Лікування інфантильних епілептичних спазмів вігабатрином: старий-новий препарат

Розширення спектра лікарських препаратів, які можливо застосовувати для пацієнтів дитячого віку України, нині є дуже актуальним. ­Сьогодні на вітчизняному ринку з’явився довгоочікуваний препарат для лікування епілептичних інфантильних спазмів — дуже тяжкої форми епілепсії у немовлят. Найважливішим є те, що досі в Україні не було зареєстровано ­жодного препарату для протокольного лікування цієї форми епілеп­сії, а тера­певтичне вікно для ­припинення ­інфантильних спазмів у немовлят становить близько трьох тижнів. Ліку­вання цієї когорти пацієнтів у нашій ­країні було над­важким завданням. Пацієнти з епілептич­ними спазмами за тубе­розного склерозу, які мають пряме показання для монотерапії вігабатрином, взагалі ­залишалися без доступних засобів втручання, що, по суті, ­призводило до тяжких і незворотних наслідків. Тож наявність зазначеного препарату в арсеналі вітчизняних ліка­рів важко пере­оцінити.

Клінічні ознаки синдрому інфантильних спазмів

Синдром інфантильних епілептичних спазмів, або синдром Веста (названий на честь англійського лікаря, який спостерігав ці напади у свого 4-місячного сина), є ознакою тяжкого перебігу однієї з форм епілепсії — епілептичної енцефалопатії. Негативний вплив цієї епілепсії на дитячий мозок полягає у припиненні його розвитку. Робоча група Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE) 2022 року запропонувала таке визначення епілептичного синдрому: «Характерний набір клінічних та електроенцефалографічних ознак, що часто підкріплюються специфічними етіологічними даними (структурними, генетичними, метаболічними, імунними та інфекційними)» та представила повне описання інфантильних епілептичних спазмів [1]. Тобто це форма епілепсії, яка має специфічну клінічну картину. Інфантильним епілептичним спазмам притаманні дуже специфічні ознаки та симптоми, а також унікальна семіологія — раптове ­застигання, скорочення тулуба та кінцівок, відхилення ­голови та очей убік упродовж секунд і далі — плач ­дитини. Перебіг цієї епілепсії вирізняється серією спазмів — від 5 до 100 за кожної. Таких серій може бути декілька протягом дня; вони не виникають під час сну, але дуже часто трапляються після пробу­дження. ­Дебют спазмів у ­дитини призводить до затримки психо-­мовленнєвого та фізичного розвитку. Напади можуть бути симетричними та асиметричними (схожими на фокальні), це не виключає діагнозу інфантильних спазмів. Крім типових пато­гномонічних клінічних симптомів, наявна типова електро­­енцефалографічна картина у вигляді дезорганізованого ­хаотичного високоамплітудного повільнохвильового ­ритму з пік-хвилями — гіпсаритмії, яка не ­завжди фіксується під час рутинної електроенце­фалографії (ЕЕГ). ­Це зумовлює потребу у виконанні ЕЕГ уві сні, яка допомагає виявити ­гіпсаритмію.

Частота захворюваності та причини інфантильних спазмів

За оцінками, захворюваність на інфантильні ­епілептичні спазми становить до 30 випадків на 100 тис. живо­народжених немовлят; при цьому дані деяких дослі­джень свідчать про більший рівень захворюваності у високих гео­графічних широ­тах (зокрема, Швеція, Фінляндія, ­Данія) [1].

Інфантильні спазми — підгрупа епілепсій, які найчас­тіше (до 45,5 %) виникають у немовлят віком до року. Вони вирізняються дебютом епілептичних спазмів (у 90 % випадків) у віці від 1 до 12 (пік від 3 до 7) ­місяців, хоча може спостерігатися і пізніший початок (до 10 % випадків). Зазвичай хворіють ­представники обох ­статей, але ­частіше хлопчики [1]. Спазми ніколи не ­починаються ­одразу ­після наро­дження. Анамнезу в немовлят може не бути, або він може відображати ­основну ­причину, наприклад, набуте структурне ураження ­мозку або гене­тичну аномалію. Епілептичні спазми можуть вини­кати за ­різних уражень голов­ного мозку дитини (вро­джених аномалій, факоматозів, структурних змін через ­перенесену нео­натальну асфік­сію), бути генетично ­детермінованими (виявлено понад 30 ­генів), а також розвиватися ­після пере­несених менінго­енцефалітів. Рання діагностика ­епілептичних спазмів ­разом зі швидким ­початком лікування ­можуть значно поліпшити прогноз захворювання та розвитку дитини.

Тривалий період часу від дебюту захворювання до початку адекватного (протокольного!) лікування призводить до ­тяжчого перебігу хвороби та серйозніших пору­шень розвитку дитини. Більшість авторів вказують на термін 3 ­тижні, упродовж якого ­можливо отримати кращий довготривалий ефект. Тож ­одним із найважливіших завдань лікаря є забезпечити ­вчасне призначення ­адекватного та доступного ­лікування з міні­мальними побічними явищами та можливістю амбу­латорного використання.

Підходи до лікування немовлят з інфантильними спазмами

«Золотим стандартом» лікування епілептичних спазмів є призначення синтетичного адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортикостероїдів та віга­батрину [2, 4, 5]. Останнім часом невеликі регіональні дослі­дження з мало­чисельними вибірками пацієнтів виконували на під­ставі результатів попередніх випробувань, дані яких було опуб­ліковано в журналі Lancet упродовж 2017-2018 рр. та висновків американських дослідників, наведених у Кокранівському огляді (2013) [4-6].

Національний консорціум з інфантильних спазмів (США) уклав базу даних багатоцентрових проспективних дослі­джень щодо дітей з епілептичними спазмами та здійснив контрольовані клінічні випробування, у ­межах яких вивчали ефективність застосування стандартної терапії (АКТГ, пероральні кортикостероїди та віга­батрин), а також нестандартного лікування ­іншими протинападовими препаратами (ПНП) [3].

За результатами дослі­джень, базовим лікуванням є гормональна терапія та вігабатрин, тривалість необхідного курсу для дітей з епілептичними ­спазмами становить від 42 днів до 18 міся­ців від початку спазмів, тобто до півторарічного віку.

У квітні 2022 р. Національний інститут охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) ухвалив окремий протокол лікування пацієнтів з інфантильними спазмами (NG 217) [7]. Крім алгоритмів лікування, протокол містить велику ­доказову базу ефективності різних схем лікування, описаних у мета­аналізах за період понад 20 років. Основною ­метою ліку­вання є контроль судом, тому ­комітет експертів ­дійшов згоди щодо того, що відсутність судом має бути визначена як критичний результат для цього перегляду.

Дані дослі­джень, на яких ґрунтувалися висновки експертів

Під час розробки протоколу лікування пацієнтів з інфантильними спазмами ­автори послуговувалися даними дослі­джень, у яких ­порівнювали ефективність різних варі­антів терапії за епілептичних інфантильних спазмів.

R. E. Appleton et al. (1999) підтвердили ефективність віга­батрину в дозі 50-100 мг/кг маси тіла порів­няно з плацебо після 5 днів застосування. Зокрема, 35 % ­пацієнтів у групі лікування вігабатрином не мали ­судом ­проти 10 % групи застосування плацебо [8].

R. Askalan etal. (2003), порівнюючи ефективність застосування ін’єкційних стероїдів і вігабатрину, встановили, що 76 % паці­єнтів, які приймали гормональну ­терапію, та 62 % — віга­батрин, не мали судом упродовж 17 днів, але по­бічні ефекти зафіксовано у 87,5 % осіб, які лікувалися ­гормональними препаратами проти 25 % – вігабатрином [9].

Одними з перших C. Chiron etal. (1997) розподілили 22 пацієнтів із судомами на дві групи для застосування ­вігабатрину (150 мг/кг маси тіла) та гідрокортизону пер­орально (15 мг/кг маси тіла на добу). Через місяць терапії у 100 % дітей, які приймали вігабатрин, ­фіксували позитивний терапевтичний ефект і 27 % побічних реакцій, тоді як у групі дітей, які приймали гідрокортизон, лише 45,5 % мали позитивний ефект і 72 % — побічні явища [10].

A. L. Lux etal. (2005) порівнювали ефективність гормональної терапії преднізолоном та АКТГ із лікуванням ­вігабатрином. Упродовж двох тижнів у 72,7 та 53,8 % ­дітей відповідно не було судом. Наступне оцінювання, здійс­нене після 10 місяців лікування, засвідчило, що в 69 і 72,4 % дітей відповідно не спостерігалося судом протягом ­цього періоду [11].

R. D. Elterman etal. (2010) порівнювали ефективність вігабатрину у високих (100-150 мг/кг маси тіла на добу) та низьких дозах (18-36 мг/кг маси тіла на добу) протягом 12 місяців. Протягом усього цього періоду судом не було в 68 та 51 % дітей відповідно. Також загальна ­позитивна оцінка, що враховувала позитивний ефект у комбінації з мінімумом побічних ефектів, була ­отримана для групи дітей, що приймали вігабатрин у низьких ­дозах (25 проти 11,8 %) [12].

F.J.K. O’Callaghan etal. (2018) вивчали вплив застосування комбінації вігабатрину (100 мг/кг маси тіла) та пер­оральних стероїдів (40-60 мг/добу) і монотерапії пер­оральними стероїдами. Протягом 42 днів у 71,5 % дітей за комбінованої терапії не було судом порівняно з 56,5 % дітей у групі застосування монотерапії [5].

У протоколі було зроблено висновок, що, за результатами всіх проаналізованих втручань, вігабатрин окремо або в комбінації з іншими ПНП виявився найефективнішим засобом протисудомної терапії. Було продемонстровано клінічно важливу перевагу вігабатрину в ­поєднанні з преднізолоном щодо відсутності спазмів і відповідних даних ЕЕГ порівняно із застосуванням вігабатрину ­окремо. Для вігабатрину як засобу монотерапії проти пер­оральних стероїдів також підтвер­джено вагомий ефект щодо позбавлення від спазмів.

Наразі не отримано жодних доказів ефективності вальпроату натрію або леветирацетаму у пацієнтів з інфантильними спазмами. На жаль, ці препарати досі продовжують застосовувати в Україні, відтерміновуючи у такий спосіб досягнення ефективного результату лікування в немовлят.

Вігабатрин і гормональна терапія

Дані дослі­дження інфантильних спазмів у Вели­кій Британії (UKISS, 2022) підтвердили, що ­застосування комбінованої терапії першої лінії (гормон плюс вігабатрин) сприяло швидшому припиненню спазмів порів­няно з монотерапією гормональними препаратами.

У цьому дослідженні (за участю 151 дитини) як пер­винну кінцеву точку розглядали припинення спазмів ­через 42 дні. Вторинною кінцевою точкою вважали серйозні ­побічні ефекти та рецидив ­спазму через 42 дні.

За ­отриманими даними, діти з ­епілептичними спаз­мами без комплексу туберозного склерозу добре ­реагували на гормонотера­пію (40 мг/добу преднізолону), а тим, хто не відповів на це лікування, призначали ­комбіновану тера­пію гормональними препаратами та вігабатрином, ефективність якої ­доведено в дослі­дженні [13].

Для пацієнтів з інфантильними спазмами, спричиненими туберозним склерозом, вігабатрин є препаратом першої лінії. У протоколі лікування пацієнтів з епілептичними спазмами Товариства ­нейропедіатрів ­Німеччини (GNP, 2021) зазначено, що вігабатрин може бути ефектив­ним у пацієнтів із ­симптоматичною та криптогенною формами епілепсії [15].

Епілептичні інфантильні спазми можуть виникати також за синдрому Дауна, і в такому разі призначення гормональної терапії супрово­джуватиметься в більшості випадків побічними ­явищами. Протоколи різних країн застерігають щодо такого ­вибору терапії. Тактикою лікування цієї популяції пацієнтів має бути призначення ­вігабатрину, що є препаратом вибору. За результатами унікального дослі­дження EPISTOP, проведеного в Європі та Австралії (2014-2018), у межах якого здійснено спостереження та лікування дітей із туберозним склерозом із/без епілепсії, застосування вігабатрину не лише припиняло та зменшувало епілептичні напади у дітей із туберозним склерозом, але й сприяло пригніченню епілептогенної активності. Вігабатрин є єдиним препаратом, який має профілактичну дію [16].

У протоколі NICE (2022) щодо лікування пацієнтів з інфантильними спазмами зазначено, що етіологією цих спазмів можуть бути інфекційні захворювання, як-от інфек­ції аденовірусу або простого герпесу. Тому діти з інфантильними спазмами пере­бувають у групі ризику ослаб­лення імунітету.

Пацієнтам зі спазмами за туберозного ­склерозу та супутніми захворюваннями або ­неврологічними розладами через високий ризик побічних ефектів у разі лікування стеро­їдами як засіб першої лінії реко­мендований вігабатрин (NICE, 2022).

Дані електроенцефалографії

Оскільки для інфантильних спазмів характерна картина гіпсаритмії (за результатами ЕЕГ), група ­експертів дійшла висновку, що визначення цих даних має розглядатися як критичний результат. Зокрема, вони акцентували на важливості балансу між метою — ефектив­ним контро­лем нападів — і необхідністю мінімізації ­побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, і дійшли висновку, що небажані явища теж слід розглядати як критичний результат.

Інфантильні спазми супрово­джуються дуже чіткою картиною ЕЕГ, яку можливо зафіксувати лише тоді, коли немовля спить. Отже, дітям з інфантильними спазмами рекомендовано виконувати ЕЕГ уві сні через два тижні після початку лікування. Цей проміжок визначено на підставі даних останнього наймасштабнішого дослі­дження, яке увійшло до огляду (ICISS, 2017-2018) [4, 5].

Згідно з електроклінічними характеристиками, отримані результати підтвердили відповідь на терапію і зникнення спазмів упродовж 15-42 днів лікування у дітей, які ­приймали високі дози перорального преднізолону та віга­батрину.

Фармакологічні властивості вігабатрину

Молекулу вігабатрину вперше було синтезовано 1974 року. Протисудомний ефект препарату пояснюється вибірковим і необоротним інгібуванням активності транс­амінази γ-аміно­масляної кислоти (ГАМК), ферменту, що руйнує ГАМК. Завдяки цьому підвищується рівень основного гальмівного нейромедіатора в центральній нервовій системі [5]. Крім того, підвищені ендогенні концентрації ГАМК ­можуть послаблювати реакції глутамат-глутамінового циклу між астроцитами та нейронами [6].

Концентрації в плазмі карбамазепіну, фенобарбіталу та вальпроату натрію також відстежувалися в процесі контрольованих клінічних дослі­джень, і клінічно значущих взаємодій не було виявлено. Супутнє застосування вігабатрину й клоназепаму може посилити седативний ефект. Вігабатрин застосовують у Європі із кінця ­1980-х ­років, а в Канаді – із 1994 року. У серпні 2009 р. Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медичних засо­бів США (FDA) схвалило застосування віга­батрину за інфантильних спазмів, а також як засіб додаткової терапії за рефрактерних нападів [18].

В Україні лікування пацієнтів з епілепсією ­ґрунтується на даних Адаптованої клінічної настанови, заснованої на доказах, та Уніфікованого протоколу (2014) [19]. Так, у клінічній настанові зазначено «1.9.8.2. Запропонуйте стероїд (преднізолон чи тетракозактид) або вігабатрин як засіб лікування першої лінії для немовлят з інфантильними спазмами, що виникли не внаслідок ­туберозного склерозу. При застосовуванні вігабатрину чи стеро­їдів ретельно розгляньте співвідношення ризик–користь». Ця тактика відповідає сучасним протоколам лікування епілепсії у світі.

Побічні реакції

І стероїди, і вігабатрин можуть спричиняти ­потенційно серйозні побічні ефекти. Стероїди пов’язані з ­потенційно небезпечними для життя станами, зокрема пригніченням імунної системи і модифікованою відповіддю на інфекцію, що переважно призводить до сепсису. Менш ­серйозні побічні реакції, як-от артеріальна гіпертензія, ­часто є тимчасовими, проте можуть призводити до подальших захворювань.

За оцінками, побічні ефекти стероїдних препаратів виникають у двох третин пацієнтів. Ризик імуносупресії зберігається впродовж трьох місяців після початку ліку­вання, тому батьки та особи, які здійснюють догляд, мають знати про підвищений ризик інфікування. Дітей також слід перевірити на наявність антитіл до вірусу вітряної віспи перед початком застосування кортикостероїдів. Недоцільно порівнювати ступені негативного впливу гормональної терапії та вігабатрину на здоров’я дитини.

Власне, гормональну терапію можна назвати «терапією відчаю». Слід зауважити, що синтетичний АКТГ в ­Україні не зареєстрований, а в інструкціях для медичного застосування преднізолону у формі таблеток немає показань щодо лікування епілептичних спазмів.

Ін’єкції синтетичного АКТГ виконують у стаціонарних умовах, що супрово­джується високим ризиком ураження дитини госпітальними інфекціями на тлі імуносупресивної терапії, тоді як вігабатрин можна використовувати в амбулаторних умовах.

У Кокранівському огляді E. C. Hancock etal. (2013) дійшли висновку, що через знижену експресію гена HSD11B1 у немовлят зменшена активність кортизол­редуктази, тому метаболізм преднізону уповільнений, внаслідок чого кортикостероїди не можуть бути альтернативним лікуванням [6].

Важливо порівнювати та оцінювати вибір ПНП із позиції мінімум двох чинників: ­ефективності та переносимості (наявності побічних ­ефектів). У ­жодному разі не можна ризикувати іншими показни­ками здоров’я в обмін на свободу від нападів, хоча останні є причиною епілептичної енцефалопатії, яку необхідно якомога ­раніше подолати. Зрештою, в усьому потрібен баланс, оснований на ­знаннях лікаря та здоровому глузді. Протоколи лікування розроб­ляють з урахуванням ефективності та переносимості ліків і ­доказової бази.

Якщо протягом певного періоду немає принаймні 50 % відповіді на лікування, то його слід переглянути або не продовжувати. Тривалість найкоротшого терміну ліку­вання вігабатрином, протягом якого можна ­очікувати ефект, коливається від 5 днів до 12 тижнів. За даними FDA, якщо адекватна відповідь не спостерігається до 12 тижнів лікування вігабатрином, приймання препарату слід припинити.

Відомо про аномальні рухи, зокрема дистонію, дискінезію та гіпертонус, у пацієнтів, які отримували ­терапію інфантильних спазмів вігабатрином. Окремо для ­кожного пацієнта слід оцінювати співвідношення користь / ­ризик лікування. Здебільшого побічні ­симптоми ­виникали в разі приймання одразу великої дози або швидкого наро­щування дозування вказаного препарату. У разі ­появи під час лікування вігабатрином нових аномальних ­рухів слід розглянути можливість зменшення дози або ­поступового припинення лікування.

Як і при ­застосуванні будь-­якого ПНП, різке припинення ліку­вання вігабатрином може призвести до виникнення судомних нападів. Зокрема, якщо пацієнту слід припинити лікування вігабатрином, ­рекомендоване поступове зменшення дозування впродовж 2-4 тижнів. При застосуванні віга­батрину описано можливість розвитку незворотних дефектів поля зору.

Так, за даними FDA, перед реєстрацією ­препарату в США ці ­події не були ­задокументовані у жодного паці­єнта раніше, ніж ­принаймні ­через 9 міся­ців впливу вігабатрину. Вігабатрин може призводити до безсимптомних і симптоматичних дефектів поля зору з втратою ­периферичного зору різного ­ступеня, згідно з ­різними даними, у 21-35 % дітей.

Загалом препарат добре пере­носиться, із побічних явищ – втома та роздратованість, гастроентерологічні пору­шення, м’язова гіпо- / гіпер­тонія та збільшення ваги. Тобто за відповідного моніторингу користь при призначенні вігабатрину щодо досягнення контролю рефрактерних епілептичних інфантильних спазмів у раніше ­неконтрольованих паці­єнтів, імовірно, переважить пов’я­зані ризики [18].

Попри побічні явища, застосування вігабатрину ­схвалене у США 2009 року для монотерапії інфантильних епілептичних спазмів і як допоміжний засіб за рефрактерних комплексних фокальних нападів. Хоча зберігається занепокоєння щодо звуження поля зору та токсичності віга­батрину для сітківки ока, ризик, можливо, ­знижується за коротко­часного застосування препарату [20].

Електроретинограма (ЕРГ) з амплітудою мерехтіння 30 Гц виявилася корисним інструментом для прогнозування токсичного впливу на сітківку ока в немовлят, які отримували вігабатрин, і її застосування було рекомендоване для використання у дітей до трирічного віку [21]. Проте дані сучасних дослі­джень демонструють обнадійливі прогнози щодо офтальмологічних порушень у дітей раннього віку та обґрунтованості виконання ЕРГ.

Асоціація дитячої офтальмології і страбології в США (AAPOS) оприлюднила заяву, у якій ішлося про проб­леми, пов’язані зі скринінгом на токсичність для ­сітківки в цій групі. Експерти рекомендували ­додаткове обстеження методами ЕРГ та оптичної когерентної томо­графії. Проте ці методи є доволі дорогими, часто ­потребують ­седації та можуть давати результати, які важко інтерп­ретувати, що суттєво обмежує їхню клінічну ­корисність.

Було проведено дослі­дження для визначення ­частоти офтальмологічних проблем у дітей, які приймають віга­батрин. Ретроспективно переглянуто медичні записи ­дітей, які приймали віга­батрин і проходили одне або ­кілька офтальмологічних оцінювань у Дитячій ­лікарні Філадельфії або Університеті Каліфорнії, Сан-Франциско, США, у період із ­травня 2010 р. до травня 2021 р. Загалом у дослі­дженні ­взяли участь 284 дитини (серед­ній вік пацієнтів становив 2,09 року).

У двох із них (0,7 %), за даними ЕРГ, виявлено певний токсичний вплив на органи зору, пов’язаний із прийманням віга­батрину. Ще чотири дитини (1,4 %) мали атрофію зорового нерва, можливо, пов’язану із застосування вігабатрину (класифіковану як можливу токсичність). ­Решта 278 дітей не мали аномальних результатів обстеження чи тестування, пов’язаних із ліку­ванням віга­батрином.

Отже, частота токсичності для органів зору в обстежених дітей була низькою. Власне, очні та неврологічні ­супутні захворювання та обмежені можливості ­виконання відповідних обстежень у дітей ускладнюють ідентифікацію такої токсичності, а значення скринінгу залиша­ється незрозумілим [22].

За даними іншого сучасного дослі­дження ­оцінювання поля зору в підлітків Фінляндії, які отримували вігабатрин у дитинстві, підтвер­джено офтальмологічні ­зміни, пов’язані з цим лікуванням, у 19 % учасників (лише у тих, хто отримував терапію понад 6 місяців). Ці зміни мали легкий характер у чоти­рьох із ­п’яти пацієнтів. У трьох осіб звуження поля зору було досить легким, що не ­завадило керувати транспортним засобом ­відповідно до правил ­Європейського Союзу. Жодних суб’єктивних симптомів у ­повсякденному ­житті не виявлено.

Згідно з інструкцією для застосування вігабатрину, реко­мендовано оцінювати гостроту зору під час консультацій ­офтальмолога перед початком лікування, а ­потім що 6 місяців під час терапії.

Отримані дані свідчать, що ­офтальмологічні зміни менш поширені в осіб, які зазнали впливу вігабатрину в дитинстві, порівняно з тими, хто отримував тера­пію вказаним препаратом у більш пізньому віці [23].

Особливості застосування вігабатрину

Вігабатрин зазвичай застосовують у початковій дозі від 50 мг/кг маси тіла на добу. У разі потреби її ­можна титрувати поступово протягом тижня. При застосуванні дози до 150 мг/кг маси тіла на добу спостерігалася належна пере­носимість. Лікування пероральним препаратом вігабатрину дає швидкий ефект протягом 1-2 тижнів, на ­відміну від гормональної терапії, і може ­застосовуватися на постійній основі.

Приймати вігабатрин слід до або ­після їди, розділяючи добову дозу на дві частини. Вміст саше треба розчинити в напої безпосередньо перед застосуванням і зачекати 1-1,5 хвилини до повного розчинення [17].

Висновки

Вігабатрин є унікальним препаратом для ­лікування пацієнтів з інфантильними епілептичними спазмами. Препарат рекомендований сучасними міжнародними протоколами з лікування епілепсій у дітей. Він ­добре пере­носиться, може застосовуватися в амбулаторних ­умовах за дотримання всіх рекомендацій, зазначених в інструкції для медичного використання.

Література

1. Zuberi S.M., Wirrell E., Yozawitz E. et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants: Position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022. Vol. 63. Р. 1349-1397. DOI: 10.1111/epi.17239. Epub 2022 May 3.

2. O’Callaghan F.J.K., Lux A.L., Darke K. et al. The effect of lead time to treatment and of age of onset on developmental outcome at 4 years in infantile spasms: evidence from the United Kingdom ­Infantile Spasms Study. Epilepsia. 2011 Jul. Vol. 52, № 7. Р. 1359-64. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20726878.

3. Knupp K.G., Coryell J., Nickels K.C. et al. Response to treatment in a prospective nati­onal infantile spasms cohort. Ann Neurol. 2016 Mar. Vol. 79, № 3. Р. 475-84. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26704170.

4. O’Callaghan F.J.K., Edwards S.W., Alber F.D. et al. Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol. 2017 Jan. Vol. 16, № 1. Р. 33-42. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30236380.

5. O’Callaghan F.J.K., Edwards S.W., Alber F.D. et al. Vigabatrin with hormonal treatment versus hormonal treatment alone (ICISS) for infantile spasms: 18-month outcomes of an open-label, randomised controlled trial. ­Lancet Child Adolesc Health. 2018 Oct. Vol. 2, № 10. Р. 715-725. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30236380.

6. Hancock E.C., Osborne J.P., Edwards S.W. Treatment of infantile spasms. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 5. Vol. 6. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740534.

7. Epilepsies in children, young people and adults NICE guideline: evidence reviews for antiseizures therapies in the treatment of infantile spasms [NG217] Published: 27 April 2022. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng217/chapter/6-Treating-childhood-onset-epilepsies#infantile-spasms-syndrome.

8. Appleton R.E., Peters A.C.B., Mumford J.P., Shaw D.E. Randomised, placebo-controlled study of vigabatrin as first line treatment of infantile spasms. Epilepsia. 1999. Vol. 40, № 11. Р. 1627-33. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10565592.

9. Askalan R., Mackay M., Brian J. et al. Prospective preliminary analysis of the development of autism and epilepsy in children with infantile spasms. Journal of child neurology. 2003 Mar. Vol. 18, № 3. Р. 165-70.

10. Chiron C., Dumas C., Jambaque I. et al. Randomized trial comparing vigabatrin and hydrocortisone in infantile spasms due to tube­rous sclerosis. Epilepsy Research. 1997. Vol. 26. Р. 389-95. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9095401.

11. Lux A.L., Edwards S.W., Hancock E. et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomized controlled trial. Lancet. 2004. Vol. 364, № 9447. Р. 1173-8. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541450.

12. Elterman R.D., Shields D., Bittman R.M. et al. Vigabatrin for the treatment of infantile spasms: final report of a randomized trial. Journal of Child Neurology. 2010. Vol. 25, № 11. Р. 1340-7. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20404353.

13. Dzau W., Cheng S., Snell P. et al. Response to sequential treatment with prednisolone and vigabatrin in infantile spasms. Journal of Paediatrics and Child Health. 2022. Vol. 58, № 12. Р. 2197-2202.

14. Xu Z., Gong P., Jiao X. et al. Efficacy of vigabatrin in the treatment of infantile epileptic spasms syndrome: A syste­matic review and meta-analysis. Epilepsia open, 2023, Vol. 8, № 2. P. 268-277.

15. Therapie der Blitz-Nick-Salaam Epilepsie (West-Syndrom) S3 Leitlinie der Gesellschaft fur Neuropadiatrie. 2021. URL: https://register.awmf.org/assets/guidelines/022-022k_S3_Therapie-der-Blitz-Nick-Salaam-Epilepsie-West-Syndrom_2021-10.

16. Kotulska K., Kwiatkowski D.J., Curatolo P. et al. Prevention of epilepsy in infants with tuberous sclerosis complex in EPISTOP trial. Ann. Neurol.2021. Vol. 89, № 2. Р. 304-314.

17. Інструкція для застосування лікарського засобу САБРИЛ, гранули для орального розчину, по 500 мг. РП UA/19774/01/01. Наказ МОЗ України № 2198 від 05.12.2022.

18. Tolman J.A., Faulkner M.A. Vigabatrin: a comprehensive review of drug properties including clinical updates following recent FDA approval. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009. Vol. 10, № 18. Р. 3077-3089.

19. Епілепсії. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. 2014. URL: https://data.rada.gov.ua/rada/file/text/26/f430298n1191.

20. Guideline update regarding medical treatment of infantile spasms in children. Summary of the American Academy of Neurology (AAN) and Child Neurology Society (CNS) URL: https://www.aan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/551.

21. Durbin S., Mirabella G., Buncic J.R., Westall C.A. Reduced grating acuity associated with retinal toxicity in children with infantile spasms on vigabatrin therapy. Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2009. Vol. 50. Р. 4011-4016.

22. Schein B.A., Miller K.D., Han Y. Ocular examinations, findings, and toxicity in children taking vigabatrin. Journal of AAPOS. 2022. Vol. 26, № 4. Р. 182-188.

23. Jonsoon H., Lehto M. Vahnatalo S. et al. Visual field defects after vigabatrin treatment during infancy: retrospective population–based study. Developmental Medicine and Child Neurology. 2022. Vol. 64. Р. 641-648.