Арипіпразол – антипсихотик нового покоління

Попри чітко невстановлений патогенез шизофренії, відомо, що значну роль у вказаному захворюванні відіграє гіперактивність дофамінергічної передачі, яка лежить в основі дофамінергічної теорії шизофренії. Зважаючи на це, вчені намагаються розробити препарати, які є антагоністами дофамінових рецепторів. Починаючи із конвекційних антипсихотичних препаратів, таких як хлорпромазин та галоперидол, науковці рухаються в напрямі пошуку засобів із більш селективною спорідненістю до певних рецепторів і вищим профілем безпеки. Так було розроблено перший атиповий нейролептик клозапін. Пізніше з’явилися й інші атипові антипсихотичні препарати, такі як рисперидон, оланзапін, кветіапін та зипразидон, що є антагоністами не лише дофамінових рецепторів, а й серотонінових.

Професор A. Carlsson 1972 року висунув гіпотезу щодо існування так званих пресинаптичних дофамінових ауторецепторів, які знижують синтез дофаміну, його вивільнення та метаболізм у дофамінових нейронах. Ще в 1970-х роках учені компанії Outsuka Pharmaceutical (Японія) вперше розпочали дослідження агоністів ауторецепторів дофаміну задля відкриття нових компонентів, що мають агоністичну дію як на пресинаптичні ауторецептори дофаміну, так і антагоністичний ефект на постсинаптичні дофамінові рецептори 2-го типу (D2-рецептори). Результатами цих досліджень стала розробка молекули арипіпразолу — ​нового антипсихотичного препарату з частковим агонізмом щодо D2-рецепторів, який проявляє антагоністичний ефект стосовно дофамінергічної гіперактивності та агоністичну дію щодо дофамінергічної гіпоактивності. Перевага часткового агонізму полягає в тому, що відбувається неповна блокада дофаміновх рецепторів, а також зниження дофамінергічної гіперактивності.

Терапевтична дія арипіпразолу в лікуванні шизофренії та біполярного афективного розладу I типу обумовлена поєднанням часткового агонізму відносно рецепторів дофаміну D2 і серотоніну 5-HT1А, а також антагонізмом відносно рецепторів серотоніну 5-HT2А. Крім того, арипіпразол має високу афінність зв’язування in vitro відносно рецепторів дофаміну D2 і D3, рецепторів серотоніну 5-HT1А і 5-HT2А, а також помірну афінність відносно рецепторів дофаміну D4, серотоніну 5-HT2С і 5-HT7, адренергічних рецепторів альфа-1 і рецепторів гістаміну H1. Арипіпразол також проявляє помірну афінність стосовно серотонінових рецепторів і не має такої щодо мускаринових рецепторів. Взаємодія з іншими рецепторами, крім підтипів дофаміну та серотоніну, може розкрити особливості деяких інших клінічних ефектів арипіпразолу.

Наразі арипіпразол є одним із перших атипових антипсихотиків, який продемонстрував значущу клінічну ефективність, маючи альтернативний механізм дії, відмінний від загальновідомого ефекту згаданих засобів. Пізніше вказаний препарат синтезували й інші виробники, нині він набув широкого застосування у всьому світі. Один із препаратів арипіпразолу, який представлений на фармацевтичному ринку України, має торговельну назву Арипразол, від українського виробника Фарма Старт, що входить до Acino Grup (Швейцарія).

Ефективність дії арипіпразолу в лікуванні шизофренії, порівняно з плацебо, було доведено під час багатьох досліджень. Перевага контрольованих плацебо досліджень полягає в об’єктивній демонстрації абсолютного ефекту лікування, проте ці вивчення мають більш складний характер. R.B. Вelgamwar еt al. провели огляд Кокранівської бази контрольованих плацебо досліджень ефективності арипіпразолу, в яких узяли участь понад 2500 тис. хворих на шизофренію. Проаналізувавши отримані дані, автори дійшли висновку, що арипіпразол — ефективний засіб для лікування шизофренії та має нижчий ризик гіперпролактинемії та подовження інтервалу QT.

Пацієнти, які приймали арипіпразол, здебільшого не припиняли лікування, адже отримували бажаний клінічний ефект. У групі прийому арипіпразолу ризик рецидиву був значно нижчий, ніж у плацебо як у короткотривалий період (n = 310, одне рандомізоване клінічне дослідження (РКД), відносний ризик [ВР] 0,59 при довірчому інтервалі [ДІ] 0,45–0,77), так і в помірно тривалий (n = 310, одне РКД, ВР 0,66 при ДІ 0,53–0,81). В групі прийому арипіпразолу спостерігали значуще зниження рівня пролактину, порівняно з плацебо (n = 305, два РКД, ВР 0,21 при ДІ 0,11–0,37). Щодо побічної дії, то її прояви були ідентичні в обох групах: 23 % респондентів зазначали інсомнію та 15 % — ​головний біль.

S. G. Potkin еt al. (2003), оцінивши редукцію симптомів шизофренії, підсумували, що арипіпразол є ефективним і безпечним щодо позитивних і негативних симптомів шизофренії та шизоафективного розладу. В подвійному сліпому дослідженні взяли участь 404 пацієнти, які були розділені на чотири групи: хворі отримували арипіпразол 20 мг/добу, 30 мг/добу; рисперидон 6 мг/добу та препарат плацебо. Результати за шкалою позитивних і негативних симптомів при шизофренії (PANSS) та шкалою загального клінічного ураження двох підтипів: CGI-S — ​складності захворювання та CGI-I — ​покращення стану ​наведено на графіку (рис. 1).

У пацієнтів, які приймали арипіпразол у дозуванні як 20 мг, так і 30 мг відмічали значне покращення, порівнюючи з плацебо, за трьома параметрами ефективності: загальна кількість балів за шкалою PANSS (арипіпразол у дозуванні 20 мг, p = 0,001; арипіпразол 30 мг, p = 0,003); вплив на позитивну симптоматику (арипіпразол у дозуванні 20 мг, ​p = 0,001; арипіпразол 30 мг, ​p = 0,02); кількість балів за шкалою CGI-S (арипіпразол у дозуванні 20 мг, p = 0,03; арипіпразол 30 мг, p = 0,006). Отже, арипіпразол продемонстрував досить швидку динаміку покращення щодо загальної кількості балів і позитивних симптомів за шкалою PANSS, починаючи вже з першого тижня лікування. Статистично значуще поліпшення стану також спостерігали в обох режимах дозування за шкалою негативних симптомів та обома шкалами загального клінічного ураження.

Порівнюючи із іншими атиповими антипсихотиками нового покоління, наприклад з оланзапіном, арипіпразол засвідчив свою ефективність, оскільки у 71 % досліджуваних відмічали покращення стану. Пацієнти в цьому дослідженні отримували 10–20 мг арипіпразолу чи 10–20 мг оланзапіну. В обох групах спостерігали поліпшення стану, асоційоване позитивними і негативними симптомами за шкалою PANSS та CGI-I.

Згадані огляди підтверджують ефективність арипіпразолу в період гострого психотичного стану, проте лікування цієї категорії хворих потребує прицільної уваги щодо профілактики рецидиву захворювання та покращення рівня соціального функціонування. Ефективність довготривалого лікування шизофренії арипіпразолом оцінювали в двох наступних дослідженнях (Kasper et al., 2003; Pigott et al., 2003). У першому, 26-тижневому рандомізованому подвійному сліпому мультицентровому дослідженні, проведеному на міжнародному рівні, 310 пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії отримували арипіпразол 15 мг на добу або плацебо (Pigott et al., 2003). За умовою дослідження загальна кількість балів за шкалою РANSS становила не нижче 60, оскільки оцінювали стабільний, проте виражений перебіг шизофренії. Стабільність симптоматики визначали за відсутністю суттєвих змін (як поліпшення, так і погіршення) симптомів протягом останніх 3 місяців. Загалом 37 % пацієнтів завершили дослідження протягом 26 тижнів із хорошим результатом ефективності (46 % — ​серед групи пацієнтів, які приймали арипіпразол, та 29 % — ​плацебо). Ремісія була значно тривалішою в осіб, які застосовували арипіпразол, аніж плацебо. Показники в групі прийому арипіпразолу значно перевищували плацебо від початкових значень до 26-го тижня лікування за загальною кількістю балів PANSS, шкалою позитивних симптомів і CGI-S. У другому дослідженні ефективності арипіпразолу в тривалому проміжку (дослідження CN138–047, 2004) було рандомізовано 214 пацієнтів у групі прийому арипіпразолу (15–30 мг на добу) або оланзапіну (10–20 мг на добу). Дослідження проводили протягом 52 тижнів. Зрештою, у 69 % пацієнтів спостерігали ефективність обох препаратів щодо симптомів та рецидиву захворювання, до того ж між групами не було виявлено статистично значущої різниці щодо ефективності інтервенцій.

Окремо досліджували рівень соціального функціонування та відповідно і якість життя пацієнтів, які приймали арипіпразол, оскільки для хворих на шизофренію це є важливою мішенню у виборі препарату.

Так, у подвійному сліпому дослідженні Docherty et al. (2010) ефективності арипіпразолу, порівняно з галоперидолом, що тривало 52 тижні, за участю 1294 хворих на шизофренію в гострій фазі розладу, було доведено значне покращення соціального функціонування за шкалою PANSS. Рівень соціального функціонування за вказаною шкалою оцінювали двома способами, оскільки існує два погляди на те, які субшкали PANSS відповідають за соціальне функціонування. Перший варіант — ​це група Просоціальних проблем (Purnine et al., 2000), яка включала: G16 — ​активне соціальне уникання, N2 — ​емоційна відгородженість, N4 — ​пасивність, соціальна відгородженість, N7 — ​стереотипне мислення, P3 — ​галюцинаторна поведінка, P6 — ​підозрілість; другий варіант — ​група Модифікованих просоціальних проблем (Baran and Docherty, 2008), яка включала: G16 — ​активне соціальне уникання, N2 — ​емоційна відгородженість, N4 — ​пасивність, соціальна відгородженість, N5 — ​труднощі з абстрактним мисленням. На початкових етапах піддослідні отримували 20–30 мг арипіпразолу чи 5–10 мг галоперидолу, надалі за клінічною оцінкою симптоматики — ​в середньому 20 мг арипіпразолу та 7 мг галоперидолу.

На 18-му тижні лікування прийом арипіпразолу був асоційований зі значним покращенням рівня соціального функціонування за обома варіантами субшкал: Просоціальних проблем (–4,75 проти –3,78, р ≤ 0,05) та Модифікованих просоціальних проблем (–3,16 проти –2,28, р ≤ 0,05). За останньою шкалою спостерігали стабільне поліпшення рівня соціального функціонування аж до завершення дослідження, тобто протягом 52 тижнів. Отримані результати підтверджують, що арипіпразол значно покращує рівень соціального функціонування пацієнтів (рис. 2).

Зниження соціального функціонування у хворих на шизофренію відмічали вже на перших етапах захворювання, через що його поліпшення має істотне клінічне значення (Grant et al., 2001). Соціальна ізоляція та уникання суттєво порушують комунікацію з такими пацієнтами, що потребує особливої уваги з боку лікаря та розвитку тісних партнерських стосунків із хворим (Bellack et al., 2007). Покращення рівня соціального функціонування має суттєву перевагу для пацієнтів на початкових стадіях захворювання, а також дає змогу для поліпшення якості життя хворих на шизофренію. З одного боку, арипіпразолу притаманна виражена дія щодо редукції позитивних і негативних симптомів, а з іншого — ​покращення рівня соціального функціонування при шизофренії, до того ж він є одним із препаратів вибору в пацієнтів на початкових етапах захворювання.

У дослідженнях щодо безпечності арипіпразол продемонстрував високий профіль безпеки незалежно від дозування препарату, порівняно з плацебо та рисперидоном (Potkin et al., 2003). Частота всіх побічних ефектів була незначною. Переносимість арипіпразолу не залежала від дозування препарату. Відсоток завершення дослідження через побічні ефекти не мав статистично достовірної різниці між усіма групами піддослідних, проте був дещо вищим у групі плацебо (таблиця). Основною причиною передчасного завершення дослідження стало суб’єктивне сприйняття пацієнтом погіршення симптоматики, яке не підтверджували об’єктивні дані. Як і проведені раніше дослідження (Kane et al., 2002; Daniel et al., 2000), отримані результати свідчать про те, що арипіпразол не має дозозалежної реакції щодо побічних ефектів.

Зважаючи на наявні доказові дані, арипіпразол засвідчив ефективність не лише щодо редукції гострих симптомів при шизофренії, а й покращення рівня соціального функціонування та прогнозу хвороби, у такий спосіб підтвердивши свою дієвість як препарат нового покоління в лікуванні вказаного психічного захворювання.

Підготувала Галина Смолій