скрыть меню

Лікування епілепсії:
перспективи додаткової терапії

страницы: 16-19

Л.Б. Мар’єнко, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, м. Львів

Епілепсія є захворюванням, що потребує ­тривалого ліку­вання, від ефективності якого залежить стан здоров’я та якість життя пацієнтів. Асамблея Всесвіт­ньої організації охорони здоров’я 12 листо­пада 2020 р. ухвалила резолюцію WHA73.10 щодо глобальних дій для боротьби з епілепсією та іншими ­неврологічними розла­дами (WHO, 2020). У документі зазначено, що невпинно зростає тягар невро­логічних розладів, які є основною причиною інвалідизації та ­другою за ­значущістю причиною ­смертності в ­усьому світі. Особливого значення набуває розши­рення спектра проти­нападових препаратів (ПНП) для конт­ролю епілептич­них нападів. «Нові» ПНП допомагають ­вирішувати питання, пов’язані з переносимістю та міжлікарськими ­взаємодіями, та розширювати можливості вибору оптимальної тактики лікування. Принцип стартової моно­терапії є незмінним, а ­застосування нових, безпечніших ПНП, які добре переносяться пацієнтами, дає змогу вже на початку ­терапії досягати контролю нападів ­приблизно у 60 % осіб без ­розвитку побічних реакцій, що сприяє подальшому ­комплаєнсу паці­єнтів (Baulac, 2003; Schmidt and Loscher, 2005; Karlov, 2016). ­Поява нових ПНП і засто­сування їх як засобів стартової монотера­пії розширює можливості початкових проти­епілептичних заходів, роб­лячи пріоритетним не лише конт­роль нападів, а й поліп­шення якості життя та соціальної активності ­пацієнтів з ­епілепсією. ­Розширення арсе­налу ПНП та ­зменшення їх фармако­взаємодій ­допомагає ­зробити дуотерапію і навіть політерапію більш безпечною, раціональною та перед­бачуваною.

Характеристики лакосаміду

вгору

Лакосамід, R-енантіомер 2-ацетамідо-N-бензил-3-мето­ксипропіонаміду, являє собою модифіковану амінокис­лоту — антиконвульсант із новим принципом дії на ­натрієві канали. Це ПНП нового покоління, схвалений для ­лікування фокальних нападів (із/без еволюції до двобічних нападів) як засіб монотерапії та допоміжної терапії в ­краї­нах Євро­пейського Союзу (осіб віком від 16 років) і в США (осіб віком від 17 років) (EMA, 2017; 2020; Ernst, 2020). Оригінальний механізм дії лакосаміду відрізняє його від інших модуляторів натрієвих кана­лів (як-от карбамазепін, ламо­триджин, фенітоїн) та забезпечує високу ефективність і нові можливості щодо ­контролю епілептичних нападів. Препарат селективно посилює повільну інактивацію вольтаж-­залежних натрієвих каналів і в сотні разів збільшує час рефрактерності ­нейрона до сприйняття ­нового збудження (Curia, 2009; Errington, 2006). Додатковим можливим механізмом дії лакосаміду є зв’язування з білком CRM-2, експресія ­якого порушена у паці­єнтів з ­епі­лепсією. CRMP-2 залучений до процесу ­диференціації нейронів і контролю зростання аксо­нів (Freitag, 2007). Серед інших ПНП — ­блокаторів швидких натрієвих кана­лів — лакосамід вирізняється не лише механізмом дії, а й фармакокінетичним профілем. У ­процесі ­ранжування ПНП за показниками фармакокінетики, у якому кожен препарат порівнювали з гіпотетичним ПНП із ­найкращими показниками ­фармакокінетичного профілю, лакосамід отри­мав найвищу оцінку — 96 ­балів зі 100 можливих (окскарбазепін і ламотриджин — 77 і 73 відповідно, карбамазепін і фені­тоїн — по 50 балів (Panayiotopoulos, 2010). Оскільки ­лакосамід має мінімальне зв’язування з білками (15%), ­ризик взаємодії між ліками є низьким. Лакосамід не має впливу на фармако­кінетику карбамазепіну, вальпроєвої кислоти та на ­плазмові ­рівні ПНП, що застосовують одночасно з ним, зокрема карбамазепін, леветирацетам, ламо­триджин, топірамат, вальпроат і фенітоїн (Doty et al., 2007). Не виявлено істотних міжлікарських взаємодій лако­саміду й препаратів інших фармакологічних груп, ­зокрема ­дигоксину, метформіну, варфарину, омепразолу, етиніл­естрадіолу й лево­норгестрелу (Deckers, 2001).

Ефективність монотерапії лакосамідом

вгору

У більшості пацієнтів з епілепсією можливо досягти ефективного контролю нападів без клінічно значущих побічних ефектів за допомогою одного ПНП як засобу початкової моно­терапіі або як наступної заміни моно­терапії (Kwan and Brodie, 2000). Теоретично моно­терапія для лікування епілеп­сії має ­низку переваг перед політерапією, ­як-от знижена ймовірність побічних ефектів, лікар­ської взаємодії, ускладнень під час ­вагітності, кращий ­комплаєнс тощо (StLouis, 2009). Додаткове лікування може підвищу­вати ефективність без ­впливу на переносимість. Зростає кількість доказів, які підтверджують, що індивідуальна сприйнят­ливість є важливішою за кількість використовуваних ПНП та їх побічні ефекти (Kwan and Brodie, 2000; Chi, 2018). Ефективність моно­терапії лакосамідом в осіб із ­фо­кальними ­нападами продемонстровано у двох подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях, які вважають «золотим стандартом» для оцінювання його дії, навіть якщо можуть бути обмежувальними за дизайном ­через фіксовані схеми титрування, характеристики учасників або дози, що не відповідають клінічній практиці (Wechsler, 2014; Baulac, 2017). У масштабному (n = 888) багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) III фази ­вивчали ефективність та переносимість лакосаміду як засобу монотерапії першої лінії для дорослих пацієнтів із нещодавно діагностованою епілепсією. ­Учасників рандомізували у ­групи монотерапії лакосамідом (початкова доза 100 мг/добу з титру­ванням протягом 2 тиж. до 200 мг/добу) або карбамазепіном із контрольованим вивільненням (початкова доза 200 мг/добу з ­титруванням протягом 2 тиж. до 400 мг/добу). Після періоду ­стабілізації (1 тиж.) – період оцінювання (6 міс.). Якщо епілептичні напади не припинялися, дози лакосаміду або ­карбамазепіну ­підвищували протягом 2 тиж. (до 400 або 600 мг/добу і до 800 або 1200 мг/ добу відповідно) із подальшим тижневим періодом стабілізації та повторним 6-місяч­ним ­періодом ­оцінювання. В осіб, у яких протягом 6 міс. лікування не було епілептичних ­нападів, ­переходили до ­підтримуючої терапії (6 міс. за тієї самої дози ­препарату). Результати ­контролю нападів були подібними для ­лакосаміду і ­карбамазепіну: ­через 6 міс. свободи від нападів досягали 75 і 72 % осіб, ­через 12 міс. — 59 і 59 % ­відповідно. У групах осіб із вторинними ­генералізованими тоніко-­клонічними нападами без ­виразного ­фокального початку ефективність ­лакосаміду та карбамазепіну також була подібною: свободи від нападів досягали 72 і 74 % осіб відповідно. Не ­виявлено істотних відмінностей між групами ­застосування лакосаміду та карба­мазепіну за частотою небажаних (74 і 75 % відповідно) та серйозних небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням (7 і 10 % відповідно). Лакосамід не поступався карбамазепіну за ефективністю контролю епілептичних нападів і може бути вико­ристаний як ПНП першої лінії для стартової моно­терапії фокальної епілепсії у дорослих пацієнтів (Baulac, 2017). Тривале ­застосування моно­терапії лакосамідом ­вивчали у низці досліджень, що дало змогу продемонструвати його дію у реальних умовах, ­індивідуалізувати схему тит­рування та визначити підтримувальну дозу для оптимізації ефективності та переносимості лікування, ­зосередитися на особ­ливих популяціях, як-от пацієнти похилого віку та/або із супутніми захворюваннями (Vossler, 2016; Lattanzi, 2015; Borzi, 2016; Villanueva, 2018; Maloney, 2018).

Лакосамід як засіб додаткової терапії

вгору

За результатами низки досліджень, здійснених в умовах клінічної практики, встановлено найефективніші комбінації з лакосамідом, його переносимість і вплив на когнітивні й психічні функції, а також можливість ­застосування в певних групах пацієнтів. У масштабних міжнародних РКД ­продемонстровано, що найвищу ефективність і найкращу пере­носимість забезпечують комбінації лакосаміду з ПНП, ­механізми дії яких відмінні від блокування натріє­вих ­каналів, а рівень терапевтичної відповіді є ­оптимальним, якщо лако­самід застосовують у політерапії одразу ­після невдачі першої монотерапії ПНП. У ­багатоцентровому ретро­спективному обсер­ваційному дослідженні LACO-EXP (Іспа­нія) за участю 500 дорослих пацієнтів із фокальною епілеп­сією аналізували ефективність та пере­носимість додаткового застосування лакосаміду протягом ­більш ніж рік для великої ­групи осіб із фокальною ­епілепсією. Через 12 міс. частота осіб, у яких напади знизилася на ≥ 50 %, становила 57,1 %, а 14,9 % ­досягли ремісії. Ефективність була кращою, коли лакосамід був першим або другим додатковим ПНП. Пацієнти добре пере­носили лакосамід, а більш повільний графік титрування дози асоціювався з меншою частотою побічних ефектів (Villanueva et al., 2013). У проспективному спостережному 6-місячному дослідженні в умовах повсякденної клінічної практики VITOBA (Німеччина) вивчали ефективність і безпеку лакосаміду при додаванні до монотерапії ПНП у пацієнтів із ­вогнищевими нападами. За призначення лакосаміду (середня доза 200 мг/добу) одразу після невдачі першої монотерапії у 8 пацієнтів із 10 фіксували значуще зниження частоти ­нападів, а 6 із 10 досягли свободи від нападів. Протягом останніх 3 міс. ­дослідження у 77,8 і 64,6 % ­пацієнтів фіксували ­зниження частоти нападів на ≥ 50 % і ≥ 75 % відповідно, а 43,4 % досягли свободи від приступів на момент завершення спостереження. Лакосамід поліпшував контроль над нападами і ­добре ­переносився за призначення на додаток до поточної моно­терапії ПНП у повсякденній практиці (Noack-Rink et al., 2012). У дослідженні VITOBA ­отримано ­докази ефективності та безпеки призначення додаткового лакосаміду (до одного базового ПНП) при лікуванні паці­єнтів із парціальними нападами (n = 499), які за монотерапії ПНП (від одного до трьох) не мали ­контролю ­нападів. Ефективність комбінованої тера­пії була найвищою за ­призначення лакосаміду в першій полі­терапії, ніж у подальших ­комбінаціях: 60,5 % осіб ­досягали повної ремісії за першої ­політерапії (рис. 1) (Runge etal., 2015). У відкритому багатоцентровому міжнарод­ному дослідженні VERSA (тривалість 33 тиж., вік учасників ≥ 17 років) вивчали дії лакосаміду як ­першого ПНП у комбінованій терапії осіб із фокальною ­епілепсією (за неефективності моно­терапії). Паці­єнтів (n = 461) ­рандомізували на дві групи застосування лакосаміду в комбінованій ­терапії: 1) як перший додатковий препарат; 2) як другий і більше. ­Найчастіше лакосамід комбінували з леветирацетамом (51,8 %), карбамазепіном (23,6 %), вальпроатом (18,1 %), ламотриджином (15,1 %), призначаючи у стартовій дозі 100 мг/добу й титру­вали до цільової дози 400 мг/добу із ­щотижневим її збільшенням на 100 мг/день. Зміну частоти нападів за ­перші 12 тиж. дослідження зображено на рисунку 2. ­Підтверджено дію лако­саміду для контролю нападів, особливо як ­першого додаткового препарату за стартової комбінованованої тера­пії. Лакосамід (до 400 мг/добу) сприяв ­поліпшенню показ­ників за ­шкалою оцінювання ­якості життя пацієнтів з епілеп­сією (QOLIE-31-Р), особливо — за призначення відразу після першої неефективної моно­терапії (Tzvetanov etal., 2014).

Рисунок 1. Ефективність лакосаміду як препарату додаткової терапії залежно від кількості ПНП, отримуваних раніше пацієнтом

Рисунок 2. Ефективність лакосаміду як додаткового препарату для зменшення частоти нападів за перші 12 тиж. дослідження

Епілепсія є найпоширенішою неврологічною проблемою у дітей в усьому світі. Частота захворюваності на рік для епілепсії становить 20 осіб на 100 тис. дітей (Dalziel et al., 2019).

Діти, які страждають на епілепсію, часто мають полі­органну недостатність і приймають кілька ­препаратів; тому їм необхідно застосовувати внутрішньовенні (в/в) ­форми ПНП із низькою взаємодією. Цим вимогам відповідає лако­самід, доступний у формах як для перорального, так і для в/в введення (Hoy, 2018). У недавніх ­дослідженнях повідомляється про можливість застосування парентеральної ­форми лакоза­міду як препарату другої лінії (поряд із леветирацета­мом, фосфенітоїном і вальпроатом, після неефективності бензодіазепінів) у лікуванні епілептичного ­статусу (Osman and Hocker, 2023). Рівень відповіді на лако­самід у ліку­ванні резистентного до бензодіазепінів ­епістатусу стано­вив 40,7%, поступаючись тільки внутрішньовенному фені­тоїну (57,6%) (Rollo et al., 2023). Безпеку та ефективність лакосаміду (до 12 мг/кг/добу або 400 мг/день) як додаткового засобу лікування неконтрольованих первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у пацієнтів віком ≥4 років (n = 242) з ідіопатичною генералізованою епілепсією підтверджено в подвійному сліпому контрольованому плацебо РКД. Учасники одночасно приймали 1–3 ПНП. Основним ­результатом був час до ­другого ­нападу протягом 24-тижневого ­лікування. Ризик розвитку другого нападу впродовж терапії лакосамідом був нижчим, ніж плацебо (оцінка виживаності за Капла­ном–Мейєром 55,27 % / 33,37 %; співвідношення ризиків 0,540; 95 % довірчий інтервал 0,377–0,774; p < 0,001). ­Більше пацієнтів, які ­приймали лакосамід, ніж ­плацебо, мали ≥ 50 % (68,1 % / 46,3 %) або ≥ 75 % (57,1 % / 36,4 %) зниження ­частоти нападів за 28 днів проти початкового ­рівня або досягли свободи від нападів (27,5 % / 13,2 %) (n = 119 / n = 121). У 79,3 % учасників, які отримували лако­самід, та у 65,3 % осіб групи плацебо мали побічні ­ефекти, пов’язані з лікуванням, найчастіше запаморочення (23,1 %), сонливість (16,5 %), ­головний біль (14,0 %). Лакосамід був ефективним і безпечним засобом допоміжного ліку­вання для педіатричних пацієнтів із неконтро­льованими генералізованими тоніко-­клонічними нападами (Vossler etal., 2020).

S. Casciato et al. (2021) виконали ретроспективний ­аналіз даних пацієнтів з епілепсією (з фокальними нападами з/без еволюції до двобічних тоніко-­клонічних), які отримували лакосамід як перший додатковий препарат (або як заміну першого ПНП), для ­оцінювання ­ефективності та переносимості в рутинній клінічній практиці. Через 3, 6 і 12 міс. ­після початку терапії лакосамідом аналізували дані для визначення рівня утримання на терапії препаратом, відсутності нападів через 12 міс. ліку­вання, а також побічних ефектів (пов’язаних із лакосамідом або з припиненням застосування). У дослідженні ­взяли участь 101 пацієнт (із них 58 чоло­віків, середній вік 44 ± 17,4 року, середня тривалість епілепсії 6,68 року, діапазон 1–53 роки). У 74 зі 101 (73 %) перший ПНП замінювали або поєднували з лакосамідом ­через недостатню дію, у 18 (18 %) — через нестерпні побічні явища, у 9 (9 %) — з обох причин. Усі учасники ­через 3 міс. ­продовжували приймати ­лакосамід, відсутності нападів досягли 63 (62 %) ­особи; через 6 міс. тера­пію продовжували 96 (95 %), у 61 (63,5 %) не було приступів. П’ять учасників ­припинили приймати лако­самід: 1 — через не­ефективність, 3 —через нестерпні ­побічні явища, 1 — ­через смерть, не пов’язану з терапією (онкозахворювання). Через 12 міс. 72 учасники продовжували ­приймати лакосамід (44 [81,5 %] як засіб моно­терапії і 10 [18,5 %] як додатковй препарат), у 54 (75 %) із них не було нападів. Терапію лако­самідом припинили 24 особи: 21 — через неефективність, 2 — ­через нестерпні побічні явища, 1 – з обох причин. Із 72 (43 %) паці­єнтів, які ­продовжували приймати лакосамід через 12 міс., 31 (30,7 %) не мав ­нападів протягом усього періоду спостереження. Медіана підтримувальної дози лакосаміду становила 200 мг/добу. Десять (10 %) учасників ­повідомили про легкі та помірні несприятливі явища, найчастіше сонливість і запаморочення; серед інших побічних ­ефектів — тривога, дратівливість і нудота. ­Не було жодного серйозного побічного ­ефекту. Оптимальна стратегія лікування пацієнтів з ­епілепсією після невдачі першої монотерапії ПНП досі є предметом дискусій. Низка досліджень не демонструють відмінностей щодо ефективності та побічних явищ між схемами додавання першого препарату до монотерапії та конверсійною монотерапією (Beghi, 2003; Millul, 2013). Інші ­автори припускають перевагу комбінованої стратегії над замісною, або навпаки (Chi, 2018; Wang, 2019). Більшість учасників дослідження отримували конверсійну моно­терапію лакосамідом, отже, він може бути вдалим вибо­ром для лікування пацієнтів, для яких перша монотерапія була ­невдалою. З іншого боку, комбінована тера­пія (додавання лакосаміду до середньої монотерапії) може виявитися раціональною та забезпечити синергічний ефект (Kwan and Brodie, 2009). Дані дослідження підтверджують, що лакосамід є ефективним і добре переноситься як перший додатковий препарат або як конверсійна монотерапія фокальних нападів (Casciato et al., 2021). У Кокранівському систематичному огляді за допомогою ­мережевого метааналізу порівнювали дію і ­безпеку ПНП для додаткового лікування фокальних нападів (бриварацетаму, ценобамату, еслікарбазепіну ­ацетату, лако­саміду та перампанелу). За порівнянної ефективності зменшення ­частоти судомних нападів лакосамід і бриварацетам пере­носилися найкраще ­порівняно з іншими препаратами, спричиняючи най­менше побічних явищ (Lattanzi et al., 2022).

Висновки

вгору

Лакосамід є високоефективним ПНП нової ­генерації з унікальним механізмом, хорошим профілем ­клінічної ефективності, переносимості, безпеки та рівнем ­утримання на терапії. Він може застосовуватися і як засіб початкової монотерапії, і як додатковий препарат для подальшої полі­терапії. Призначати лакосамід можна як дітям, так і дорослим ­пацієнтам з епілеп­сією, що зумовлює широкі перспективи клінічного застосування препарату.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2023 Год

Содержание выпуска 9 (145), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. А.О. Бурдейний, С.О. Сташенко

  3. А. Г. Бондарчук, Т.Ю. Ільницька

Содержание выпуска 8 (144), 2023

  1. Т. І. Стеценко

  2. Тарас Левін

Содержание выпуска 6 (142), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. Є. М. Денисов

  3. О. О. Хаустова

  4. О. Аврамчук, О. Ніздрань, П. Блозва

Содержание выпуска 1, 2023

  1. Л. М. Єна, Г. М. Христофорова, О. Г. Гаркавенко

  2. М.В. Полівода

  3. Пол Булен

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,