Антипсихотична терапія непсихотичних розладів у дитячому та підлітковому віці

Пропоную вашій увазі огляд лекції P. J. Hoekstra, яка була представлена молодим науковцям у березні 2014 року в рамках Школи дитячої та підліткової психіатрії Європейського коледжу нейропсихофармакології. Вона присвячена принципам застосування нейролептиків у лікуванні непсихотичних розладів у дітей та підлітків. Доктор філософії P. J. Hoekstra працює асистентом професора у відділі дитячої та підліткової психіатрії Медичного центру при Університеті в Гронінгені, Данія. Вказаний центр є провідною науково-дослідною медичною установою, яка прицільно займається вивченням розладу з дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ), синдрому Туретта та розладів аутистичного спектра через призму генетичного, імунологічного та епідеміологічного обґрунтування, які здійснюють на базі відділу дитячої та підліткової психіатрії, у тому числі й за участю доповідача.

На початку своєї доповіді лектор наголосив, що наразі суттєво збільшилася кількість призначень антипсихотичних препаратів у галузі психіатрії, зокрема і в дитячій. Сьогодні лікарі надають перевагу антипсихотичним препаратам нового покоління через їхню високу ефективність та вищий рівень безпеки. Згадані засоби широко застосовують при таких непсихотичних розладах, як розлади поведінки, розвитку, настрою та при розумовій відсталості. Незважаючи на те, що у фаховій літературі докладно описані короткотривалі ефекти лікування, нині недостатньо підтвердженої науковими дослідженнями інформації щодо довгострокових наслідків прийому антипсихотиків, адже питання безпеки їх застосування є серйозним і вкрай важливим. Тому все більше дослідників долучається до фундаментального вивчення ефективності та безпечності антипсихотичного лікування при непсихотичних розладах у дітей.

Як стало відомо, у США з 1993 до 2002 року в шестикратному розмірі зросла частота застосування нейролептиків (Olfson et al., 2015). При психотичних розладах лікарі призначали антипсихотик у 14,3 %, зокрема при афективних розладах — 31,8 %, розладах поведінки — 37,8 %, збудженні при розладах аутистичного спектра — 17,3 %. З усіх візитів до психіатра 9,2 % дорослих та 18,3 % дітей і підлітків рекомендовано прийом нейролептика, де у 92,3 % випадків цим засобом був атиповий антипсихотичний препарат.

Порівнюючи два часові проміжки (1993–1998 рр. та 2005–2009 рр.), виявлено, що призначення нейролептиків зросло більш ніж у 4,8 раза у дорослих та 7,6  раза — у дітей. Найпоширенішими причинами візитів до фахівця у дитячому віці є розлади поведінки, 63 % яких зумовлена зазначеними порушеннями у дітей та 33,7 % — у підлітків. Як бачимо, асоціація між розладами поведінки та призначенням нейролептиків є достатньо вираженою.

Канадські вчені F. Alessi та P. Severi (2012), вивчаючи тенденції призначення нейролептиків у дітей, виявили, що протягом десятиліття призначення атипових антипсихотичних препаратів зросло з 1,9 на 1 тис. дітей до 7,4 (1998–2008 рр.). При цьому помітили гендерні особливості у вигляді збільшення кількості призначень особам чоловічої статті через зростання чисельності хлопчиків із розладами поведінки. Важливим є те, що більш ніж 70 % випадків згаданих призначень у Канаді здійснювали лікарі загальної практики. Найчастішими діагнозами, які зустрічалися при призначенні нейролептику, були розлади з дефіцитом уваги та гіперактивністю та розлади поведінки. За період дослідження встановлено тенденцію щодо зростання комбінування нейролептику із метилфенідатом, де комбіноване призначення відбувалося в 4 рази частіше 2008 р., ніж 1998-го. На підставі отриманих результатів автори дослідження дійшли висновку, що збільшення призначень нейролептиків нині є актуальною тенденцією.

Результати контрольованого плацебо, подвійного сліпого клінічного дослідження у дітей 5–12 років із розладами поведінки та пограничним рівнем інтелекту (IQ= 35–84), яке проводили протягом 48 тижнів, засвідчили ефективність рисперидону в дозі, що не перевищувала 1,5 мг на добу. Щодо безпечності застосування, то було встановлено певне збільшення ваги тіла при прийомі рисперидону в середньому на 2,2 кг, плацебо — 0,6 кг. Не виявлено суттєвих відмінностей щодо патологічних змін за результатами електрокардіографічного дослідження чи іншими лабораторними обстеженнями, окрім рівня пролактину, зростання якого відбувалося у разі прийому вказаного препарату. Також не відмічалося змін когнітивних функцій у вигляді порушення концентрації уваги чи вербальної пам’яті. Тривале застосування препарату достовірно знижувало ризик рецидиву без підвищення загрози розвитку додаткових побічних реакцій, таких як пізня дискінезія.

Проте ефективність антипсихотичних засобів у довготривалій перспективі при непсихотичних розладах у дітей, як вважають провідні дослідники, є доволі суперечливою. Товариство дитячих психіатрів (RUPP Autism Network) визнає, що тривале лікування нейролептичними препаратами не є ефективним у дітей із непсихотичними розладами. Досить часто відмічався ефект «ножиць»: на початку терапевтичних заходів (до 2–4 тижнів) доведено результативність нейролептиків, порівняно з плацебо, проте після 4 тижнів ефект лікування є нижчим, аніж ефект плацебо.

Було встановлено ефективність арипіпразолу в лікуванні дітей та підлітків з розладами поведінки (Finding et al., 2009). Інше дослідження застосування арипіпразолу протягом 8 тижнів у дозі 5–15 мг на добу засвідчили ефективність препарату при розладах спектра аутизму, агресії та самоушкоджувальній поведінці (Marcus et al., 2009).

Дані рандомізованого подвійного сліпого контрольованого плацебо дослідження підтвердили дієвість рисперидону в дітей із тикозним розладом (Scahill et al., 2003). Проте відомо, що такі розлади мають сприятливий прогноз і в довготривалій перспективі, навіть за відсутності терапевтичних інтервенцій. Однак варто пам’ятати, що наявні методи лікування не в змозі повністю усунути симптоми, а здатні лише зменшити його прояви. До того ж існує висока частота виникнення побічних реакцій. Отже, сукупність указаних факторів лише сприяє тому, що у більшості випадків пацієнти самостійно відмовляються від призначеного лікування.

Первазивні порушення розвитку, зокрема й аутизм (як найвідоміший розлад із вказаної групи), характеризуються порушенням мови, вибірковістю соціальних контактів, стереотипною поведінкою, розбалансуванням соціальної взаємодії, труднощами комунікації, що зумовлюють проблеми у вербальному та невербальному спілкуванні.

Частими проявами вказаних розладів є повторювання певних рухів та пасивна поведінка, а також агресивні дії, дратівливість, імпульсивність, гіперактивність, неуважність та емоційна лабільність (APA, 2000). Відповідно відбувається й обмеження інтелектуального розвитку. Так, у 70 % дітей із первазивними розладами розвитку рівень інтелекту є нижчим за середній. Незважаючи на широкий спектр симптоматики при згаданій групі порушень, науковці зробили значні кроки вперед щодо розуміння їх нейробіологічної основи, а також зосередили увагу на вивченні ефективного лікування основних його симптомів. Однак психофармакологічні заходи не є специфічними для вказаних розладів. Загальноприйнятими є специфічні навчальні та поведінкові втручання, які посідають ключове місце в лікуванні вказаних порушень. Результати метааналітичного дослідження доводять ефективність рисперидону, порівняно з плацебо та галоперидолом, щодо основних симптомів розладу, проте ефект лікування нівелюється після припинення прийому препарату (Zuddas et al., 2011).

При афективних розладах у дітей було виявлено ефективність таких нейролептичних препаратів, як кветіапін (DelBello et al., 2002, 2006, 2009), арипіпразол (Tramontina et al., 2009), рисперидон (Haas et al., 2009) та оланзапін (Tohen et al., 2007).

Порушення поведінки у вигляді опозиційного розладу найчастіше лікують рисперидоном (Reyes et al., 2006), рідше кветіапіном у вигляді монотерапії чи у поєднанні із психостимуляторами (Connor et al., 2008).

Неочікуваною виявилася досить висока ефективність комбінації рисперидону із психостимуляторами у разі агресивної поведінки у дітей із медикаментозно резистентними випадками гіперкінетичних розладів (Armenteros et al., 2007).

Синдром Туретта, або синдром Жиля де ля Туретта (спадковий нервово-психічний розлад), який розпочинається у ранньому дитинстві та проявляється хронічними моторними та вокальними тиками. У закордонних джерелах зазначають високу частоту коморбідності згаданого розладу із гіперкінетичними порушеннями та обсесивно-компульсивним розладом у дітей (Lyon et al., 2010).

За даними дослідження при зазначених порушеннях було виявлено ефективність рисперидону (Gilbert et al., 2004) та зипразидону (Sallee et al., 2000). При медикаментозно резистентних обсесивно-компульсивних розладах у дорослих підтверджено позитивний ефект при поєднанні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну із рисперидоном, проте серед дітей подібні дослідження не проводили (Bloch et al., 2006).

При вивченні безпечності атипових антипсихотичних препаратів у дитячому та підлітковому віці встановлено декілька груп побічних ефектів (Hert et al., 2011). Так, метаболічний синдром відмічали у вигляді збільшення маси тіла, гіперглікемії, діабету, гіперліпідемії, а ендокринний — гіперпролактинемії, сексуальної та репродуктивної дисфункції в підлітків, порушення балансу тиреоїдних гормонів, ферментів печінки та дисфункції підшлункової залози. Екстрапірамідний побічний ефект проявлявся у вигляді симптомів паркінсонізму, гострої дистонічної реакції, акатизії та пізньої дискінезії. Антихолінергічний вплив нейролептичного лікування характеризувався такими симптомами, як сухість слизових оболонок, гіпергідроз обличчя, закрепи, затримка сечовипускання, тахікардія, порушення пам’яті. Кардіологічними побічними проявами були подовження інтервалу QT при електрокардіографічному дослідженні, гіпотензія та кардіоміопатія. Серед інших побічних ефектів виявили агранулоцитоз, седативний ефект, зниження концентрації уваги, злоякісний нейролептичний синдром, епілептиформні напади, пріапізм.

Тому в дітей та підлітків, які починають приймання нейролептичних препаратів є обов’язковим моніторинг ваги з вимірюванням індексу маси тіла, рівня глюкози натще та при навантаженні, рівня глікозильованого гемоглобіну, загального та вільного холестерину та тригліцеридів, при цьому контроль необхідно починати після 3–4 місяців лікування та здійснювати щонайменше двічі на рік (Correl et al., 2009).

Аналізуючи дані сучасних доказових досліджень науковців із різних країн, P. J. Hoekstra підсумував, що прийом антипсихотичних препаратів у дітей із непсихотичними психічними розладами залишається наразі дискусійним питанням, оскільки їх довготривале застосування не є переконливим доказом ефективності. Незважаючи на короткотривалу результативність указаних інтервенцій, ключовим питанням залишається безпека препарату, тому призначення нейролептиків у подібних випадках слід здійснювати з обережністю та припиняти, у разі виникнення небажаних проявів.