Новое в эпилептологии

Ю.А. Бабкина   Ю.А. Бабкина Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков. Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги. Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, вашему вниманию представляется критический обзор Yicong Lin и Yuping Wang «Neurostimulation as a promising epilepsy therapy», опубликованный в журнале Epi­lep­­sia Open (2017; 2(4): 371–387).

В данной статье авторы уделяют внимание обсуждению результатов клинических испытаний лечения нейрости­муляцией, сопоставлению различий ме­то­дов терапии и определению целевых групп па­циентов. Также ученые указывают на определенные трудности в сравнении отдельных методов из-за особенностей дизайнов исследований, целевых групп, параметров стимуляции и т. д., что не ­ме­ша­­ет им считать нейростимуляцию много­обе­щающим направлением в лечении фармакорезистентной эпилепсии.

Эпилепсия затрагивает все области жизни пациента, накладывая зна­чительное психологическое, физическое и финансовое бремя на него и его семью. По результатам исследования эффективности противоэпилептической медикаментозной терапии впервые диагностированной эпилепсии выяснилось, что у 25 % больных не удается достичь контроля припадков, а хирургическое вмешательство возможно только в отдельных случаях. Ежели упомянутые интервенции невозможны либо неэффективны, то лечение пациентов с фармакорезистентной эпилепсией становится серьезной проб­лемой.

Поэтому уже несколько десятилетий усилено развивается такой метод терапии, как нейростимуляция, на которую сегодня возлагают большие надежды. Похоже, что в течение следующих нескольких лет ожидается появление новых инвазивных и неинвазивных методов нейростимуляции, что станет новой «эрой» в этой области.Безусловно, изучение электрофизиологии и формирование теории эпилептических сетей внесли полезный вклад в лучшее понимание патогенетических механизмов эпилепсии, что на фоне технического прогрес­са способ­ствует разви­тию нейро­стимуляции в качестве нового и успешного терапевтиче­ского инструмента для ле­че­­ния указанного забо­левания.

Результаты иссле­до­ваний на живот­ных показали потенци­альный противоэпилептический эффект стимуля­ции глубоких ядер, коры голов­ного мозга, мозжечка и пери­ферических нервов. Полученные данные легли в основу дальнейших ­гипотез, новых экспериментальных проектов и исследований у людей. Современные технологии, такие как стереотаксия и робототехника в глубокой стимуляции ­головного мозга (DBS), обнаружение аномальной активности электрокортикограмм в реактивных нейростимуляционных системах (RNS), инфракрасная навигация и специальные H-катушки (койлы) в сис­темах повторной транскраниальной магнитной стимуля­ции (rTMS), развиваются очень быстро. В на­сто­ящее время ­несколько методов уже одобрены к применению у пациентов Управлением по конт­ролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения эпилепсии: электростимуляция блуждающего нерва (VNS-терапия) и систе­ма RNS (контролирует и реагирует на де­ятельность мозга), а глубо­кая стимуляция мозга (DBS) перед­него ядра таламуса (ANT) одобрены Европейским агентством лекарственных средств. Другие методы нейростимуляции, такие как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и микро­поляризация (tDCS), позволяющие изменять функциональное состояние различных звеньев ЦНС под действием малого постоянного тока (до 1 мА), находятся в стадии исследования с обнадеживающими на сегодня результатами.

Электростимуляция блуждающего нерва (VNS) была разрешена в США (1997) в качестве дополнительной терапии паци­ентов старше 12 лет с реф­рак­терными фокальными приступами. В 1972 году в докладе сообщалось, что VNS-устройства были имплантированы более 85 тыс. пациентам с эпилепсией.

Для проведения данной процедуры ­ней­ро­­­кибернетический протез вводит­ся под кожу в области грудной клетки. Стимулирующие электроды передают переменные импульсы от генерирую­щего устройства к блуждающему нерву в соот­ветствии с предва­рительно за­про­грам­мирован­ными настройками. Подобная стиму­ляция активирует ядра ствола мозга, передавая импульсы в лимбическую, ­ретикулярную и вегетативную сис­темы, которые могут влиять на уровень нор­адре­налина в вероятных эпилептогенных участках головного мозга.

В начале 1990-х годов результаты двух двойных слепых рандомизирова­нных контролируемых исследований продемонстрировали уменьшение час­тоты припадков на 24,5 % в группе, где применяли высоко­частотною стимуляцию, против 6,1 % — с низкочастотной стимуляцией (за 14 недель наблюдения), и снижение частоты припадков на 28 % в группе с высоко­частотной стимуляцией по сравнению с 15 % — с низкочастотной стимуляцией (за 3 месяца). По данным исследований (1999–2012), метод VNS помог достичь ­снижения частоты припадков более чем на 50 % — у 55 % из 470 детей с фокальной или гене­­рализованной ­эпи­лепсией (13 исследований III клас­­са), и более чем на 50 % — у 55 % из 113 пациентов с синд­ромом Леннокса–Гасто (четыре исследования III класса).

К тому же эффективность указанной ­терапии повышалась со временем и способствувала улучше­нию настроения у взрослых с эпилепсией. Долгосрочные эффекты VNS предполагают, что, наряду с прямым влиянием на эпилептогенные очаги, данный метод помогает ремодуляции эпилептических сетей. Результаты недавнего ис­следования VNS у детей с час­тыми припадками подтвердили ­снижение частоты припад­ков более чем на 50 % — у 9,8 % детей (за первые 6 меся­цев), у 24 % — за 2-й год, у 46,4 % — за 3-й год, у 54 % — на 5-м году обследования и у 62,5 % — спустя 5 лет после установки имплантата.

В другом исследовании были изучены данные 5 тыс. 554 лиц из реестров пациентов после установки VNS, где было выявлено, что у 49 % случаев отмечалось снижение частоты припадков более чем на 50 % с контролем припадков у 5,1 % пациентов через 4 месяца после имплантации, у 63 % — отмечалось снижение час­тоты припадков более чем на 50 % с контролем припадков у 8,2 % пациентов в течение 24–48 месяцев. Тем не менее долгосрочные эффекты VNS следует интерпретировать осторожно. В 2015 году был проведен Кокрановский анализ доказательств эффективности и переносимости VNS-терапии на основе четырех краткосрочных испытаний.

Их результаты показали, что снижение частоты припадков более чем на 50 % произошло у 40 % пациентов во всей исследовательской группе, а VNS с использованием парадигмы высокочастотной стимуляции — значительно эффективнее, чем низко­частотная. Среди распространенных побочных явлений наблюдали охриплость, кашель, одышку, парестезию, головную боль, боль и тошноту, которые чаще всего самостоятельно проходили в течение года непрерывного лечения. Было отмечено, что данный метод хорошо переносится больными. VNS — первый метод нейростимуля­ции, одобренный для применения в клини­ческой практике и используемый во всем мире как эффективное лечение фармакорезис­тентной эпилепсии. Он применяется при любых типах припадков и в любом возрасте, оказывая благоприятное воздействие на ­настроение больных эпилепсией, его эффективность повышается со временем.

Данная хирургическая процедура занимает примерно 2 часа и технически менее сложна, чем операция DBS. После имплантации первые несколько лет (1–2) необходимы частые визиты в клинику для корректировки параметров стимуляции. Аккумуляторная батарея держит заряд 2,8–8,2 года, в зависимости от используемых настроек. Так, примерно половине пациентов проводилась, по крайней мере, одна замена аккумулятора или ревизия. Наиболее частыми основаниями для ревизии были истощение заряда батареи либо ее неисправность. Устройство VNS с аккумулятором стоят около 25–30 тыс. долларов США, но в некоторых развивающихся странах использование данного метода недоступно (в Украине он зарегистрирован, но используется относительно редко из-за его дороговизны).

Чрескожная VNS (tVNS) является не­инвазивным методом, предназначенным для получения аналогичных эффектов, как имплантированный VNS. Таким образом стимулируется аурикулярная ветвь блуждаю­щего нерва. L. Aihua et al. изучили сведения 47 пациентов с двухсторонним tVNS и обнаружили достоверное снижение частоты припадков через год использования с улучшением настроения пациентов (p < 0,001). В другом исследовании было зарегистрировано 144 пациента с фармакорезистентными фокальными припадками, которым проводилось одностороннее tVNS в течение 24 недель. А через 8 недель процентное снижение час­тоты припадков составляло 42,6 % — в группе стимуляции и 11,5 % — в конт­рольной группе. A через 24 недели у пациентов в группе стимуляции снижение частоты припадков составило уже 47,7 %. Пациенты в контрольной группе были ­переведены на стимуляцию после 8 не­дель лечения, а после дополнительных 16 недель у них наблюдалось снижение частоты припадков на 47,5 %.

Устройство tVNS обходится намного ­дешев­ле, чем имплантированное устрой­­ство VNS, и может обеспечить двухстороннюю стимуляцию, которую паци­енты хорошо переносят. Хотя данных о таких исследованиях на сегодняшнее время мало, но их результаты обнадеживают. Недавно в Европе было одобрено новое устройство VNS, которое отслеживает час­тоту сердечного ритма и авто­­ма­ти­чески создает дополнительный стимул, если увеличение частоты сердечных сокращений превышает заданный порог. К тому же в отчете об использовании было указано, что дополнительная стимуляция VNS может значительно сокра­тить продолжительность судорог, тем самым обеспечивая потенциальную защиту пациентов от длительных приступов.

В отличие от VNS, DBS может быть наце­лена на конкретные анатомические мишени головного мозга, такие как ядра таламуса, хвостатое ядро, мозжечок и гиппокамп. Переднее ядро таламуса (ANT) — наиболее перспективная мишень из-за его широкой связи с лимбической системой. DBS с целью ANT в настоящее время одобрена в Европе для лечения очаговой эпилепсии пациентов в возрасте 18–65 лет и ожидает утверждения в США. Дополнительные доказательства эффективности стимуляции переднего ядра таламуса при эпилепсии были обнаружены в многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании под названием SANTE, в котором зарегистрировано 110 пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией с большой частотой припадков (от шести в месяц до десяти в день).

У большинства из них уже применялось хирургическое вмешательство либо установка VNS. Проводились двухсторонние высокочас­тотные стимуляции (> 100 Гц) ANT с использованием трансвентрикулярного досту­па. В конце данного ис­следования снижение частоты припадков составляло 40,4 % — в группе стимуляции и 14,5 % — в контрольной группе. Средняя частота припадков снизилась на 56 % против исходного уровня к концу 2-го года и до 69 % — к концу 5-го года.

Обнаружено, что эффективность ме­тода была выше при височной эпилепсии. Качество жизни пациентов значительно улучшалось при длительном наблюдении. Данный метод не привел к развитию мозговых инфекций или кровоизлияний ни у одного из пациентов. Побочные действия проявлялись в виде боли в месте имплантации (20,9 %), парестезии (22,7 %), депрессии (15 %), наруше­ния памяти (6,4 %). Наряду с этим результаты других откры­тых исследований также про­демонстрировали сокращение количества припадков более чем на 50 %.

Несколько исследователей заявляют, что стимуляция передней области ANT даёт более выраженный эффект, чем стимуляция других мишеней, и к тому же улучшает восприятие устной речи.

Как мишени для указанных интервенций были задействованы другие участки головного мозга. На­при­мер, ­стимуляция мозжечка использовалась в течение 50 лет, но имела противоречивые результаты. В частности, предложенная теория мозжечковой стимуляции заключалась в том, что такая активация клеток Пуркинье может усилить ингибирующее влияние мозжечка на сеть таламических нейронов с последующим подавлени­ем возбуждающего влияния на кору голов­ного мозга. На сегодняшний день существует три клинических двойных слепых исследования, результаты которых противоречат друг другу. Более того, в двух из них не смогли добиться значимого снижения количества припадков, а в третьем — снижение припадков достигло 57–76 %.

Возможно, что причиной таких различий в результатах являлась разница именно в типах ­припадков у больных и зоны стимуляции. Частым нежелательным эффектом было осложнение раневого процесса, обусловленное развитием патогенной микрофлоры в полости раны. Поэтому существующие клинические данные требуют дополнительных исследований для определения потенциальной выгоды стимуляции мозжечка при лечении эпилепсии.

Особенно стимуляция гиппокампа DBS актуальна для пациентов с фармако­резистентной медиальной височной эпилепсией, которым противопоказано хирургическое лечение. Так, результаты трех двойных слепых исследований показали снижение припадков на 15–33 % у 55 % респондентов, тогда как в других исследованиях выявлено снижение количества судорог на 45–93 % у 57–100 % пациентов. Ученые обнаружили, что стимуляция гиппокампа значительно эффективней у МРТ-негативных пациентов, что предполагает сохранение цело­стности нейрональной сети нейронов для достижения хорошего ответа на стимуляцию (Velasco et al., 1969).

R. Тyrand et al. (2012) обнаружили, что двухфазные стимулы были более эф­фективны, чем псевдомоно­фазные ­импульсы у лиц с гиппокампальным склерозом. Кроме всего прочего, К. Vonck et al. (2013) отметили, что двухсторо­нняя стимуля­ция имеет ­высокую эффективность в случае односторонней медиальной височ­ной эпилепсии. Исследователи при длитель­ном наблю­дении установили, что низко­частотная стимуляция снижает час­тоту припадков у пациентов с гиппокампаль­ным ­склерозом (Lim et al., 2010).

Однако С. Boёx et al. описали благоприятный эффект высокочастотной стимуляции при МРТ-отрицательной медиальной височной эпилепсии, что может быть связано с корреляцией между ­ло­кализацией эпилептогенной зоны и элект­рода. В другом исследовании уменьшение эпилептиформных разрядов путем стимуляции при фармакорезистентной медиальной височной эпилепсии не связывают непосредственно с расположением электрода. Следовательно, по-прежнему требуется лучшее понимание механизма ­подавления припадков методом DBS, а также оптимизации параметров стимула и определения точных его целей. К тому же отмечено, что осложнения, связанные с DBS гиппокампа, были меньше, чем при других целях DBS.

Центральное ядро таламуса — это еще одна потенциальная цель DBS. Результаты стимуляции центрального ядра таламуса у более чем 60 пациентов показали наибольшую ­эффективность при генерализованных эпилепсиях (например, при синд­роме Леннокса-Гасто), из-за его связей в полосатом теле и моторной коре. Данные двух двойных слепых и несколько открытых исследований продемонстрировали снижение припадков на 30–98 % у 50–100 % пациентов с генерализованной эпилепсией и у 20–70 % респондентов с фокальной формой. Частым осложнением стимуляции центрального ядра таламуса были инфекции кожи.

Эффект стимуляции субталамического ядра с помощью STN на сегодня вызывает некоторые сомнения, поскольку было проведено только несколько открытых исследова­ний с малым количеством пациентов, у которых отмечалось снижение количества припадков до 50 %.

Точное размещение электродов DBS — важная и не простая задача. В исследовании SANTE выявлено, что у 8,2 % пациентов электроды DBS были расположены неправильно.

Реакция на работу стимулятора (DR) выглядит, примерно, как рит­ми­ческая кортикальная электроэнцефалографи­ческая ­синхронизация, которая ис­­пользуется в качестве косвен­ного индикатора правильной установки элект­рода. Изучая связь между DR и место­положением 11 электродов у шести пациентов с эпилепсией с ANT DBS, обнаружено, что DR может наблюдаться при смещении элект­рода в третьем желудочке (Son et al., 1996).

Таким образом, исследователи пришли к выводу, что DR можно считать несостоявшимся методом при отсутствии изменении на ЭЭГ, хотя его нельзя считать и состоявшимся, если изменения на ЭЭГ зарегистрированы. Z. S.Zumsteg et al. (2006а, 2006b) не обнаружили различий синхронизации ЭЭГ при стимуляции ANT и дорсомедиального ядра. Из этого сле­дует, что локализующее значение DR и его клиническое использование носят сомнительный характер и нуждаются в уточнении. Кроме начальной постановки электрода, еще одной сложностью проведения данного метода было смещение электро­да во время лечения, что качественно снижает эффективность метода и повышает его стоимость.

В заключение стоит подчеркнуть, что DBS — это безопасный и эффективный ­метод при фармакорезистентной фо­­ка­ль­­­­ной эпилепсии с или без вторично гене­рализованных припадков и наиболее функционален в случае височной эпилепсии (до 76 % в исследовании SANTE) с более вы­раже­нным результатом, чем VNS. Однако применение DBS относительно ограничено, и споры об оптимальном подходе к ANT и его цели все еще продолжаются. Хотя DBS, как правило, является более сложной процедурой, требующей хорошо подготовленной команды квалифицированных стереотаксических нейрохирургов и неврологов. К тому же осложнения данного метода потенциально более многочисленны ­­и серьез­ны (до 34 % в исследовании SANTE) по сравнению с VNS. Устройство DBS и имплантация аккумулятора обходятся около 29–39  тыс. долларов США.

Как и VNS, DBS также требует периодических последующих визитов для проверки правильного функционирования и оптимизации настроек, а стимуляторы должны быть заменены при разрядке батареи (через 4–7 лет в зависимости от используемых настроек).

Продолжение обзора читайте в следующем номере.