Новое в эпилептологии

Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в данном обзоре хотелось бы остановиться на статье P. Jiruska et al. «Update on the mechanisms and roles of high-frequency oscillations in seizures and epileptic disorders», которая была опубликована в журнале Epilepsia (2017;58(8):1330–1339). Авторы представили новые данные о понимании механизмов и роли осцилляций высокой частоты в развитии припадков и различных форм эпилепсии.

Осцилляции высокой частоты (ОВЧ) классифицируются как волны с частотой больше чем γ-ритм (30–80 Гц), которую произвольно разделили на две группы — волнистость (80–250 Гц) и быстрая волнистость (250–600 Гц). Присутствие ОВЧ на ЭЭГ (между приступами, в их начале или во время) указывает на четкую взаимосвязь между клеточными и сетевыми механизмами припадков и непосредственно ОВЧ. Характеризовать механизмы эпилептических приступов было всегда очень тяжело из-за технологических ограничений и обширных пространственных и временных показателей. В экспериментальных условиях ОВЧ возникают в очень маленьком, но доступном для регистрации объеме (около 1 мм3). За последние 20 лет возможности регистрации значительно улучшились, поскольку было проведено множество исследований, посвященных механизмам ОВЧ как в мозге здоровых добровольцев, так и у пациентов с эпилептиформной активностью. Знания о механизмах так называемых «эпилептических», или «патологических» ОВЧ, должно привести к лучшему пониманию функциональной организации эпилептогенных зон, а также к абнормальной динамики развития эпилептических нейрональных сетей.

В клинической эпилептологии, особенно в хирургии эпилепсии, определение тесной пространственной связи между локализацией ОВЧ и эпилептогенной зоной, или зоной возникновения припадка, послужило причиной к включению результатов ОВЧ в протокол прехирургической оценки.

Множество центров, занимающихся хирургическим лечением эпилепсии, сегодня оснащены оборудованием и аналитическими схемами, позволяющими регистрировать высокочастотные сигналы, извлекать достоверную информацию о пространственно-временных свойствах ОВЧ, что разрешает лучше выделять эпилептогенную зону.

В настоящее время проходят исследования, целью которых является оценка возможностей полученной информации в улучшении результатов проводимых хирургических операций. Кроме того, понимание пространственных и временных связей ОВЧ за длительные периоды дает уникальную возможность использовать эти данные в качестве клинических маркеров эпилептогенеза.Как считают специалисты, определение осцилляций высокой частоты в эпилептогенных тканях является одним из самых больших открытий в этой области за последние двадцать лет. Оно привлекает внимание эпилептологов во всем мире. ОВЧ относят к отдельному типу активности головного мозга, которая возникает в частотном диапазоне 80–600 Гц. Знания механизмов ОВЧ были существенно расширены с момента проведения первой конференции, посвященной этой тематике, в Монреале (Канада, 2011).

В статье P. Jiruska et al. авторы представили результаты обзора накопившихся данных, дают определение и пояснения современных представлений о механизмах ОВЧ, а также обсуждают возможные направления исследований, опираясь на материалы II Международной конференции «Осцилляции высокой частоты в эпилепсии», которая проходила в 2016 году во Фрайбурге (Германия). Авторы уделили внимание следующим темам: 1) клеточные и сетевые механизмы, вызывающие появление физиологических и патологических ОВЧ; 2) роль интернейронов в генезисе патологических ОВЧ; 3) данные о влиянии ОВЧ на возникновение иктогенеза; 4) прогресс в изучении ОВЧ на различных экспериментальных моделях эпилепсии.

После первого описания ОВЧ, которое было осуществлено в нормальной физиологической среде, стало понятно, что указанные осцилляции повышены в эпилептической ткани. Возникшая ситуация сразу поставила перед исследователями проблему: где физиологические, а где патологические ОВЧ?

Результаты одного из интереснейших открытий продемонстрировали, что как в исследованиях на человеке, так и моделях животных, более высокая частота ОВЧ (выше 250 Гц) характерна именно для эпилептогенных зон. Это создало предпосылки для начала важных исследований механизмов ОВЧ, а также связи с эпилепсией. За последующие два десятилетия было открыто несколько их ключевых аспектов. Один из выявленных фактов, это то, что ОВЧ является результатом действия множества механизмов, таких как синхронизация ингибиторных постсинаптических потенциалов с нормальным «вспыхиванием» пирамидных клеток, либо потенциалом действия главных клеток. Как считают ученые, патологические ОВЧ, независимо от того, либо это «волнистость» или «быстрая волнистость», отражают в основном потенциалы действия основных клеток. Синхронизация быстрого «вспыхивания» внутри популяции взаимосвязанных нейронов ведет к возникновению спаек высокой частоты, которые регистрируются во внеклеточных пространствах как ОВЧ.

Данный механизм предполагает возникновение синхронизации на протяжении нескольких миллисекунд, что достигается посредством быстрой синоптической передачи, либо несиноптическими механизмами типа образования пар «соединения провала» (gap-junction coupling), либо эфаптического взаимодействия — синхронизирующего механизма, который зависит от специфической геометрической организации и тесной клеточной организации. Механизмы, определяющие частоту осцилляции, вариабельны. Поскольку частота может быть результатом только поведения клеточных групп, то частоты разрядов потенциала действия основных клеток — это так называемые чистые ОВЧ. Однако отдельные пирамидные клетки не могут генерировать разряды так быстро, чтобы обеспечить частоту осцилляций 600 Гц — это «быстрая волнистость». Даже у эпилептических нейронов частота возникновения потенциала действия ограничена 300 Гц.

Современная трактовка возникновения «быстрой волнистости» с частотой, превышающей физиологические ограничения нейрональной деполяризации (вспыхивания), свидетельствует о существовании других субпопуляций синхронизированных нейронов с задержкой деполяризации. «Быстрая волнистость» может таким образом представлять сетевую частоту нейрональной популяции (каждая осцилляция с более низкой частотой), поэтому она выступает как «появляющиеся» ОВЧ.

Несколько сетевых механизмов, ответственных за несинхронную деполяризацию, были предположены, основываясь на результатах, полученных при проведении компьютерного моделирования. Определено несколько сетевых механизмов: сниженная временная вариабельность спаек, некоррелированная деполяризация, задержка активации, изолированность нейрональных популяций, либо сложные паттерны сетевого взаимодействия с высоким уровнем серийности из-за присутствия в них нейронов-хабов. В случае височной эпилепсии частота «быстрой волнистости» в гиппокампе позитивно коррелирует с тяжестью утраты нейронов. Было высказано предположение, что потеря клеток происходит вследствие асинхронной деполяризации, вероятно, из-за снижения синхронизационного эффекта эфаптических взаимодействий. Иными словами, исследование механизмов ограничено технологией регистрации. Даже в очень малых масштабах эпилептической быстрой «волнистости» в гиппокампе существуют тысячи вовлеченных клеток, которые значительно удалены от регистрирующих современных микроэлектродных массивов.

Недавние продвижения в технике нейровизуализации (использование вольтаж-чувствительных красителей и визуализации кальция) позволили проводить регистрацию множества клеток одновременно, однако они еще не могут применяться в масштабе, необходимом для ОВЧ.

Большего внимания требует развитие интерпретации компьютерных моделей, чтобы подтвердить их физиологическую достоверность. При этом важно помнить о ограничениях процессов моделирования. Поскольку подобные модели используют указанный методологический подход для оценки механизмов, вовлеченных в генерирование «волнистостей» и «быстрых волнистостей», которые не могут быть протестированными напрямую с использованием современных технологий. Различные модели «волнистостей» были предложены и валидизированы экспериментальным путем. «Быстрые волнистости», с учетом их очевидной повышенной специфичности к эпилептическим тканям, вызывают большой интерес в изучении их механизмов, которые, по всей вероятности, сходны с механизмом эпилептических припадков. В ходе предыдущих процессов моделирования выявили три вероятных механизма «быстрой волнистости»: сети соединительных провалов, десинхронизационные группы деполяризующихся клеток, либо активированные, но слабо синхронизированные пирамидные клетки. В других исследованиях описывают процесс, как физиологические ОВЧ могут трансформироваться в эпилептические в случаях нарушения ингибиции либо повышенного образования пар «соединения провала» (электрический синапс), рекуррентных синапсов и повышенной синаптической активности.

Недавнее исследование с детальной моделью, разработанной с целью имитации процессов возникновения потенциала действия пирамидных клеток, а также ингибиторных постсинаптических потенциалов, зарегистрированных внутрикраниальными электродами, дало возможность сделать несколько предположений в отношении ОВЧ.

Первое, частоты ниже 250 Гц как эпилептогенного, так и неэпилептогенного (физиологического) происхождения приводят к генерированию ОВЧ с идентичной частотой пиков. Это дает возможность предположить, что их нельзя дифференцировать, основываясь только на частотных характеристиках. Однако состояния, которые ассоциированы с возникновением эпилептической «волнистости» (нарушенное ингибиторное образование пар), часто сопровождаются возникновением быстрой «волнистости», которая возникает спонтанно.

Второе, в исследовании было показано, что для ингибиторного постсинаптического потенциала невозможно генерировать осцилляции более 250 Гц на основе их морфологии. Еще одна важная находка (данные подтверждаются все большим количеством достоверных результатов исследований), сделанная при помощи моделирования — быстрые «волнистые» осцилляции являются обычным явлением высокоактивных десинхронизированных сетей. Наблюдения, основанные на компьютерном моделировании, подтверждаются экспериментальными данными в моделях хронической эпилепсии на человеческих эпилептических тканях.

Учитывая такие разнообразные механизмы, можно предположить о наличии взаимосвязи между эпилептическими спайками и эпилептическими ОВЧ. Поскольку большая группа гипервозбужденных, гиперсинхронизированных пирамидных клеток генерирует спайки, но если связь между клетками нарушена, тогда деполяризация клеток проходит несинхронно, что будет приводить к возникновению быстрой «волнистости».