Можливості поліпшення комплаєнсу і зменшення метаболічних ефектів при лікуванні шизофренії та біполярного афективного розладу

Оланзапін є ефективним атиповим антипсихотичним засобом для перорального та внутрішньо­м’язового введення. Пероральні форми оланзапіну показані для лікування шизофренії та гострих змішаних або маніакальних епізодів у пацієнтів із біполярним афективним розладом (БАР) I типу, а також для підтримувальної терапії для запобігання рецидивам. Препарат для внутрішньом’язового введення застосовують для лікування осіб із ажитацією, пов’язаною із шизо­френією та епізодами манії у пацієнтів із БАР I типу. ­Останнім ­часом доступна нова форма оланзапіну — таб­летки, що диспергуються в ротовій порожнині (orally disintegrating tablet — ODT).

Ефективність оланзапіну у формі ODT

Ефективність та застосування оланзапіну у формі ­таб­леток ODT оцінювали у відкритому дослі­дженні за ­участю 85 пацієнтів із гострою фазою шизофренії, які відповідали критеріям Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів, четвертого видання (­DSM-IV), для шизофренії або шизоафективного роз­ладу та в яких наявна активна або пасивна відмова від призначеного антипсихотика (прямі докази або підозра, що вони не проковтують звичайні таблетки (standard oral tablet, SOT) або випльовують їх, або ствер­джують, що ліки неможливо проковтнути, попри відсутність будь-яких фізич­них обмежень).

Учасники дослі­дження отримували таблетки оланзапіну для перорального застосування (10-20 мг/добу) впродовж 6 тижнів. Протягом першого тижня вони отри­мували дослі­джуваний препарат у межах програми лікування під наглядом, далі — без. Основним показником ефективності вважали загальний бал за шкалою оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS). ­Іншим показником дії був бал за шкалою загального клініч­ного враження (поліпшення стану) (CGI-I).

Дослі­дження завершили 64 пацієнти (75,3 %). ­Зокрема, вони демонстрували значне поліпшення загального ­стану, що визначалося як зменшення на 24,41 (± 22,61) бала ­загального показника за PANSS (p < 0,001). Це поліп­шення було виявлено вже на першому тижні ­після ­початку лікування, коли у 32 % пацієнтів фіксу­вали зниження загального показника за PANSS на 20 % або ­більше (таке або більше ­поліпшення показника вважали за міру клінічної відповіді). Як зазначають дослідники, до 6-го тижня 60 % ­пацієнтів відповіли на лікування. Таке ж значне покращення було очевидним і за шкалою CGI-I, причому воно відбулося вже на 2-й день лікування. Зрештою, дослідники дійшли ­висновку, що таблетована ­форма оланзапіну, яка диспергується в ротовій порож­нині, була ефективною для швидкого зниження рівня психопатологічних ознак, оцінюваних за шкалами PANSS і CGI-I [1].

Важливість комплаєнсу для лікування психічних розладів

Прихильність до лікування, або комплаєнс, визна­чається як ступінь дотримання пацієнтом узго­дженого ­режиму лікування [2].

Недостатній комплаєнс є серйозною проблемою, яка тісно пов’язана з неефективністю втручання, неоптимальною клінічною відповіддю та високим рівнем рецидивів (особливо за хронічних захворювань) [3].

У пацієнтів із психічними розладами проблема прихильності до лікування також залежить від ­особливостей самого захворювання. Близько третини осіб із шизофренією, які отримують лікування, мають недостатній комплаєнс, тобто вони або зменшують призначену дозу препарату, або час від часу не приймають ліки, а ще третина не дотримується інструкцій щодо призначення [4].

Так, до 55 % рецидивів у пацієнтів із шизофренією були спричинені саме недотриманням режиму лікування [5]. Частота рецидивів на місяць в осіб із недостатнім комплаєнсом становить 11 % проти 3,5 % серед тих, хто приймає ліки згідно з призначенням [6].

Рецидиви шизофренії зумовлюють зростання вартості лікування, а також викликають у пацієнтів, їхніх близьких і доглядальників дедалі більше розчарування й песи­мізм щодо перебігу хвороби [7, 8].

Натомість ­поліпшення дотримання режиму лікування може значно знизити частоту рецидивів [9].

Лікарська форма та шлях введення препарату також відіграють важливу роль для формування прихильності пацієнта до лікування. Зокрема, застосування ­оланзапіну у формі таблеток ODT сприяє поліпшенню комплаєнсу при лікуванні шизофренії.

Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) визначає таб­летку ODT як «тверду лікарську форму, що містить лікарські речовини, яка швидко (як правило, ­протягом кількох ­секунд) розчиняється, якщо покласти її на язик» [10]. Такі ліки відрізняються від звичайних суб­лінгвальних ­таблеток, для розчинення яких у порожнині рота потрібно більше хвилини. За результатами проведених дослі­джень, понад половини опитаних пацієнтів ­віддали пере­вагу таб­леткам ODT перед ін­шими лікарськими ­формами ­завдяки легкості їх застосування [11].

Вказана форма особливо корисна для лікування пацієнтів, які мають труднощі з ковтанням, прикуті до ­ліжка, або, навпаки, активно працюють чи ­подоро­жують [12, 13]. Цей шлях введення також має додаткові переваги для ліку­вання пацієнтів із психічними ­розладами, які можуть ­затримувати ліки в ротовій порожнині, а потім випльову­вати їх [14-16].

Метою 12-тижневого рандомізованого перехресного багатонаціонального відкритого дослі­дження I. Bitter etal. (2010) було порівняти переваги для пацієнтів у разі приймання оланзапіну у формі ODT і звичайних таблеток (SOT). Амбулаторні пацієнти із шизо­френією у стабільній фазі, які отримували монотерапію оланзапіном у формі таблеток SOT (n = 265), були рандо­мізовані для приймання таблеток ODT або ­продовження ­застосування таблеток SOT. Комплаєнс і ставлення до лікарського ­засобу визначали за допомогою шкали оцінювання прихильності до лікування (MAF) та опитувальника щодо ­ставлення до ліків (DAI-10); переносимість і безпеку — за опитувальником Асоціації з питань методології та доку­ментації в психіатрії (AMDP-5) і даними щодо побічних ефектів. Зокрема, 61 % пацієнтів віддали перевагу формі ODT, 27 % — таблеткам SOT і 12 % не ­змогли визначитися з певною формою ліків.

Як зазначають дослідники, суттєвих відмінностей за показниками DAI-10 для двох форм не виявлено. ­Вищими на 75 % були показники за MAF у 94 % проти 93 % пацієнтів, які приймали ODТ і SOT відповідно. Показ­ники комплаєнсу та профілів побічних ефектів для двох форм препарату суттєво не різнилися.

Дослідники дійшли висновку щодо важливості врахування вподобань пацієнтів для планування й успіху ліку­вання. Оскільки більшість пацієнтів заявили, що ­віддають перевагу таблеткам оланзапіну, які диспергуються в рото­вій порожнині, їх слід розглядати як корисну ­альтернативу стандартним таблеткам оланзапіну [17].

Особливості фармакокінетики

За даними оцінювання концентрації оланзапіну в ­плазмі крові протягом першої години після застосування препарату в дозуванні 5 мг, більшість пацієнтів, які приймали таблетки ODT, мали вимірювані ­концентрації оланзапіну в більш ранні моменти часу порівняно з тими, хто використовував стандартні таблетки (79 % проти 0 % відповідно через 15 хв).

Упродовж першої години більшість паці­єнтів, які приймали таблетки ODT, порівняно з тими, хто застосовував стандартні таблетки, мали вищі концентрації оланза­піну в плазмі (≥ 1 нг/мл) (63 % проти 11 %). Така різ­ниця щодо концентрації ставала непомітною до досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі (Cmax) (рис. 1) [18].

Рисунок 1. Крива концентрація-час після приймання оланзапіну (5 мг) у формі SOT порівняно з ODT

Кращий метаболічний профіль

Перед початком терапії оланзапіном слід брати до ­уваги потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. ­Особи, які отримують лікування оланзапіном, мають проходити регулярний моніторинг маси тіла.

Метою дослі­дження B. Chawla and H. Luxton-Andrew було оцінити віддалені результати щодо втрати ваги під час звичайної клінічної практики після переходу з ­приймання стандартних пер­оральних таблеток оланзапіну на ODT. Так, за ­даними відкритого проспективного дослі­дження за участю 26 пацієнтів із шизофренією, які були ­клінічно стабільними після лікування оланзапіном SOT, після пере­ведення їх на оланзапін ODT через 12 місяців ­середнє зменшення ваги становило -2,7 ± 0,7 кг (p = 0,001). При ­цьому всі інші аспекти лікування залишалися незмінними. Значної ­втрати ваги пацієнти досягли вже через 3 місяці, а пік спостерігався через 6 місяців (рис. 2). Як зазна­чають ­дослідники, більшість (81,9 %) пацієнтів втратили вагу, і лише у 18,1 % вона не змінилася або ­збільшилася. Індекс маси тіла значуще знизився (на 1,0 ± 0,3 кг/м2; p = 0,001). ­Цікаво, що пацієнти, які отримували вищі дози оланзапіну (понад 20 мг), мали більшу втрату маси тіла (5,6 %) порівняно з тими, хто застосовував нижчі дози (< 20 мг), і втратили 1,9 % ваги (р = 0,04). Результати дослі­дження ­продемонстрували, що у звичайній клінічній практиці пере­хід пацієнтів із ліку­вання оланзапіном SOT на ліку­вання оланзапіном ODT сприяв значній втраті ваги, яка зберігалася впродовж 12 місяців [19].

Рисунок 2. Динаміка втрати ваги у пацієнтів із шизофренією після переведення з таблеток SOT на ODT

Висновки

Застосування оланзапіну у формі таблеток ODT забезпечує низку переваг для пацієнтів. Власне, ­швидке розсмоктування таблетки ODT у ротовій порожнині поліпшує комплаєнс, що дає змогу застосовувати таку ­форму особам, у яких є проб­леми з ковтанням, а також запобігати уникненню приймання ліків. Кращий метаболічний профіль такої ­форми препарату забезпечує швидший початок дії, сприяє меншому набору ваги й навіть її втраті, почина­ючи вже з 3-го місяця лікування. Додаткові переваги, зумов­лені швидкістю розчинення препарату в ­порожнині рота, роблять форму таблеток ODT особливо зручною для працюючих пацієнтів, а також тих, хто подорожує.

Сьогодні в Україні доступний препарат Золафрен фаст (оланзапін) у формі таблеток ODT із дозуванням 10 і 20 мг (остання – єдина така форма на вітчизняному ­фармринку). Показаннями для застосування препарату є ­лікування паці­єнтів із шизофренією, маніакальними епізодами помірного та тяжкого ступенів, а також підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію. Також він рекомендований для профілактики повторних нападів у пацієнтів із БАР, які отримали позитивну відповідь під час лікування оланзапіном манії.

Література

1. Kinon B.J., Hill A.L., Liu H. et al. Olanzapine orally disintegrating tablets in the treatment of acutely ill, non-compliant patients with schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2003. Vol. 6. P. 97-102.

2. National Institute of Health. Research on adherence to interventions for mental disorders. Available at http://www.grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-03-111.html.

3. Miller N.H. Compliance with treatment regimens in chronic asymptomatic diseases. Am J Med. 1997. Vol. 102. P. 43-49.

4. Oehl M., Hummer M., Fleischhacker W.W. Compliance with antipsychotic treatment. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000. Vol. 407. Р. 83-86.

5. Hogarty G.E., Goldberg S.C., Schooler N.R. et al. Drug and sociotherapy in the aftercare of schizophrenic patients II. Two–year relapse rates. Arch Gen Psychiatry 1974. Vol. 31. Р. 603-608.

6. Weiden P.J., Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia. Schizophr Bull. 1995. Vol. 21. Р. 419-429.

7. Lindstrom E., Bingefors K. Patient compliance with drug therapy in schizophrenia. Economic and clinical issues. Pharmacoeconomics 2000. Vol. 18. Р. 106-124.

8. Gilmer T.P., Dolder C.R., Lacro J.P. et al. Adherence to treatment with antipsychotic medication and health care costs among Medicaid beneficiaries with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004. Vol. 161. Р. 692-699.

9. Schooler N.R. Relapse prevention and recovery in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2006. Vol. 67, № 5. Р. 19-23.

10. U. S. Food and Drug Administration. Available from URL: http://www.fda.gov/cder/dsm/DRG/drg00201.htm [Accessed June 30, 2008].

11. Deepak K. Orally disintegrating tablets. Tables & Capsules. 2004. Vol. 7. Р. 30-35.

12. Seager H. Drug delivery products and the Zydis fast–dissolving dosage form. J Pharm Pharmacol. 1998. Vol. 50. Р. 375-382.

13. DeRoche C.C. Consumer preference for orally disintegrating tablets over conventional forms of medication: Evolving methodology for medication intake in dysphagia [lecture]. 12th Annual Meeting of the Dysphagia Research Society Oct 2-4; San Francisco, CA. 2003.

14. Danileviciute V., Adomaitiene V., Sveikata A. et al. Compliance in psychiatry: results of a survey of depressed patients using orally disintegrating tablet. Medicina (Kaunas). 2006. Vol. 42. Р. 1006-1012.

15. Thyssen A., Remmerie B., D’Hoore P. et al. Rapidly disintegrating risperidone in subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder: A summary of ten phase I clinical trials assessing taste, tablet disintegration time, bioequivalence, and tolerability. Clin Ther 2007. Vol. 29. Р. 290-304.

16. Markowitz J.S., DeVane C.L., Malcolm R.J. et al. Pharmacokinetics of olanzapine after single–dose oral administration of standard tablet versus normal and sublingual administration of an orally disintegrating tablet in normal volunteers. J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 46, № 2. Р. 164-71.

17. Bitter I., Treuer T., Dilbaz N. et al. Patients’ preference for olanzapine orodispersible tablet compared with conventional oral tablet in a multinational, randomized, crossover study. World J Biol Psychiatry. 2010. Vol. 11, № 7. Р. 894-903.

18. San L., Casillas M., Ciudad A., Gilaberte I. Olanzapine orally disintegrating tablet: a review of efficacy and compliance. CNS Neurosci Ther. 2008. Vol. 14, № 3. Р. 203-14.

19. Chawla B., Luxton-Andrew H. Long-term weight loss observed with olanzapine orally disintegrating tablets in overweight patients with chronic schizophrenia. A 1 year open–label, prospective trial. Hum Psychopharmacol. 2008. Vol. 23, №3. Р. 211-6.

Підготувала Наталія Купко