F., Rapin I. Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics. 1997. Vol. 99. P. 560-566.

18. Amiet C., Gourfinkel I., Bouzamondo A. et al. Epilepsy in ­autism is associated with intellectual disability and gender: evidence from a meta-analysis. Biol. Psychiatry.  2008.  Vol. 64.  P. 577-582.

19. Tuchman R., Moshe S. L., Rapin I. Convulsing toward the pathophysiology of autism. Brain Dev. 2009. Vol. 31. P. 95-103.

20. Enticott P. G., Rinehart N. J., Tonge B. J. et al. A preliminary transcranial magnetic stimulation study of cortical inhibition and excitability in high-functioning autism and Asperger disorder. Dev. Med. Child. Neurol. Vol. 52. P. 179-183.

21. Mandell D. S., Morales K. H, Marcus S. C. et al. Psychotropic medication use among Medicaid-enrolled children with autism spectrum disorders . Pediatrics. 2008. Vol. 121. P. 441-448.

22. Calandre E. P., DominguezGranados R., Gomez-Rubio M. et al. Cognitive effects of long-term treatment with ­phenobarbital and ­valproic acid in school children. Acta Neurol Scand. 1990. Vol. 81. ­P. 504-506.

23. Kwan P., Brodie M. J. Neuropsychological effects of epilepsy and antiepileptic drugs. Lancet. 2001. Vol. 357. P. 216-222.