Переваги прегабаліну у фармакотерапії генералізованого тривожного розладу


Тривожні розлади у людській популяції виникають достатньо часто, враховуючи їх пошире­ність не лише в осіб із вадами психічного здоров’я, а й у пацієнтів із соматичною патологією, ця хвороба нині потребує більш прицільної уваги. Причому низький рівень само­звернень таких осіб за спеціалізованою медичною допомогою тільки підвищує ступінь захворюваності ­серед населення. Наразі загальні уявлення про тривожні ­роз­ла­ди теж стрімко змінюються, поступаючись новим ­тлу­маченням. Як бачимо, застаріле та вузьке розумі­ння належності тривожних розладів до патології ­афективного спектра сьогодні вже повністю вичерпало себе. Адже ­вчені ви­окремлюють категорію невротичних порушень, пов’язаних саме з відчуттям страху, тривоги та відпо­від­ними змінами поведінки. Згідно з МКХ-10 до цієї ­нозології потрапляють різні види фобій, панічні ­розлади, генералізований тривожний розлад, обсесивно-­компульсивний розлад, реакції на гострий стрес і по­ру­шення адаптації, зокрема і змішані стани та ін.

Генералізований тривожний розлад (ГТР) — це стан, який характеризується постійними вираженими симптомами надмірної настороженості, підвищеної збудливості та неспецифічної тривоги, що можуть тривати протягом кількох місяців (згідно з критеріями МКХ-10 тривалість симптомів має продовжуватись щонайменше 6 місяців). Ці психічні прояви часто супроводжуються фізичною (сома­тичною) симптоматикою: м’язове напруження, серце­биття, скарги на порушення роботи шлунково-кишко­вого тракту, пітливість, нудота, ­сухість у роті та інші. Так, на підставі даних проведених досліджень ­дійшли ­висновку, що серед населення Європи поширеність будь-якого тривожного розладу протягом всього ­життя становить 13,6 %, причому ГТР посідають друге ­місце (2,8 %), поступаючись лише специфіч­ним фобіям. Показник виникнення ГТР у жінок дещо вищий, ніж у чоловіків (3,6 і 2,0 % ­відповідно). Результати дослід­ження поширеності психічних розладів (протягом 12 місяців) ­залежно від соціально-демографічних ознак ­демонструють найбільшу частоту тривожних розладів ­серед ­пацієнтів вікової групи 18–24 років — 9,2 %, а для ­25–64 років цей показник коливається від 6,5 до 7 %, тоді як після 65 ­років він знижується до 3,6 % (Alonso etal., 2004). До того ж часто­та ГТР більша серед осіб жіночої статі, які ­неодружені, та серед людей із низьким соціально-­економічним ­статусом.

Хоча нині панує думка, що ці фактори не чинять вплив на перебіг вказаного захворювання, але є ­етіологічно значущими для його провокування (Kessleretal., 2005). Відомо, що частота виникнення ГТР не ­знижується після 65 років, натомість в інших епідеміо­логічних дослідженнях було виявлено найбільшу поширеність розладу саме у віковій категорії 20–40 років, а в 75 % — початок зазначеної пато­логії спостерігався ще у віці до 20 років. Поширеність тривожних розладів значно вища у пацієнтів загальної медичної практики, ніж у загальній популяції. Результати дослідження свідчать про ваго­мий показник виникнення тривожних станів в амбулаторних пацієн­тів. Так, після обстеження у 24 % осіб виявлено психічні розлади, а 9,5 % — мали декілька психіатричних діагнозів, проте найпоширенішими були саме тривожні розлади, зокрема ГТР, що становить близько 7,9 % (Вельтищев, Марченко, 2013).

Відповідно до рекомендацій Національного інституту вдосконалення медичної практики Великої Британії (NICE, 2011) лікування ГТР має включати такі чотири кроки:

Крок 1-й. Допомога на цьому етапі розрахована для всіх випадків, які можуть викликати підозру щодо виникнення ГТР, поєднуючи при цьому такі дії:

• розпізнавання захворювання якомога раніше, повідомлення пацієнта про встановлену патологію та початок лікування;
• здійснення комплексного оцінювання стану пацієнта, зокрема тяжкості та тривалості симптомів, ступе­ня виснаження організму та функціональних порушень, а також визначення чинників, що можуть позначатися на розвитку, тяжкості та перебігу ГТР (будь-які депресивні розлади, зловживання, інші ­супутні хвороби чи психічні порушення, наявність ­досвіду терапії ГТР у минулому та ін.);
• першочергове лікування більш тяжких коморбідних патологій;
• просвітницька робота: інформування про сутність ГТР, належні методи лікування;
• спостереження за станом пацієнта (активний моніторинг).

Крок 2-й. На вказаному етапі здійснюють заходи, яких потрібно вжити в разі наявності діагностованого ГТР і неефективності наданої допомоги під час кроку 1, а саме:

• індивідуальна допомога, включаючи фахові дже­рела або альтернативні засоби інформації, що ­ґрунтуються на засадах когнітивно-поведінкової терапії (КПТ) і рекомендаціях систематичних інтервенцій трива­лістю щонайменше 6 тижнів із мінімальним контактом терапевта, або поєднують 5–7 сесій із терапев­том кожні 1–2 тижні по 20–30 хвилин;
• психоедукаційні групи (шість щотижневих сесій по 2 години), які базуються на прийомах КПТ, ­зокрема презентації, посібники, а також залучення ­одного ­терапевта на групу з 12 осіб.

Крок 3-й. А на цьому етапі надають допомогу при ГТР із вираженим функціональним порушенням, тобто в разі виявлення стану, що не покращився після заходів кроку 2, що потребують одного зі способів лікування, на кшталт:

• психологічної допомоги (КПТ або релаксація), що налічує 12–15 щотижневих сесій тривалістю ­година кожна, вони базуються на методиках, якими послуго­вуються в клінічній практиці лікування ГТР;
• медикаментозного лікування, відповідно до рекомендацій слід розпочинати лікування з препаратів групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), якщо СІЗЗС виявиться не­ефективним, можна перейти до застосування ­СІЗЗС або препарату з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН). У разі, коли препарати групи СІЗЗС та СІЗЗСН не приводять до очікуваних результатів, рекомендовано використання прегабаліну;
• окрім короткотривалих кризових станів, не слід засто­совувати бензодіазепінові препарати, а також анти­психотичні засоби як терапію першої лінії.

Крок 4-й. Під час цього етапу рекомендовано нада­вати допомогу, поєднуючи резистентне лікування ГТР зі значно вираженими функціональними порушеннями або високим ризиком самоушкодження:

• фахівець має оцінити нагальні потреби пацієнта та можливі ризики, зокрема тяжкість і тривалість симптомів, коморбідні стани, небезпеку заподіяння па­цієнтом собі шкоди, а також з’ясування домашнього оточення, суспільної підтримки, впливу сім’ї та ­роботи;
• насамперед треба послуговуватися методами лікування, які зазначені в попередніх кроках, а також поєднувати їх (наприклад, комбінування психологічної та медикаментозної терапії, антидепресантів або збільшення їх дозування та комбінування з препаратами інших класів).

Відповідно до настанов Всесвітньої федерації ­біо­­­­логічної психіатрії (WFSBP) СІЗЗС, СІЗЗСН і прега­балін можна використовувати як засіб першої лінії, хоча водно­час ­зазначено й інші способи лікування, що включають буспірон і гідроксизин. Бензодіазепінові ­препарати під час довготривалої терапії рекомендовано лише, якщо інші фармацевтичні засоби або КПТ виявились неефективними. ­Крім медикаментозного ­лікуван­ня, пропонується ­застосовувати когнітивно-поведінкову ­терапію та асоційовані техніки, ­що і для надання ­допомоги при ГТР. До того ж у більшості провідних настанов щодо лікування ­генералізованого тривож­ного розладу зазначено прегабалін. Попри це, в Україні вказаний засіб, на жаль, досить рідко призначають як психіатри, так і неврологи. Ймовірно, поширення такого підходу до лікування пов’язане з дефіцитом знань стосовно дії згаданого препарату, а також певними міфами щодо його ­застосування. Оскільки прегабалін зарекомендував себе як дієвий анксіо­літик, який сьогодні успішно використовують у Європі при ГТР у дорослого населення.

Прегабалін — структурний аналог γ-аміномасляної кислоти, механізм його дії згідно з інструкцією поля­гає у зв’я­зу­ванні з допоміжною субодиницею (α2-δ-протеїн) потенціалозалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі (ЦНС). Завдяки згаданому ефекту зменшується потрапляння кальцію до нер­во­­­­вих закінчень, слабшає вивільнення ряду збудливих нейро­трансмітерів, зокрема глутамату, норадреналіну та субстанції Р. У такий спосіб прегабалін засвідчив значний протитривожний ефект і був схвалений спільнотами лікарів у різних країнах як основ­ний препарат для застосування при генералізованому тривожному розладі в дорослих. Відомо, шо у ЦНС найбільший рівень зв’язаного прегабаліну виявлений у корі, нюховій цибулині, гіпоталамусі, мигдалеподібному тілі, гіпо­кампі, мозочку та задніх рогах спинного мозку.

Про ­високу ефективність прегабаліну свідчать дані ­короткотривалих рандомізованих ­подвійних сліпих ­активних порівняльних та/або контрольованих плацебо мульти­центрових досліджень при:

1) монотерапії ГТР у пацієнтів, які не отримують анксі­о­­літичні засоби;

2) додатковій терапії для хворих на ГТР, у яких не виникає оптимальна відповідь на здійснюване лікування;

3) полегшенні періоду відміни бензодіазепінових препаратів після довготривалої терапії (Frampton, 2014).

Проведено щонайменше сім контрольованих плацебо досліджень, у яких при терапії ГТР прегабалін можна порівняти за ефективністю з алпразоламом і венлафаксином. Крім того, прегабалін діяв швидше, його краще переносили пацієнти, аніж венлафаксин. Як свідчать отримані дані, прегабалін редукує соматичні симптоми тривоги так само ефективно, як і алпразолам. Зокрема, дозування прегабаліну при лікуванні тривоги становить 150 мг/добу із подальшим підвищенням до 300 мг/добу. Проте здебільшого для пацієнтів достатньо дози 300–450 мг на добу, а в разі потреби її можна підвищувати на 150 мг кожні декілька днів до максимально допустимої — 600 мг/добу. Добове дозування ­прегабаліну розподіляють на 2–3 ­прийоми, застосовуючи перорально незалежно від прийому їжі.

Результати наведених досліджень наочно демонструють, що прегабалін може бути дієвим як препарат першого ­вибору при ГТР. До того ж він діє швидше і, ймовірно, у деяких випадках є альтернативою СІЗЗС та похідних бензодіазепіну.

Як свідчать статистичні дані, найчастіше під час застосування прегабаліну спостерігали ознаки побічної дії у вигляді запаморочення і сонливості. Варто додати, що, попри дію більшості антидепресантів, прегабалін не зумовлює розладу статевої функції ­(«Руководство по клинической психофармакологии» А. Ф. Шацберг, Ч. ДеБаттиста, 2017). Так, під час лікування симптомів тривоги максимальний ефект дії відзначали в разі прийому 400 мг ­прегабаліну на добу, хоча його ефективність знижувалась при перевищенні зазначеного дозування, тоді як тривалий терапевтичний результат спостерігався щодо соматичних симптомів тривоги при застосуванні дози до 600 мг на добу (Baldwin et al., 2015).

Було також досліджено використання прегабаліну для профілактики рецидивів ГТР. За результатами 6-місяч­ного подвійного сліпого дослідження відомо, що тривалість до наступного відновлення хвороби після удаваного ­повного одужання була значно довшою у пацієнтів, які приймали прегабалін, проти плацебо. Рецидив захворювання фіксували на 25-й день у 25 % осіб, які приймали згаданий препарат, проти контрольної групи плацебо, де у 25 % — фіксували рецидив хвороби вже на 14-й день і у 50 % — на 23-й день відповідно. Довготривалий прийом прегабаліну (понад 6 місяців) порівняно з плацебо був значно ефективнішим під час лікування тривож­ної, депресивної та соматичної симптоматики. Коротко­строкове застосування прегабаліну (150–600 мг/добу), як правило, пацієнти переносили ­добре, здебільшого у них фіксували м’яко виражені побіч­ні реакції. Найчастіше серед них констатували ­симптоми, пов’язані із ЦНС (сонливість і запаморочення):

• при 150 мг/добу — у 13,8–23,8 %;
• при 300 мг/добу — у 37,4–35,2 %;
• при 450 мг/добу — у 38,2 %;
• при 600 мг/добу — у 39,2 % осіб.

Можна зробити висновок, що побічна дія препарату мала дозо­залежний характер (починаючи з дози 150 мг на добу). Дані застосування прегабаліну ­засвідчили низький потенціал виникнення залежності (Frampton, 2014).

Так, прегабалін і сертралін продемонстрували високі результати при лікуванні симптомів ГТР. Початок дії, порівнюючи із сертраліном, був коротшим під час застосування прегабаліну. У пацієнтів, які приймали сертралін, анксіолітичний ефект фіксували лише після 14 днів, тоді як у разі прийому прегабаліну він наставав уже протягом першого тижня лікування. Хоча побічні реакції були виявлені без суттєвих відмінностей у 28 % пацієнтів, які приймали прегабалін, та у 27 % пацієнтів, які застосовували сертралін. Заразом кожен пацієнт отримував 8-тижневий курс когнітивної терапії, а для супутнього лікування використовува­ли препарати групи бензодіазепінів (­клозепам у низьких ­дозуваннях). Автори зауважили, що у всіх пацієнтів ­ознаки побічної дії ліків були короткотривалими та м’яко вираженими, у жодного пацієнта протягом дослід­ження не спостерігали абстинентного синдрому. У такий спосіб прегабалін продемонстрував високу ефективність і ­хорошу переносимість. Йому притаманний швидкий початок дії та висока результативність (порівняно із сертраліном), а побічні реак­ції мали короткотривалу і дозо­залежну природу.

Дані проведеного дослідження засвідчили, що прега­балін є дієвим засобом при лікуванні ГТР і як атипо­вий анксіо­літичний препарат добре переноситься (Cvjetkovic-Bosnjak et al., 2015). Зокрема, у короткострокових до­слід­женнях ефективність прегабаліну (­300–600 мг на добу) була подібною до дії бензодіазепінів (алпразолам — 1,5 мг/добу та лоразепам — 6 мг/добу). Не виявлено різ­ниці щодо ефективності використання прегабаліну та бензодіазепінів, оскільки показники покращення ­стану та соматичних симптомів були співставні.

При лікуванні прегабаліном (600 мг на добу) спостерігали значне покращення за шкалою тривоги Гамільтона (HAM-A) за десятьма показниками, тоді як при ­прийомі бензодіазепінів — лише за п’ятьма (тривожний настрій, напруження та безсоння, показники соматичного стану серцево-­судинної та м’язової систем). Раннє покращення соматичного та психічного стану виявляли у 50 % осіб, які приймали бензодіазепіни та прегабалін 300–450 мг/добу або 600 мг/добу (Frampton, 2014). ­Дієвість прегабаліну, порівнюючи з венлафаксином, була співставною. Ефект прегабаліну в будь-якій дозі (300–600 мг/добу або у постійній дозі 400 або 600 мг/добу) значно перевершив плацебо за шкалою НАМ-А. Вен­лафаксин ­суттєво пе­реважав над плацебо лише у стабільному дозуванні (75 мг/добу), а при змінному (75–225 мг/добу) не демонстрував вагомого покращення стану за шкалою HAM-A. Початок анксіолітичної дії спостерігали раніше при застосування прегабаліну, ніж венлафаксину. Так, під час першого тижня лікування основні покращення за шкалою НАМ-А порівняно з плацебо фіксували при ­прийомі прегабаліну (400 або 600 мг/добу) , тоді як венлафаксин не засвідчив такого ефекту.

Крім того, прегабалін, як і вен­лафаксин, був дієвим щодо поліпшення вторинної депресивної симптоматики при ГТР, а також при безсонні (Frampton, 2014). Хоча за останні 20 років не проведено жодного контрольованого дослідження для порівняння ефективності прега­баліну та амітриптиліну, що могло об’єктивно ­співставити їх ефективність. Амітриптилін — трициклічний антидепресант, який не згадується в багатьох керівництвах, ­зокрема WFSBP та інших, як препарат вибору при терапії ГТР.

У дослідженнях лікування коморбідного стану ГТР та алкогольної залежності серед антиконвульсантів ­прегабалін мав одні з найкращих результатів. Відомо, що при прийомі прегабаліну (­150–400 мг на добу) та налтрек­сону (50 мг на добу) показники вживання алкоголю та ознаки ­потягу до спиртних напоїв суттєво не різнились. Проте ­прегабалін був ефективніший щодо полегшення тривожної симпто­матики. Механізм його дії, до речі, пов’язаний не зі зменшенням потреби вживати алкоголь, а з можливістю контролювати тривожну ­симптоматику, що його супроводжує (Gimeno еt аl., 2017).

Відповідно до сучасної клінічної практики терапії ГТР прегабаліну притаманні такі переваги, як:

1) висока ефективність і хороша переносимість (у численних коротко- та довгострокових дослідженнях пацієнтів від середнього до тяжкого ступенів тяжкості ГТР);

2) швидкий початок дії порівняно з СІЗЗС та ­СІЗЗСН;

3) широкий спектр активності стосовно психічних і сома­тичних симптомів ГТР;

4) безпечна дія для пацієнтів похилого віку;

5) низький потенціал взаємодії з іншими препаратами;

6) невисока схильність до залежності;

7) мінімальна кількість побічних реакцій у разі приймання препарату понад декілька місяців;

8) відсутність статевої дисфункції порівняно із СІЗЗС та СІЗЗСН (Frampton, 2014).

Один із препаратів прегабаліну, представлений ­сьогодні на фармацевтичному ринку України, зареєстровано під торговельною назвою Неогабін (ТОВ «Фарма Старт», що входить до швейцарської компанії Асіnо). Аcino в Україні — це сучасна фармацевтична компанія в ­галузі ­розробки та вироб­ництва високотехнологічних гене­ричних засобів. ­Нині, згідно з даними аналітичної системи ­дослідження ­ринку «Фармстандарт» (станом на липень 2018 р.), за обсягом продажів Acino посідає ­сьоме місце у рейтингу українських вироб­ників фармацевтичної продукції. Компанія пропонує широкий портфель медика­ментозних ­препаратів у таких ключових терапев­тичних ­групах, як психіатрія, неврологія, кардіологія, ендо­­кринологія, а також безрецептурні засоби.

Підготувала Галина Смолій