Ефективність антидепресантів при лікуванні болю

Антидепресанти є одним із класів препаратів, найчастіше застосовуваних для лікування станів, що супроводжуються болем. До вашої уваги представлено огляд публікації G. E. Ferreira et al. «Efficacy, safety, and tolerability of antidepressants for pain in adults: overview of systematic reviews» видання BMJ (2023 Feb 1; 380: e072415). Зокрема, автори мали на меті виконати вичерпний аналіз щодо ефективності, безпеки та переносимості застосування антидепресантів при лікуванні дорослих із больовим синдромом.

Хронічний біль, який уражає приблизно кожного п’ятого у світі, є виснажливим станом (Kamerman et al., 2020; AIHW, 2020; Yong et al., 2022). Найчастіше він супроводжує захворювання опорно-рухового апарату, ­як-от біль у спині, головний, ротолицьовий, біль у животі, ділянках тазу або статевих органів.

Як відомо, хронічний біль важко піддається ліку­ванню, а терапія часто є неоптимальною — наприклад, ефективність найпоширенішого неопіоїдного лікарського засобу, парацетамолу (ацетамінофену), не підтверджена за більшості больових станів (Abdel Shaheed et al., 2021). Нестероїдні протизапальні препарати можуть бути певною ­мірою корисними для зменшення болю за деяких станів, але їх слід використовувати з обережністю та протягом короткого періоду часу (­через ризик серйозних побічних ефектів за тривалого застосування) (Finnerup, 2019). ­

Приблизно третині осіб із хронічним болем, не пов’язаним з онкопатологією, призначають опіо­їдні аналге­тики (Mathieson et al., 2020). Хоча переваги таких препаратів для лікування хронічного болю обмежені, а потенційна шкода переважує незначну ­користь (Busse etal., 2018).

Антидепресанти (АД) часто застосовують для лікування хронічного болю. У дослідженні J. Wong et al. (2016), проведеному в Канаді, аналіз даних близько 102 тис. призначень АД засвідчив, що в 9 % випадків метою було саме ­лікування болю. Популяційне дослідження в Португалії за участю майже 10 тис. 700 осіб продемонструвало, що 12 % тих, хто страждав від болю в ­спині, повідомили про застосування АД (Gouveia et al., 2017). Результати масштабного багатоцентрового дослідження за участю близько 109 тис. пацієнтів ­віком від 65 років підтверджують, що хронічний біль був найпоширенішим станом, за якого призначали АД (навіть частіше, ніж для лікування депресії) (Tamblyn et al., 2019).

Зокрема, у Нідерландах кількість ­призначень трициклічного АД (ТЦА) амітриптиліну ­пацієнтам з остеоартритом зросла на 17 % за останнє десяти­ліття (van den Driest etal., 2021).

Як зазначають автори статті, у їхньому дослідженні тривале (≥ 3 міс.) застосування фармакотерапії спостеріга­лося у 40 % тих, кому призна­чали АД. Настанова Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2021) щодо лікування хронічного первинного болю не рекомендує використовувати знеболювальні препарати, за винятком АД. Термін «хронічний первинний біль» нещодавно введено у діагностичну ­класифікацію; він охоплює багато станів, як-от фіброміалгія, комплексний регіонарний больовий синдром, рото­лицьовий, вісцеральний (наприклад, синдром подразненого кишківника, болісний сечовий ­міхур) та м’язово-скелетний біль (­наприклад, біль у ­спині) (Nicholas et al., 2019).

Інші типи болю, як-от біль після хірургічного втручання, нейро­патичний або пов’язаний з онкопатологією, не класифікуються як хронічний первинний біль, але ефективність АД за цих станів було досліджено (Leenstra et al., 2014; Finnerup etal., 2015; Henry et al., 2018; Wang et al., 2022).

Метою огляду G. E. Ferreira et al. було надати ­пацієнтам і клініцистам оновлений і вичерпний ресурс щодо ефективності, безпеки та переносимості АД при ­лікуванні болю. Для цього вони виконали аналіз відповідних систе­матичних оглядів, оцінивши ефективність АД за ­кожного стану окремо.

Матеріали та методи дослідження

Одиницею пошуку, включення та аналізу даних був систематичний огляд. Автори здійснили пошук джерел, опублікованих до 16 лютого 2022 р., у базах даних PubMed, Embase, PsycINFO та Кокранівській базі даних систематичних оглядів.

Зокрема, брали систематичні огляди з/без ­метааналізу, опубліковані в рецензованих журналах, які містили ­результати досліджень ефективності (порівняно з пла­цебо) будь-якого АД, що застосовували для лікування будь-якого больового стану в дорослих. Між кількома огля­дами на ту саму тему брали найповніший, тобто з найбільшою кількістю випробувань, які стосуються порів­няння (АД проти плацебо).

Як зазначають дослідники, основними оцінюваними результатами були ­показники інтенсивності болю, визначені за допомогою будь-якого інструменту і ­представлені як середні міжгрупові відмінності разом із відповідними 95 % довірчими інтервалами (ДІ).

Результати щодо безпеки (тобто дані щодо будь-якої побічної дії, переносимості та відміни препарату через небажані явища) розглядали як вторинні. Значну користь та шкоду визначали, якщо показники відношення ризиків (ВР) мали значення 0,75 та 1,25 відповідно (Guyatt et al., 2011).

Дані про серйозні побічні ефекти не аналізували, оскільки більшість досліджень у кожному ­огляді не мали достатньої потужності для виявлення таких ­подій.

Автори згрупували отримані дані окремо за станами болю та класами АД. Для кожного порівняння розрахову­вали медіану (мінімальну й максимальну) дози та тривалість лікування (у тижнях). Коли дослідження передбачало діапазон доз, для розрахунку використовували значення кінцевої (найвищої) дози перед зменшенням. Здебільшого (> 50 %) аналізували дані, отримані на ­момент часу, найближчий до кінця лікування.

Для кожного порівняння результати класифікували як ефективні, неефективні або непереконливі. АД ­вважали ефективним за певного стану, коли різниця між групами втручання та плацебо була статистично значущою на користь АД, як неефективний — коли ця ­різниця не була статистично значущою (в обох випадках достовірність доказів мала бути принаймні низькою). Якщо достовірність доказів була дуже низькою або аналізу­вали дані лише одного невеликого дослідження (із розміром вибірки < 100 осіб на групу), або за обох цих умов, то дока­зові дані ефективності вважали ­непереконливими незалежно від статистичної значущості, величини чи прямого ефекту (Santesso et al., 2019).

Результати дослідження

Проаналізовано 26 оглядів, опублікованих упродовж 2012–2022 рр., які охоплювали результати 156 унікальних досліджень і дані понад 25 тис. учасників; ­дослідження налічували 22 больові стани та 42 порівняння ефективності АД і плацебо. Кожен стан було охоплено одним огля­дом, за винятком фіброміалгії (п’ять оглядів), нейро­патичного болю (два огляди), та хронічного головного болю напруги (два огляди). Для цих трьох станів кожен огляд надав дані щодо іншого класу АД.

На підставі 26 оглядів визначали ефективність восьми класів АД: ТЦА — 12, селективних інгібіторів ­зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) — 11, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норадрена­ліну (СІЗЗСН) — 8, тетрациклічних / атипових АД — ­4, анта­гоністів та інгібіторів зворотного ­захоплення серотоніну (SARI) — 2, інгібіторів ­зворотного захоп­лення норадреналіну-дофаміну (NDRI) та інгібіторів моно­аміноксидази (ІМАО) — по одному.

Стани, за яких антидепресанти ефективні

За даними дев’яти оглядів, деякі АД були ефективними порівняно з плацебо за дев’яти станів в 11 різних порівняннях. Більшість оглядів, які підтверджують ефективність АД під час лікування болю (шість, які охоплюють сім станів), стосувалися СІЗЗСН.

Жоден огляд не продемонстрував доказів високої ­якості щодо впливу АД на біль. Докази помірної якості свідчили про ефективність СІЗЗСН за хронічного болю в спині (Ferreira et al., 2021), післяопераційного болю (більшість досліджень стосувалися ортопедичної ­хірургії) (Wang et al., 2022), фіброміалгії (Welsch et al., 2018) і нейро­патичного болю (Caruso et al., 2019).

Докази низької якості підтверджують ефективність СІЗЗСН, СІЗЗС та ТЦА для деяких інших станів. ­Зокрема, СІЗЗСН були ефективними для терапії болю, викликаного застосуванням інгібіторів ароматази за раку молочної залози (Roberts et al., 2022), депресії й супутнього хронічного болю (Gebhardt et al., 2016) та болю при остеоартриті колінного суглоба (Ferreira et al., 2021).

СІЗЗС виявилися ефективними при депресії та супутньому хронічному болю (Gebhardt et al., 2016). ТЦА були ефективними при синдромі подразненого кишківника (Ford et al., 2019), нейропатичному болю (Finnerup et al., 2015) і хронічному головному болю напруги (Jackson etal., 2017).

У таблиці наведено типові схеми лікування, оцінки ефекту, кількість випробувань і кількість учасників.

Таблиця. Стани, за яких продемонстровано ефективність антидепресантів

Стани, за яких антидепресанти неефективні

У чотирьох оглядах представлено докази того, що деякі АД були не ефективними для лікування болю порівняно з плацебо (за чотирьох станів у п’яти різних порівняннях). У жодному огляді не надано доказів високої якості. Більшість цих оглядів стосувалися СІЗЗС, причому чотири з них охоплювали три стани (Ferreira et al., 2021; Ford et al., 2021; Walitt et al., 2015; Atluri et al., 2015).

В одному огляді зазначено докази помірної якості щодо неефективності ТЦА за функціональної диспепсії (Ford et al., 2021).

Достовірність доказів для всіх інших оглядів була низькою. СІЗЗС не були ефективними при болю в ­спині (Ferreira et al., 2021), фіброміалгії (Walitt et al., 2015), функціональній диспепсії (Ford et al., 2021) та некардіаль­ному болю в грудях (Atluri et al., 2015).

Стани, докази щодо яких непереконливі

Зокрема, 18 оглядів містили непереконливі докази ефективності АД за 17 станів у 26 різних порівняннях. Більшість цих оглядів стосувалися ТЦА, вісім оглядів охоплювали дев’ять станів (дев’ять порівнянь). ­Порівняно з більш ніж одним доступним випробуванням докази для СІЗЗСН були непереконливими щодо радикуліту (Ferreira et al., 2021). Мали непереконливий характер ­докази для СІЗЗС щодо синдрому подразненого кишківника (Ford et al., 2019). Докази для ТЦА були непереконливими щодо болю в спині (Ferreira et al., 2021), ­синдрому болісного сечового міхура (Imamura et al., 2020), фіброміалгії (Moore et al., 2015), ревматоїдного ­артриту (Richards etal., 2011) і радикуліту (Ferreira et al., 2021). Докази для атипових АД та ІMAO були неаргументованими щодо фіброміалгії (Welsch et al., 2018; Tort et al., 2012).

Аналіз безпеки й переносимості

Більшість даних щодо безпеки та переносимості були неточними. Автори зазначають, що СІЗЗСН, імовірно, підвищують ризик будь-якої несприятливої події у пацієнтів із болем, спричиненим хіміотерапією, і з болем у спині, ішіасом та остеоартритом (за об’єднаними ­даними для всіх трьох станів), але не в осіб із післяопера­ційним чи головним болем напруги. Застосування ТЦА підвищує ризик таких побічних ефектів, як ­функціональна диспепсія, синдром подразненого кишківника, гострий мукозит слизової оболонки порожнини рота, ­вульводинія та головний біль напруги. NDRI підвищували ризик побіч­них дій у пацієнтів із болем у спині лише в одному дослідженні. ­Оцінки щодо СІЗЗС, тетрациклічних / атипо­вих АД та ІМАО були неточними.

Пацієнти переносили СІЗЗСН гірше, ніж плацебо, за даними оглядів про біль у спині, радикуліт та остео­артрит (комбіновані дані) (Ferreira et al., 2021), функціо­нальну диспепсію (Ford et al., 2021), нейропатичний біль (Caruso et al., 2019) та фіброміалгії (Welsch et al., 2018).

Для СІЗЗС, ТЦА та тетрациклічних / атипових АД лише огляди щодо функціональної диспепсії (Ford et al., 2021), нейропатичного (Finnerup et al., 2015) та ­головного болю напруги (Jackson et al., 2017) продемонстрували ­гіршу переносимість порівняно з плацебо відповідно.

Обговорення

Автори зазначають, що огляд дав змогу узагальнити докази щодо ефективності, безпеки та переносимості АД за 26 больових станів. Доказів високої якості щодо ефективності антидепресантів не надано. Тоді як докази ­помірної якості підтверджують ефективність СІЗЗСН (пере­важно дулоксетину в середніх дозах 60–120 мг) для лікування болю в спині, фіброміалгії, післяопераційного та нейропатичного болю.

Докази низької якості свідчать, що: СІЗЗСН були ефективними для зменшення болю, спричиненого терапією інгібіторами ароматази за раку молочної залози, супут­нього хронічного болю при депресії та болю при остео­артриті колінного суглоба; СІЗЗС (переважно паро­ксетин у середній дозі 20 мг) були ефективними для паці­єнтів із депресією та супутнім хронічним болем; ТЦА були ­дієвими за синдрому подразненого кишківника, нейро­патичного та хронічного головному болю напруги.

Отримано також докази помірної якості щодо неефективності ТЦА при функціональній диспепсії та докази низької якості щодо неефективності СІЗЗС при болю в спині, фіброміалгії, функціональній диспепсії та некардіальному болю в грудях. Для інших 26 порівнянь ­докази ефективності АД мали непереконливий характер.

G. E. Ferreira et al. зазначають, що використання АД у країнах Організації економічного співробітництва та розвитку подвоїлося за 2000–2015 рр., вважається, що застосування цих препаратів поза затвердженими показаннями для знеболювання є чинником, що сприяє ­такому збільшенню (OECD, 2017).

Призначення АД схвалено лише для кількох больових станів. Наприклад, у Великій Британії та Австралії діабетичний нейропатичний біль є єдиним больовим ­станом, для лікування якого схвалений СІЗЗСН дулоксетин.

У США Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів схвалило застосування ­дулоксетину для лікування фіброміалгії та хронічного м’язово-скелетного болю (FDA, 2021).

Амітриптилін рекомендований у Великій Британії для лікування нейропатичного болю та ­профілактичного ­лікування головного болю напруги й мігрені, тоді як в Австра­лії він не схвалений для застосування за будь-яких больових станів.

ТЦА є найчастіше застосовуваними АД для лікування болю; 74 % призначень АД для лікування болю стосу­ються саме ТЦА (Wong et al., 2016). Їх дію автори оцінювали за 14 станів, отримавши докази ефективності лише за трьох із них, причому низької якості. А за решти 11 станів ТЦА були або неефективними (докази помірної якості), або непереконливими.

До того ж, як зазначають дослідники, використання ­ліків, ­зокрема АД, не за показаннями, пов’язане з вищою частотою побічних ефектів.

Зрештою автори огляду підсумували, що більшість оцінок ­безпеки та переносимості, на жаль, мали неінформативний характер через невеликі розміри вибірок (загальний розмір вибірки був < 300 пацієнтів для ~ 66 % оцінок безпеки та переносимості).

Висновки

Основним результатом дослідження автори вважають отримання доказів ефективності АД в 11 (26 %) із 42 порівнянь, що увійшли до аналізу даних систематичних ­оглядів, у семи (64 %) із яких досліджували ефективність СІЗЗСН.

У чотирьох (37 %) порівняннях, за результатами яких АД були ефективними, отримано докази помірної ­якості: щодо ефективності СІЗЗСН (переважно дулоксетину) для лікування болю в спині, фіброміалгії, післяопераційного та нейропатичного болю. Результати 31 (74 %) ­порівняння ефективності АД свідчать, що вони були або неефективними, або докази їхньої дії мали непереконливий характер.

Автори наголошують, що отримані результати свідчать про необхідність більш зваженого підходу до ­призначення АД для лікування пацієнтів із больовим синдромом.

Підготувала Наталія Купко