Керівництво щодо фармакотерапії нейропатичного болю


Нейропатичний біль асоційований зі значним погіршенням якості ­життя людей, які потерпають від нього та значними економічними витратами як власнедля індивіда, так і суспільства загалом. До вашої уваги представлено головні висновки ­керівництва щодо лікування нейропатичного болю другого ­перегляду Японської асоціації клініцистів із болю (JJSPC, 2018). Представлені клінічні настанови містять рекомендації щодо використання медикаментозних препаратів, їхніх дозувань, ­належних мішеней застосування, а також немедикаментозних методів втамування болю.

Протягом останніх років питання щодо етіології нейропатичного болю (НБ) стало доволі дискусійним через неоднозначність його природи, а відповідно і методів лікування.

По-перше, значну частку згаданих розладів становить гетерогенна група станів, які чинять вплив на периферичну чи соматовегетативну нервову систему. Сукупність вказаних розладів наразі вчені розглядають як окрему етіопато­генетичну групу.

По-друге, клінічна картина нейропатичного болю може бути доволі різноманітною: люди можуть скаржитись на різні форми прояви такого болю або відчувати онімін­ня чи навіть печію. Для таких симптомів притаманний як постійний, так і періодичний характер.

Крім того, в осіб із нейропатичним болем спостерігаються неприємні відчуття щодо емоційної сфери. Тому для ­раціонального вибору належної фармакотерапії передусім необхідне ­чітке розуміння природи такого болю та альтернативний підхід щодо розроблення відповідних рекомендацій його лікування. На жаль, фахівцям досі не вдається досягти єдиної думки як щодо його природи, так і відповідних методів лікування.

Другий перегляд керівництва щодо лікування нейропатичного болю здійснював відповідний комітет за участю 30 досвідчених фахівців. Особливо наведене керівництво зацікавить клініцистів, оскільки його розробляли у вигляді клінічних запитань та відповідей на них. Розробка положень полягала в поетапній ­перевірці кожного судження різними спеціалістами на основі досліджень, результати яких розміщені в базах медичних публікацій Pub-Med, Japan Medical Abstract Society, Cochrane Collaboration.

Наприкінці кожного етапу дослідження науковці ретельно перевіряли отримані дані та вивчали ­різні ­точки зору.

За структурою представлене керівництво містить три розділи, а саме:

• оглядові дані щодо НБ,
• діагностика та лікування НБ,
• захворювання, які супроводжуються НБ.

У кожному з розділів описано найсучасніші ­положення стосовно нозології вказаного стану, які подано у вигляді відповідей на поставлені клінічні запитання.

Оглядові дані щодо нейропатичного болю

Клінічне запитання 1: Як визначають і розуміють природу НБ з погляду клінічної медицини?

Клінічне запитання 2: Як розуміють патофізіологію нейропатичного болю?

Клінічне запитання 6: Що таке хронічний больовий синдром у пацієнтів із НБ?

Згідно з визначенням НБ — це біль, спричинений ураженням чи захворюванням соматовегетативної ­нервової системи (Jensenet al., 2011). Так, НБ вважають пато­логічним станом, що може спостерігати­ся у багатьох пацієнтів, які скаржаться на больові ­симптоми. Він виникає тоді, коли ураження чи захворювання через ноцицептивний нервовий шлях передається від периферичної нервової системи до головного ­мозку.

Механізм нейро­патичного болю поєднує ­патологічну чутливість сомато­вегетативної нервової системи та функціональ­ні порушення в низхідних больових шляхах. Це відмічено в клінічних ­критеріях, які ­базуються на об’єднаних даних пацієнтів із НБ, ­оскільки ­об’єктивні тести щодо НБ не в змозі діагностувати ­такий стан.

Відмінністю настанов другої редакції стала заміна ­визначення «пошкодження» на подібний термін «ураження», оскільки останнє твердження не припускає наяв­ності патології морфологічної структури. Іншою новизною є те, що на підставі останніх рекомендацій, природу нейропатичного болю слід розглядати через призму біопсихосоціальних чинників. А тому виникла необхідність у розробленні відповідних критеріїв, які не лише діагностуватимуть пато­логію соматовегетативної системи, а й попереджатимуть та вчасно інформуватимуть про наявність чи відсутність психо­соціальних чинників. Насправді НБ часто супроводжується коморбідними станами, такими як порушення сну, втрата енергії, депресія, тривога, сухість у роті та зниження апетиту (Meyer-Rosberg et al., 2001).

Досі залишається незрозумілим, як коморбідні стани можуть бути пов’язані з болем, адже психосоціальні чинники при цих станах, як відомо, становлять замкнуте коло — модель уникання страху, що супроводжується порушенням сну. Зазначені стани наразі не мають чіткого визначення, а ­фахівці їх розглядають як «хронічний больовий синдром», в осно­ві якого лежить послідовна взаємодія біопсихосоціальних чинників (Leeuw et al., 2007).

Захворювання, які можуть супроводжуватися нейропатичним болем

Клінічне запитання 3: Які захворювання пов’язані з нейропатичним болем?

Клінічне запитання 4: Що таке нейропатичний та ноцицептивний біль за класифікацією та яке його ­клінічне значення?

Клінічне запитання 5: Чи належать гострі больові відчуття з пери­феричним нерво­вим запаленням до нейропатичного болю?

Порушення харчування, метаболічні, травматичні, ішемічні, токсичні, генетичні, інфекційні, ­компресійні, імунні, неопластичні чи нейродегенеративні захворювання також можуть спричинити НБ. Зокрема, біль розглядають як неприємні відчуття чи емоційний досвід, який спричинений гострим потенційним ураженням тканин (Leeuw et al., 2007). Біль класи­фікують, ґрунтуючись на локалізації ділянок тіла, де він виникає, відповідно його поділяють на два типи:

• ноцицептивний,
• нейропатичний.

Ноцицептивний — це біль, який спричинений існуючим чи загрожуючим ураженням тканин, окрім нервової, внаслідок чого відбувається активація больових рецепторів (Mersky еt al., 1994).

Така диференціація дає змогу виділити ноцицептивний біль у лікувальній схемі та спрямувати належні інтервенції саме на усунення його причини. Патологічні стани ноцицептивного та нейропатичного болю часто клінічно пересікаються, у такому разі стан вважають змішаним больовим синдромом. Для його контролю необхідна прицільна фармако­терапія на кожен патологічний стан окремо.

Серед вчених наразі суперечливим залишається питання: чи належить гостре запалення периферичного нерва до нейропатичного болю. Найчастіше клініцисти стикаються з оперізуючим лишаєм у гострій фазі та радикулопатією внаслідок зміщення міжхребцевих дисків. Зважаючи на те, що ноцицептивний і нейропатичний біль можуть спостерігатися протягом одночасно та транзиторно поряд із запаленням периферичних нервів, досить важко відрізнити ступінь впливу основного захворювання на ознаки НБ.

Слід додати, що у цьому керівництві автори не розглядали гострий біль, спричинений запаленням периферичного нерва, як категорію нейропатичного болю.

Епідеміологія нейропатичного болю

Клінічне запитання 7: Чи проводили епідеміологічні дослідження щодо НБ?

Клінічне запитання 8: Чи здійснювали ­епідеміологічні дослідження щодо наявності НБ у пацієнтів з онко­логічними захворюваннями?

Предметом дослідження, яке проводили в Японії, був хронічний біль, а також особи з хронічним болем — вище 4 балів за рейтинговою шкалою оцінки болю (NRS), де максимальна кількість становить 11 балів тривалістю 3–6 місяця. Так, у 15,2 % респондентів серед причин болю фіксували шкірно-­м’язові захворювання, у 26,4 % — інші патології. Зокрема, у скринінговому дослідженні больовий синдром спостерігали у 6,5 % опитаних (Matsubayashi et al., 2013).

Окремим фокусом дослідження вивчали ­взаємозв’язки між НБ і специфічними розладами та онкологічними захворюваннями (Benneti et al., 2012). Серед пацієнтів із пухлинами у 59,4 % відмічали ноцептивний біль, у 19,0 % — лише НБ, у 20,1 % — змішаний ноцицептивний і нейропатичний біль та у 1,5 % — невизначеного ­ґенезу.

В іншому європейському дослідженні серед 670 пацієнтів із болем та 1051 онкологічних хворих ­виявлено у 79,7 % ноцицептивний біль, у 16,9 % — ­нейропатичний біль та у 3,4 % — недиференційований. Так, ­пацієнти із НБ потребували ад’юванти та опіоїдних аналгетиків, а їхній стан погіршувався більшою мірою (Raymentetal., 2012).

Діагностика та лікування нейропатичного болю

Клінічне запитання 9: У який спосіб слід проводити скринінг пацієнтів із НБ?

Клінічне запитання 10: Як діагностують НБ?

Клінічне запитання 11: Які клінічні ознаки НБ?

НБ за своєю етіологією відмінний від ­ноцицептивного болю, який характеризується спонтанними больовими відчуттями (тривалими чи періодичними) чи болем, спричиненим іншими чинниками (алодинія, гіперчутливість) у місці інервації, що ускладнено різноманітними пошкодженнями нерва.

Асоціації фахівців із вивчення болю (Європа, США та Японія) на підставі скринінгових критеріїв виділили ­особливості НБ. Диференційні ознаки різноманітних ­характеристик болю залежно від захворювання представлено в ­таблиці 1 (Jensen, 2008).

Таблиця 1. Диференційні відмінності між нейропатичним та ноцицептивним болем запального характеру

Таблиця 1. Диференційні відмінності між нейропатичним та ноцицептивним болем запального характеру

Скринінгові інструменти були розроблені на основі диференціації НБ для полегшення та пришвидшення його діагностики в загальній медичній практиці.

У Японії клініцисти послуговуються ­опитувальником НБ (Ogawa, 2010) та шкалою LANSS (Isomura еt al., 2017). Ці шкали є лише діагностичними та мають ­високу чутливість, проте не специфічними.

Вчені провели систематичний огляд, щоб мати ­змогу порівняти якості, наприклад валідності та ­надійності кожного з наявних методів скринінгу (Mathieson et al., 2015). Так, у Японському керівництві автори зазначають, що всі шкали мають невисокий рівень ­доказовості, оскільки скринінг не повністю відображає клінічну оцінку таких пацієнтів.

Отже, використання вказаних шкал умісне лише для діаг­ностичних критеріїв.

За Міжнародною асоціацією з вивчення болю (IASP), діагноз НБ встановлюють на підставі алгорит­му, який наведено на рисунку. На першому етапі діагностики за вказаною шкалою проводять ідентифікацію ­наявності захворювання та фіксують дані анамнезу лікування нейро­­патичного болю.

Рисунок. Алгоритм фармакотерапії нейропатичного болю

Рисунок. Алгоритм фармакотерапії нейропатичного болю

Наступний крок — це оцінювання сенсорного ушкод­ження за допомогою неврологічного оцінювання та проведення тестів, які підтверджують діагноз ­неврологічного ураження чи захворювання. За допомогою згаданої ­шкали встановлюють діагноз та описують перелік ­алгоритму подальших дій.

Стратегії лікування нейропатичного болю

Клінічне запитання 12: Що впливає на НБ та якість життя пацієнтів?

Клінічне запитання 13: Який основний план допомоги в разі НБ?

Клінічне запитання 14: Як визначити мету лікування при НБ?

Для нейропатичного болю, порівняно з іншими за­хворюваннями, характерний більш складний перебіг та ­знач­не погіршення показників якості життя пацієнтів. ­Пацієнти з НБ мають значно довшу тривалість ­хвороби та більшу вираженість симптомів (O’Connor, 2009). Науковці встановили навіть певну закономірність щодо цих двох чинників: чим сильніше виражений НБ, тим нижча якість життя такого пацієнта (Attal et al., 2011; Bouhassira et al., 2008).

Основна мета лікування має ґрунтуватись як на тяжкості больового синдрому та його впливі на активність протягом дня, так і на якості життя. В клінічному дослід­женні щодо хронічного болю рекомендовано оцінювати такі показники, як:

1) інтенсивність болю;

2) фізичне функціонування;

3) розумова діяльність;

4) рівень задоволення пацієнта;

5) показання;

6) побічні реакції (Dworkin et al., 2008; Turk et al., 2003).

Зазначені чинники розглядають як ключові в ­клінічній практиці, але найголовнішим критерієм фармакотерапії є саме зменшення болю (табл. 2).

Таблиця 2. Фармакотерапія пацієнтів із нейропатичним болем

Таблиця 2. Фармакотерапія пацієнтів із нейропатичним болем

Покращення щоденної активності пацієнтів та якості їхнього життя, виконання функціональних вправ реабілітаційного характеру значно сприяють одужанню пацієнта та підвищують ефективність лікувальних заходів.

Фармакотерапія нейропатичного болю

Клінічне запитання 15: Які індикатори ефективності фармакотерапії НБ та рівень рекомендацій?

Патологічні стани та захворювання, які ­пов’язані з нейро­патичним болем, становлять різноманітну ­групу та існують у сукупності. Нині виникають певні ­труднощі щодо проведення клінічних досліджень ­окремо ­кожно­го стану чи захворювання. Тому основною ­метою ­керівництва є не діагностика, а саме рекомендації щодо зменшення ­інтенсивності болю та вибір відповідного ­медикаментозного засобу.

У настановах немає описання препаратів та їх ­ступе­нів доказовості, вони уміщують рекомендації першої та наступних ліній вибору. Засоби з потенцій­ним проти­больовим ефектом, що застосовують при різнома­нітних захворюванням та НБ, визнані як препарати першої лінії вибору. Крім аналгетиків, в Японії трициклічні анти­депресанти (амітриптилін), прегабалін та дулоксетин належать до другої лінії вибору. Препарат другої лінії необхідно обирати як ефективний засіб при ­основному захворюванні, яке лежить в основі нейропатичного болю (рисунок).

Опіоїдні аналгетики ефективні при різноманітних захворюваннях, асоційованих із НБ, хоча такі засоби розглядають як препарати третьої лінії вибору через занепокоєння щодо безпеки їх тривалого ­застосування. Так, серед усіх опіоїдних аналгетиків лише трамадол класи­фікований як препарат другої лінії вибору.

Рекомендації щодо застосування трамадолу безпосередньо має здійснювати спеціаліст із болю разом із консультаційною групою з урахуванням необхідної ­тривалості ліку­вання.

Препарати першої лінії

Прегабалін

Прегабалін пригнічує вивільнення збудливих нейро­трансмітерів шляхом об’єднання з α-2-δ-субодиницями залежних кальцієвих каналів у центральній ­нервовій системі (ЦНС). Аналогічно габапентин та габапентину енакарбіл діє шляхом зв’язування з α-2-δ-субодини­цями залежних кальцієвих каналів.

У Японії прегабалін погоджений для лікування як пери­феричниго, так і центрального НБ. Однак ні габапентин, ні ­габапентину енакарбіл не підтверджений як лікарський засіб для станів, пов’язаних із болем.

Так, за даними наукових ­джерел, прегабаліну притаманний значний аналгетичний потенціал порівняно з плацебо у пацієнтів, які мають ­різні периферичні та ­центральні нейропатичні ­захворювання: пост­герпетична неврал­гія (Ogawa et al., 2010), діабетич­на ­полінейропатія, що супроводжується болем (Satoh et al., 2011), а ­також біль унаслідок ураження ­спинного мозку (Cardenas et al., 2013).

Прегабілін також схвалений для лікування порушень сну, депресії та тривоги, асоційованих із НБ. Найспри­ятливіший ефект може бути чітко пов’язаний не лише з ­болем, але також з якістю життя пацієнтів.

Застосування габапентину (як і ­прегабаліну) при нейро­патичному болі підтверджено даними, ­отрима­ни­ми на підставі клінічних досліджень по всьому ­світу. Габапентину енакарбіл теж продемонстрував значну ­дієвість щодо НБ, проте ці результати дослід­ження не були підтверджені для пацієнтів, які мешкають у Японії.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну

Аналгетичний ефект інгібіторів зворотного ­захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН) реалізується ­завдяки активації низхідних шляхів пригнічення болю. Так, аналгетичний потенціал дулоксетину ­підтверджений у клінічних дослід­женнях щодо болю та оніміння, пов’яза­них із діабетичною нейропатією.

Ефективність застосування ­дулоксетину ­засвідчили дані, отримані під час 52-тижневого дослідження його дієвості (Yasuda еt al., 2011). Було ­встановлено, що дулоксетин ­зменшує центральний НБ порівняно з ­плацебо у пацієнтів із розсіяним склерозом (Brown and Slee, 2015).

Дуло­ксетин використовують у Японії не лише для лікування діабетичної полінейропатії з больовим ­синдромом та інших синдромів хронічного болю (наприклад, остеоартрит, хронічний біль у спині, фібро­міалгія), а й велико­го депресивного розладу (рекурентний депресивний розлад). Така дія відмінна від антидепресивного ­впливу препарату.

Зокрема, ­доведено аналгетичний ефект дулоксетину щодо ­нейропатії, спричиненої хіміотерапією (Smith et al., 2013) та при болю в спині внаслідок нейро­патії (Schukro et al., 2016).

На підставі отриманих даних дулоксетин вважають ­основним лікарським засобом серед ­препаратів ­першої ­лінії вибору, хоча в першому перегляді ­керівництва з нейро­патичного болю він належав до препаратів ­другої лінії вибору.

Вказаний препарат не лише схвалений для лікування болю, а й для покращення якості ­життя пацієнтів із пери­феричною нейропатією. До того ж у ­Японії дулоксетин разом з двома іншими ІЗЗСН (венлафаксин та мілнаципран) рекомендовані для лікування невро­логічних захворювань, які супроводжуються больовим синдромом.

Трициклічні антидепресанти

Порівняно з плацебо трициклічні ­антидепресанти (ТЦА) продемонстрували свою ефективність щодо більшості больових ­симптомів центрального та периферичного ­ґенезу.

­Відомо, що аналгетичний механізм ТЦА відмінний від їхньої анти­депресивної дії. У Японії серед ТЦА лише амітриптилін погоджений для лікування болю ­периферичного характеру.

Установлено, що немає відмінностей щодо аналге­тичного ефекту між ­третинними ­амінними ТЦА (амітрипти­лін та іміпрамін), які вважали добре збалансо­ва­ними препаратами серотонін-норадренергічної групи та вторин­ними амінними (­нортриптилін), які ­відносили до селек­тивних ­інгібіторів зворотного захоплення нор­адреналіну (Watson et al., 1998; Derry et al., 2015).

Слід зазначити, що включені до огляду дослідження проводили ще до 2000 року.

Препарати вибору другої лінії терапії

Витяжка запальної сполучної тканини та шкіри кролів, щеплених вірусною вакциною

У клінічних дослідженнях, які проводили лише в Японії, ефективною виявилася витяжка запальної сполучної тканини та шкіри кролів, щеплених ­вірусною вакци­ною. Також вона була дієвою при ­постгерпетичній невралгії (Yamamura еt al., 1988).

Вважають, що така витяжка ­активує пригнічення низхід­ного больового шляху, завдяки чому ­реалізується проти­больовий ефект.

Окрім аналгетичної дії, цей засіб не має значних побічних реакцій, добре ­переноситься хворими та має досить високий рівень безпеки. До того ж його використання знижує симптоми порушення сну, пов’язане з болем, але така ефективність щодо інших, окрім больових ­відчуттів, є недостатньою, як і вплив на якість життя пацієнтів.

Опіоїдні аналгетики: трамадол

Трамадол — це опіоїдний ­аналгетик слабкої дії, що чинить вплив як агоніст і на опіоїдні рецептори, і на ­СІЗЗСН. Він належить до групи препаратів ­суворого контролю та відпускається лише за рецептом.

Аналгетичний ефект трамадолу підтверджений щодо діабе­тичної ­полінейропатії (Harati et al., 1998; Sindrup et al., 2003), ­постгерпетичної нейропатії (Boureau еt al., 2003) та нейро­патичного болю внаслідок розвитку ­пух­ли­ни (Arbaiza et al., 2007). При застосуванні ­трамадолу дослідники також зазначали позитивний вплив на покращення якості життя пацієнтів.

Серед небажаних явищ спостерігали розвиток залеж­ності, попри те, що вказаний препарат потребує саме довготривалого ­застосування. Тому рекомендовано призначати трамадол лише короткотривало (Finnerup et al., 2007). Побічні ефекти (закреп, безсоння, нудота) ­внаслідок приймання трамадолу були менш ­виразними, ніж при інших опіоїдних аналгетиках. Трамадолу ­надають пере­вагу над іншими опіоїдними ­аналгетиками, ­зважаючи на його знеболювальну дію та позитивний вплив на якість життя.

У другому перегляді керівництва ­рекомендовано застосовувати препарати другої лінії за умови ­застереження щодо безпеки при довготривалому прийомі (Cicero etal., 2005).

Підсумовуючи викладене, автори керівництва зауважують, що описані настанови розроблено на підставі результатів досліджень і точок зору провідних ­фахівців у цій ­галузі. Зокрема, у керівництві представлено ­кілька психофармако­логічних ліній терапії залежно від поставленої мети ­інтервенцій та алгоритм лікування за ­певними етапами.

На думку робочої групи, на увагу заслуговує дослід­жен­­ня щодо ефекту вірусної вакцини, яка була ефек­тивною та визнана препаратом другої лінії при ­лікуванні пост­герпетичної невралгії. Водночас препаратами третьої ­лінії вибору для лікуван­ня нейропатичного болю є опіоїдні аналгетики.

У разі неефективності фармакотерапії, яка призначається поетапно, рекомендовано застосовувати інші методи, що можуть покращити активність пацієнта протягом дня та якість його життя.

Підготувала Юлія Крамар

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.jspc.gr.jp