Перспективи додаткової терапії резистентних до лікування тривожно-депресивних розладів

Тривожно-депресивні розлади (ТДР) посідають значну частку в структурі всіх психічних захворювань, що обґрунтовує високий інтерес до цієї ­групи психічних розладів. Недостатня ефективність наявних стратегій лікування змушує шукати нові біологічні та інструментальні механізми щодо лікування ТДР [3, 21].

Попри успіхи психофармакології та визначення окремих біомаркерів тривоги та депресії, тільки 60-70 % паці­єнтів із ТДР, що отримують лікування, позитивно реагують на терапію антидепресантами [1]. За даними різних досліджень, 10-30 % пацієнтів із ТДР не мають позитивної терапевтичної відповіді на лікування антидепресантами. У цих пацієнтів зберігаються резистентні до лікування симптоми тривоги і депресії частково в поєднанні з утрудненнями в соціальному та професійному функціо­нуванні, погіршенням фізичного здоров’я, наявністю ­думок про самогубство [30].

Деякі дослідження щодо задоволення життям пацієнтів із тривогою та депресією доводять, що на тлі отримання антидепресивної терапії вони також потребують додаткових інноваційних заходів для резистентних до лікування форм ТДР і досягнення повної ремісії [18].

A. C. Logan та M. Katzman (2005) припустили, що ­деякі бактерії кишківника можуть виступати як засіб ад’ювантної терапії тривоги та депресії завдяки своїй здатності пригнічування запалення, антиоксидантного захисту орга­нізму та стимулювання вироблення ­нейротрофічного фактора мозку (BDNF), залученого до патогенезу ТДР [22].

T. G. Dinan et al. (2013) визначили термін «психобіо­тики» як новий клас пробіотиків, застосування яких можливе при лікуванні психічних захворювань [7-10]. Психо­фізіологічні ефекти психобіотиків розподіляють на три категорії: 1) психологічний вплив на емоційні та когнітивні процеси; 2) системний вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову (ГГН) вісь; 3) відповідь на глюкокортикоїдні стреси та запалення [16, 17].

Внаслідок вивчення мікрофлори шлунково-кишкового тракту (ШКТ) визнано так звану вісь «мікробіота — кишківник — мозок» («The Brain — Gut — Microbiota Axis») [4, 12]. Ця вісь являє собою двоспрямовану систему ­зв’язку між центральною нервовою системою (ЦНС) і ШКТ, що цілісно чинить вплив на різні органні системи орга­нізму [24]. Двобічна взаємодія відбувається через нервові, гормональні, метаболічні та імунологічні шляхи [6].

Є низка доказів, що вказують на те, що нейротранс­мітери знаходяться не тільки у головному мозку [15, 19]. Лактобактерія Lactobacillus brevis може мати суттєвий вплив на синтез серотоніну, понад 95 % обсягу якого припадає на нейрони, розташовані у кишківнику [29, 24].

Крім того, Lactobacillus brevis та Lactobacillus plantarum можуть самостійно синтезувати низку ключових нейро­трансмітерів: γ-аміномасляна кислота (ГАМК), ­дофамін, адреналін, норадреналін, мелатонін, ацетил­холін [13].

Вказані нейротрансмітери відіграють велику роль у психічному функціонуванні людини [25]. Зокрема, ­серотонін бере участь у модуляції тривоги, реакцій ­страху та стресових реакцій, соціальної поведінки [9].

ГАМК є основним гальмівним нейромедіатором у ЦНС, що регулює емоційні процеси, пов’язані з тривогою та депресією. Дофамін є важливою частиною «системи винагороди» мозку, оскільки викликає почуття задоволення, чим впливає на процеси мотивації та навчання, концент­рації та уваги. Ацетилхолін відіграє вирішальну роль у когнітивній функції, пам’яті та навчанні [26].

Було зазначено, що Lactobacillus brevis і Lactobacillus plantarum відновлюють пошкоджений стресом зв’язок осі «мікробіота–кишківник–мозок» через зниження рівня основного гормону стресу — кортизолу і прозапальних цитокінів, а також відновлюють баланс мікробіоти і нейро­­медіаторів у кишківнику [8, 23].

Вивчення мікробіоти кишківника в різних моделях психічних розладів демонструє значний зв’язок пробіо­ти­ків із психікою [5, 11]. При цьому очевидно, що мікро­біота може чинити вплив на процес виникнення та перебіг ТДР [20, 23].

Сучасні дослідження психобіотиків і мікробіома кишківника можуть відкрити нові підходи в комплексній тера­пії тривоги та депресії, а додавання їх до антидепресан­тів зможе подолати резистентність до лікування важко курабельних ТДР.

Мета роботи — оцінити ефективність і безпеку застосування психобіотика Плантарум як засобу ад’ювантної до антидепресантів терапії у пацієнтів із резис­тентними до лікування формами ТДР.

Матеріали та методи дослідження

На базі КНП «Обласна клінічна психіатрична ­лікарня Кіровоградської обласної ради» було проведено відкрите 8-тижневе порівняльне ­дослідження ­ефективності лікування антидепресантами групи селек­тивних інгі­біторів зворотного захоплення серотоніну (­СІЗЗС) чи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (­СІЗЗСН) із прийманням пробіотичних штамів Lactobacillus Plantarum CECT 7485 і Lactobacillus Brevis CECT 7480 під торговельною назвою Плантарум (­фармацевтична компанія Farmlyga) у 60 пацієнтів із резистентними до ліку­вання ТДР після отримання інформованої згоди.

Критерії включення: вік від 18 до 60 років, згідно з МКХ-10 діагноз змішаний тривожно-депресивний розлад (F41.2), середня або важка тяжкість ТДР, наявність резистенції до поточного лікування СІЗЗС або СІЗЗСН антидепресантами протягом щонайменше шести тижнів у адекватній терапевтичній дозі: середня тривалість ­хвороби > 10 років, наявність за опитувальником відповіді на лікування антидепресантами (MGH ATRQ) недостатньої відповіді (поліпшення ≤ 50 %) на застосування поточних СІЗЗС або СІЗЗСН антидепресантів у стабільній дозі впродовж усього дослідження.

Критерії виключення: інші психічні розлади: фобічно-­тривожні, стресові розлади, генералізований тривожний і посттравматичний стресовий розлади, соціальний тривожний і біполярний афективний розлади, великий депресивний та органічні психічні розлади, шизофренія та психотичні розлади, межовий і розлади особистості, порушення харчової поведінки, залежність від психо­активних речовин, наявність суїцидальних думок за останні 6 місяців та суїцидальна поведінка у минулому, агресивні та насильницькі дії.

Залежно від мети роботи, учасників поділили на дві групи дослідження. До основної групи увійшли 30 осіб із ТДР, яким до терапії СІЗЗС та СІЗЗСН антидепресантами додавали Плантарум. Контрольна група ­налічувала 30 пацієнтів із ТДР, які отримували тільки антидепре­санти групи СІЗЗС та СІЗЗСН без додавання до терапії Плантарум.

Оцінювання симптомів тривоги та депресії викону­вали за допомогою опитувальника з генералізованої тривоги (GAD-7), опитувальника тривоги Гамільтона (HAM-A), загальної шкали самооцінки психічного здоров’я (PHQ-9), опитувальника депресії Гамільтона (HDRS) [27, 31, 28, 14].

Ефективність і безпеку застосування Плантарум оціню­вали п’ять разів упродовж цього дослідження: 0, 2, 4, 6, 8-й тиждень відповідно.

Отримані дані статистично опрацювали за допомогою програмного забезпечення Microsoft Excel 2019, використавши загальноприйняті методи математичної статис­тики. Кількісні змінні наведено як середнє значення та стан­дартне відхилення (М ± m). Якісні змінні зазначено за допо­могою відсотків (%).

Для параметричних змінних віро­гідність різниці між серед­німи величин у вибірках визначали за допомогою пара­метричного тесту Стью­дента. Значення p < 0,05 вважали статистично значущим.

Результати та обговорення

Основні характеристики групи пацієнтів із ТДР наведено в таблиці.

Таблиця. Характеристика обстежених пацієнтів зі змішаним тривожно-депресивним розладом

Досліджувані групи були зіставні за статтю, віком, ­тривалістю захворювання, прийманням антидепресантів ­групи СІЗЗС та СІЗЗСН і критеріями резистенції до їх застосування.

Зокрема, до основної групи (антидепресанти + Плантарум) увійшли 26 жінок (86,6 %) та 4 чоловіки (13,4 %) із середнім віком 51,5 ± 4,5 року. Середня тривалість ­змішаного тривожно-депресивного розладу становила 11,9 ± 2,1 року.

Контрольна група (тільки антидепресанти) налічу­вала 25 жінок (83,3 %) та 5 чоловіків (16,7 %). Середній вік яких — 54,1 ± 5,3 року. Середня тривалість психічного розладу — 12,4 ± 2,7 року.

У всіх пацієнтів на момент дослідження фіксували ­високу загальну тривогу (в основній групі — 20,5 ± 3,3 бала за шкалою самооцінки GAD-7, у контрольній ­групі — 21,0 ± 3,1 бала). Загальні тривожні симптоми: підвищена нервова збудливість, дратівливість, надмірне ­занепокоєння з різних причин, нездатність розслабитися, тривожні побоювання за себе та близьких, моторне ­збудження.

У пацієнтів основної групи на четвертому тижні застосування Плантарум спостерігали вже статистично достовірне зниження рівня загальної тривоги за опитувальником GAD-7 (13,2 ± 2,9 бала, у контрольній групі — 18,1 ± 3,1 бала, р ≤ 0,05), а наприкінці восьмого тижня лікування рівень загальної тривоги у цих пацієнтів дорівнював уже мінімальному ступеню (4,7 ± 0,7 бала, у контрольній — 14,8 ± 2,7 бала, р ≤ 0,001) (рисунок 1).

Рисунок 1. Порівняння загальної тривоги у групах терапії антидепресантами з/без приймання Плантарум за допомогою опитувальника з генералізованої тривоги (GAD‑7)

Щодо детальнішого аналізу наявності та тяжкості тривожного розладу ми застосовували структуровану ­шкалу тривоги Гамільтона (HAM-A), яка визначала у пацієнтів рівень психічної (тривожний настрій, напруження, фобії, інтелектуальні порушення, розлади сну) та соматичної тривоги (м’язові, сенсорні, серцево-судинні, ­респіраторні, ШКТ, урогенітальні та вегетативні симптоми). Порівняльну характеристику тяжкості тривожного розладу в групах терапії антидепресантами з/без приймання Плантарум за допомогою цієї шкали наведено на рисунку 2.

Рисунок 2. Порівняння тяжкості тривожних симптомів у групах терапії антидепресантами з/без приймання Плантарум за допомогою шкали тривоги Гамільтона (HAM-A)

У всіх пацієнтів на момент дослідження фіксували висо­кий рівень тривоги (в основній групі 37,8 ± 4,8 бала, у контрольній — 38,5 ± 4,5 бала).

Практично всі (95 %) учасники дослідження мали підвищений тривожний настрій (стурбованість, очікування найгіршого, тривожні побоювання, дратівливість), 90 % — відчували напруження, ­тремтіння, відчуття ­занепокоєння, нездатність розслабитися, 80 % — помірні або тяжкі ­порушення сну (утруднене засинання, переривчастий сон, що не приносить відпочинку, ­почуття розбитості й слабкості під час пробудження, кошмарні сни), 60 % — вегетативні симптоми (сухість у роті, почервоніння чи блідість шкіри, пітливість, головний біль із відчуттям напруження), 50 % — мінімальні або помірні гастроінтес­тинальні симптоми (утруднене ковтання, метеоризм, біль у животі, ­печія, відчуття переповненого шлунка, нудота, блю­вання, бурчання в животі, діарея, ­запор, зменшення маси тіла).

Зокрема, 40 % пацієнтів відзначали серцево-­судинні соматизовані симптоми мінімального або помірного рівня (тахікардія, серцебиття, біль у грудях, пульсація в судинах, часті зітхання) та соматичні сенсорні роз­лади помірного ступеня (дзвін у вухах, нечіткість зору, припливи жару і холоду, відчуття слабкості, поколювання). У 30 % пацієнтів були мінімальні ­респіраторні симптоми, як-от тиск і стиснення у грудях, задуха, ­часті зітхання.

Близько чверті учасників (27 %) мали незначні або помірні сечостатеві порушення (прискорене сечовипус­кання, сильні позиви на сечовипускання, аменорея, мено­рагія, фригідність, передчасна еякуляція, втрата лібідо, імпотенція) та 24 % — незначний або помірний соматичний м’язовий біль (біль, посмикування, напруження, ­судоми клонічні, скрипіння зубами, голос, що ­зривається, підвищений м’язовий тонус).

Приблизно 20 % осіб мали помірні або значні фобічні розлади (страх темряви, незнайомців, самотності, тварин, натовпу, транспорту).

Застосування Плантарум разом з ­антидепресантами вже на четвертому тижні лікування сприяло статис­тично достовірному зниженню рівня тривоги за шкалою HAM-A (в основній групі — 30,2 ± 4,0 бала, у контрольній — 35,7 ± 4,4 бала, р ≤ 0,05).

Необхідно зазначити, що на восьмому тижні ліку­вання рівень тривоги у пацієнтів основної групи дорівнював вже легкому ступеню (22,1 ± 3,2 бала, у контрольній — 30,0 ± 3,8 бала, р ≤ 0,001). При цьому після застосування комбінації антидепресантів із психобіотичною сумішшю Плантарум достовірно зменшувалися не тільки психічні ознаки тривоги (р ≤ 0,001), але і соматична (­соматизована) тривога (р ≤ 0,001).

Після додавання Плантарум до антидепресантів у пацієнтів значно знизився рівень тривожного настрою, відчуття очікування найгіршого, тривожних побоювань, дратівливості та напруження, відчуття занепокоєння, неможливості розслабитися, важкого порушення сну (поліпшення засинання, зменшення тривожних і кошмарних сновидінь), вегетативних порушень і сома­тичної тривоги (усунення сухості в роті, ­почервоніння або блідості шкіри, пітливості, головного болю з відчут­тям напруження, утрудненого ковтання, метеоризму, болю в животі, печії, відчуття переповненого шлунка, ­нудоти, бурчання в животі, діареї або закрепу, тахікардії, серце­биття, відчуття пульсація в судинах, дзвону у ­вухах, нечіт­кості зору, припливу жару або холоду, ­відчуття стиснення у грудях, задухи або частих зітхань.

Крім того, усунено сечостатеві порушення (­прискорене сечо­випускання, сильні позиви на сечовипускання, мено­рагія, фригідність, передчасна еякуляція, втрата лібідо, імпотенція) та соматизовані больові порушення (біль, посмику­вання, напруження, скрипіння зубами, підвищений м’язовий тонус).

Самооцінка депресії за шкалою психічного здоров’я (PHQ-9) охоплювала аналіз загальних депресивних симптомів, як-от зниження інтересу та відчуття задоволення від виконання справ, поганий настрій, відчуття пригнічення або безнадії, труднощі із засинанням, поверхневий сон, відчуття втоми або зниження енергії, ­поганий апетит, негативне відчуття стосовно себе, труднощі з концентрацією уваги, сповільненість рухів і мовлення, суїцидальні думки.

У всіх пацієнтів на момент дослідження фіксували ­високий рівень самооцінки депресії за допомогою опитувальника психічного здоров’я (в основній групі — 18,9 ± 2,8 бала, у контрольній — 19,2 ± 2,7 бала) (рисунок 3).

Рисунок 3. Порівняння самооцінки депресії у групах терапії антидепресантами з/без приймання Плантарум за допомогою опитувальника з психічного здоров’я (PHQ‑9)

Необхідно зазначити, що при застосуванні Плантарум разом з антидепресантами вже на четвертому тижні ліку­вання фіксували статистично достовірне зниження ­рівня самооцінки депресії за опитувальником PHQ-9 (в основній групі — 14,7 ± 2,0 бала, у контрольній — 18,4 ± 2,5 бала, р ≤ 0,05). Водночас на восьмому тижні лікування рівень самооцінки депресії достовірно знижувався до міні­мального ступеня (в основній групі — 9,0 ± 1,4 бала, у контрольній — 13,8 ± 2,0 бала, р ≤ 0,001). Після лікування у цих пацієнтів значно покращився настрій, сон, концентрація уваги, апетит, підвищувалася моторна активність та відчуття задоволення від життя (р ≤ 0,001).

Щодо детальнішого аналізу тяжкості депресії ми застосовували структуровану шкалу депресії Гамільтона (HDRS), за допомогою якої визначали кількісну та ­якісну характеристику депресивних симптомів в учасників ­дослідження.

На початку цього дослідження 96 % осіб мали знижений настрій (переживання смутку, безнадійності) від легкого до тяжкого рівнів. Переважно пацієнти (85 %) мали порушення здатності концентрувати увагу та труднощі зосередження. Більшість опитаних (80 %) скаржились на значне ­зниження працездатності та денної актив­ності (робота та діяльність). Майже 78 % пацієнтів мали ­значні проб­леми зі сном (труднощі під час засинання, часте ­про­будження впродовж ночі, ранні пробудження). Крім того, 60 % опитуваних мали загальну загальмованість мис­лення та/або рухової діяльності.

У половини осіб (50 %) були помірні розлади апетиту (зниження або підвищення ваги), у 45 % — почуття провини, думки малоцінності або/чи власної безпорадності.

Зокрема, близько 40 % пацієнтів мали соматизовані та/або сомато-вегетативні симптоми (розлади ШКТ, серцево-­судинні симптоми, втрата лібідо, менструальні ­порушення). Невелика кількість осіб скаржилися на іпохондричні пору­шення (20 %), симптоми деперсоналізації та дереалізації (16 %), обсесивно-компульсивні симптоми (10 %).

На рисунку 4 наведено порівняльну характеристику тяжкості депресії у групах застосування терапії антидепресантами з/без приймання Плантарум за допомогою шкали оцінювання депресії HDRS.

Рисунок 4. Порівняння тяжкості депресивних симптомів у групах терапії антидепресантами з/без приймання Плантарум за допомогою шкали оцінювання депресії Гамільтона (HDRS)

Слід також додати, що застосування Плантарум уже на четвертому тижні лікування сприяло достовірному зменшенню рівня депресії за шкалою HDRS (в основній ­групі — 16,4 ± 2,8 бала, у контрольній — 20,8 ± 3,2 бала, р  ≤ 0,05), а на восьмому тижні лікування рівень депресії значно знижувався до легкого ступеня (в основній ­групі — 8,03 ± 0,7 бала, у контрольній — 17,2 ± 2,6 бала, р ≤ 0,001).

Після додавання Плантарум до антидепресантів у паці­єнтів із ТДР достовірно підвищувався настрій, рівень працездатності та денної активності, рухової ­діяльності, рівень інтелектуально-мнестичних функцій, поліпшилось здатність концентрувати увагу та ­рівень апетиту та ваги); вони позбулися відчуття провини, ­думок про власну малоцінність і безпорадність, інсомнічних порушень (раннє, середнє та пізне безсоння); покращилась якість сну; знизився рівень сомато-вегетативних, соматизованих, іпохондричних, обсесивно-­компульсивних симптомів.

Висновки

1. Уперше в Україні продемонстровано доказову ефективність та безпечність застосування психобіотика Плантарум як засобу ад’ювантної до антидепресантів терапії у пацієнтів із резистентними до лікування формами ТДР.
2. Застосування Плантарум, який містить Lactobacillus Plantarum та Lactobacillus Brevis, відновлює пошкоджений стресом зв’язок «мікробіота–кишківник– мозок» та баланс нейромедіаторів: підвищує рівень серотоніну, ГАМК, дофаміну, BDNF, ацетілхоліну, посилює бар’єрну функцію кишківника, зменшує системне запалення та імунну відповідь, зокрема знижує рівень кортизолу, запальних цитокінів (IL-6, IL-10, TNF-α, γ-інтерферону), що підтверджує доказову ефективність терапії у пацієн­тів із резистентними до лікування та тривалими три­вожно-­депресив­ними симптомами.
3. Додавання Плантарум до антидепресантів швидко знижує рівень психічної та соматичної тривоги, вегетатив­них і соматизованих порушень у пацієнтів із три­валим перебігом ТДР уже на четвертому тижні ліку­вання.
4. Ад’ювантна до ­антидепресантів терапія ­Плантарум швидко знижує рівень депресивних симптомів уже на четвертому тижні лікування у пацієнтів із тривалим пере­бігом депресії та критеріями резистенції до анти­депресантів. Зокрема, йдеться про підвищення ­рівня ­настрою, праце­здатності та рухової діяльності, інтелек­туально-мнес­тичних функцій (поліпшення пам’яті, здатності концентрувати увагу), поліпшення рівня апетиту та ­лібідо, значного покращення якості сну. В ­окремих ­випадках ­усунено соматизовані, іпохондричні та обсесивно-­ком­пульсивні симптоми, пов’язані з депресією.
5. Підтверджено анксіолітичний, антидепресивний, стресопротективний та ноотропний ефекти ­застосування Плантарум.
6. Результати проведеного дослідження демонструють, що додаткове застосування Плантарум до СІЗЗС або СІЗЗСН антидепресантів є першою лінією терапії трива­лих і резистентних до лікування форм ТДР.

Література

1. Чабан О. С., Хаустова О. О. Терапія хронічного алгічного синдрому у пацієнтів з непсихотичними депресивними розладами і коморбідною соматичною патологією. Український вісник психо­неврології. 2010. Вип. 18, № 1. С. 67-72.

2. Bailey M. T., Dowd S. E., Galley J. D., Hufnagle A. R., Allen R. G., Lyte M. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota Implications for stressor-induced immunomodulation. Brain Behav Immun. 2011. Vol. 25, № 3. Р. 397-407. DOI: 10.1016/j.bbi.2010.10.023.

3. Baxter A.J., Scott K.M., Vos T., Whiteford H.A. Global prevalence of anxiety disorders: a systematic review and meta-regression. Psychol Med. 2013. Vol. 43. P. 897-910. DOI:10.1017/S003329171200147X.

4. Bersik P., Collins S. M., Verdu E. F. Microbes and the gut-brain axis. Neurogastroenterol Motil. 2012. Vol. 24, № 5. P. 405-413. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2012.01906.x. 2012.

5. Burokas А., Arboleya S., Moloney R. D., Peterson V. L., Murphy K., Clarke G., Stanton C., Dinan T. G., Cryan J. F. Targeting the microbiota-gut-­brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressantlike effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry. 2017. Vol. 82, № 7. P. 472-487. DOI: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031.

6. Collins S. M., Surette M., Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol. 2012. Vol. 10, № 11. P. 735-42. DOI: 10.1038/nrmicro2876. Epub 2012 Sep 24.

7. Dinan T.G., Cryan J. F. Melancholic microbes: a link between gut microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2013. Vol. 25, № 9. P. 713-719. DOI: 10.1111/nmo.12198.

8. Dinan T. G., Stilling R. M., Stanton C., Cryan J. F. Collective ­unconscious: how gut microbes shape human behavior. J. Psychiatr Res. 2015. Vol. 63. P. 1-9. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2015.02.021.

9. Dinan T. G., Cryan J. F. Gut Instincts: Microbiota as a Key Regulator of Brain Development, Ageing and Neurodegeneration. J Physiol. 2017. Vol. 595, № 2. P. 489-503. DOI: 10.1113/JP273106.

10. Dinan T. G., Cryan J. F. Regulation of the stress response by the gut microbiota implications for psychoneuroendocrinology. Psychoneuro­endocrinology. 2012. Vol. 37, № 9. Р. 1369-1378. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2012.03.007.

11. Fond G., Boukouaci W., Chevalier G., Regnault A., ­Eberl G., Hamdani N., Dickerson F., Macgregor A., Boyer L., Dargel A., Oliveira J., ­Tamouza R., Leboyer M. The «psychomicrobiotic»: ­Targeting microbiota in major psychiatric disorders: A systematic ­review. Pathol Biol (Paris). 2015. Vol. 63, № 1. P. 35-42. DOI: 10.1016/j.patbio.2014.10.003.

12. Foster J. A., Lyte M., Meyer E., Cryan J. F. Gut ­Microbiota and Brain Function: An Evolving Field in Neuroscience. Int J Neuropsychopharmacol. 2016. Vol. 19, № 5. P. 35-42. DOI: 10.1093/ijnp/pyv114. Print 2016 May.

13. Hagan C. O., Li J. V., Marchesi J. R., Plummer S., Garaiova I., Good M. A. Long-term multi-species Lactobacillus and Bifidobacterium dietary supplement enhances memory and changes regional brain metabolites in middle-aged rats. Neurobiol Learn Mem. 2017. Vol. 144. P. 36-47. DOI: 10.1016/j.nlm.2017.05.015.

14. Hamilton M. A rating scale for depression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1960. Vol. 23, № 1. Р. 56-62. DOI: 10.1136/jnnp.23.1.56.

15. Kelly J. R., Clarke G., Cryan J. F., Dinan T. G. Brain-Gut-Microbiota Axis: Challenges for Translation in Psychiatry. Ann Epidemiol. 2016. Vol. 26, № 5. Р. 366-72. DOI: 10.1016/j.annepidem.2016.02.008.

16. Kelly J.R., Borre Y. et al. Transferring the blues Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016. Vol. 82. P. 109-118. DOI:10.1016/j.jpsychires.2016.07.019.

17. Kieran Reaa, Timothy G., Dinanab John, Cryanac F. The microbiome: A key regulator of stress and neuroinflammation. Neurobiology of Stress. Vol. 4. 2016. P. 23-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2016.03.001.

18. Khaustova O. Резистентна депресія: критерії визначення, фактори ризику і терапевтичні стратегії. Psychosomatic Medicine and General Practice. 2017 Jul 14. Vol. 2, № 3: e020338.

19. Li Q., Zhow J.-M. The microbiota-gut-brain axis and its potential therapeutic role in autism spectrum disorder. Neuroscience. 2016. Vol. 324. P. 131-9. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.03.013.

20. Liang S., Wang T., Hu X., Luo J., Li W., Wu X., Duan Y., Jin F.Administration of lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience. 2015. Vol. 310. P. 561-577. DOI: 10.1016/j.neuro­science.2015.09.033.

21. Lim G.Y., Tam W.W., Lu Y.X., Ho C.S., Zhang M.W., Ho R.C. Prevalence of depression in the community from 30 countries between 1994 and 2014. Sci Rep. 2018. Vol. 8. P. 2681. DOI:10.1038/s41598-018–21243-x.

22. Logan A.C., Katzman M. Major depressive disorder: probiotics may be an adjuvant therapy. Med Hypotheses. 2005. Vol. 64. P. 533-538.

23. Macedo D., Filho A. J.M.C., Soares de Sousa C. N., Quevedo J., Barichello T., Júnior H. V.N., Freitas de Lucena D. Antidepressants, anti­microbials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. 2017. Vol. 208, P. 22-32. DOI: 10.1016/j.jad.2016.09.012.

24. O’Mahonya S.M., Clarke G., Borre Y. E., Dinan T. G., Cryan J. F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav Brain Res. 2015. Vol. 277. P. 32-48. DOI:10.1016/j.bbr.2014.07.027.

25. Rajilić-Stojanović M. Function of the microbiota. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013. Vol. 27, № 1. Р. 5-16. DOI: 10.1016/­j.bpg.2013.03.006.

26. Sampson T. R., Debelius J. W., Thron T. et al., Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell. 2016. Vol. 167, № 6. Р. 1469-1480. DOI:10.1016/j.cell.2016.11.018.

27. Spitzer R., Kroenke K., Janet B., Williams W., Löwe B. A brief measure for assessing generalized anxiety disorder: the GAD-7. Arch Intern. Med. 2006. May 22. Vol.166, № 10. Р. 1092-1097. DOI: 10.1001/archinte.166.10.1092.

28. Spitzer R., Kroenke K., Janet B., Williams W. The PHQ-9: Validity of a brief depression severity measure. J. Gen. Intern. Med. 2001, Sep. Vol. 16, № 9. Р. 606-613. DOI: 10.1046/j.1525-1497.2001.016009606.x

29. Thakur A. K., Shakya A., Husain G. M., Emerald M., Kumar V.Gut-microbiota and mental health: current and future perspectives. J Pharmacol Clin Toxicol. 2014. Vol. 2, № 1. Р. 10-16.

30. Thase M. E, Rush J. A. Treatment-resistant depression. In: Bloom F.E., Kupfer D.J., editors. Psychopharmacology. New York, NY: Raven, 1995.

31. Thompson E. Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A). Occupational Medicine, Vol. 65, № 7, October 2015. P. 601. URL: https://doi.org/10.1093/occmed/kqv054.