Роль нейробіологічних та імунологічних механізмів розвитку депресії

Розуміння виникнення психічних розладів є непростим завданням, що пов’язано зі складною морфофункціональною організацією структур головного мозку (ГМ) і труднощами у дослідженні їх роботи. Зокрема це стосується й розуміння розвитку депресії.

Достатньо поширеною є думка щодо патогенезу депресії як хвороби з первинним ослабленням модулюючих моноамінергічних впливів на передньомозкові лімбічні структури ГМ [1]. Проте результати деяких досліджень суперечать цьому твердженню. Вченими було встановлено, що:

• системне введення α-метилпаратирозину (інгібітора біосинтезу норепінефрину) у здорових добровольців не призводило до розладів настрою [9];
• тривале лікування гіпертонічної хвороби β-адреноблокаторами та резерпіном, які блокують вплив норепінефрину на нейрони передньомозкових структур, не викликало депресивних розладів [1];
• зниження концентрації триптофану в крові (амінокислоти необхідної для синтезу серотоніну) також не впливало на зміни настрою у здорових осіб [7; 19-20].

Незважаючи на стрімкий розвиток медицини, використання найсучасніших методів скринінгу патогенез депресії й досі залишається не вивченим повною мірою. Так само не має відповідних даних, які б беззаперечно підтвердили, що причиною розвитку посттравматичних депресій є вторинне ураження моноамінергічних структур ГМ. Це питання нині активно досліджується клініцистами. Існує ціла низка гіпотез щодо механізмів розвитку даного стану.

Порушення гіпоталамо‑гіпофізарно‑наднирникової системи

За результатами проведених досліджень було виявлено, що більше ніж у половини пацієнтів, котрі страждають монополярною депресією, наявні чіткі порушення активності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ГГНС) [1]. У гіпоталамусі хворих виявлено збільшення кількості нейронів, що продукують кортикотропін-рилізинг-фактор (КРФ), і експансію проекцій цих нейронів до структур стовбура мозку, де локалізовані норадренергічні нейрони [17]. Відомо, що КРФ здатний викликати ексайтотоксичне ураження нейронів моноамінергічної системи [11]. Хронічне підвищення рівня глюкокортикостероїдів впливає на серотонінергічну систему ГМ. Мінералокортикоїди через взаємодію зі специфічними рецепторами гіпокампа і кори збільшують синтез та секрецію серотоніну. Кортикостероїди в умовах постійної підвищеної концентрації викликають десенситизацію мінералокортикоїдних і серотонінових рецепторів, знижуючи таким чином секрецію серотоніну і пригнічуючи його ефекти в нейронах [12; 14].

Циркадні ритми та нейропластичність головного мозку

У патогенезі депресії важливу роль відіграють циркадні коливання вмісту кортизолу в кровоносному руслі, тривале підвищення рівня якого зростає в нічний період. Вірогідно, що периферійний підйом кортизолу в крові відображає лише центральне порушення в системі КРФ та патологічну реакцію на тривалий стресорний чинник. Підвищення рівня глюкокортикоїдів знижує нейропластичність ГМ та здатність до нейрогенезу. Головним нейротрофічним пептидом в організмі людини є мозковий нейротрофічний фактор (BDNF), який відіграє головну роль у нейропластичній функції ГМ, зокрема у збільшенні числа аксонів, синапсів та виживанні клітин. Вміст BDNF знижується під впливом стресорних факторів та кортизолу. І навпаки – збільшують його вміст у ГМ запальні процеси та нейротоксичні речовини [4], що характерно для органічних афективних розладів.

Додаткові тригери при черепно‑мозковій травмі

Пацієнт після черепно-мозкової травми (ЧМТ) зазвичай потрапляє до відділення інтенсивної терапії. Щоб зменшити цитотоксичний набряк ГМ, застосовується гормональна терапія глюкокортикоїдами (ГК). Тобто, крім збільшення ендогенного кортизолу, хворий одержує ГК додатково, що на нашу думку, може значною мірою впливати на прояв симптомів депресії.

ЧМТ будь-якого ступеня важкості є хронічною стресорною реакцією, що супроводжується болем, нерідко гіпертермічним синдромом та запаленням. Усі ці прояви активують компенсаторно-захисні механізми організму, одним із яких є активація ГГНС. Тому представлені вище причини розвитку депресії можуть мати місце й у пацієнтів, які перенесли ЧМТ.

Варто звернути увагу на те, що у гострому періоді ЧМТ виникає так званий «медіаторний хаос»: різке збільшення в цереброспінальній рідині концентрації дофаміну, ацетилхоліну, норепінефрину, глутамату, серотоніну, яке несе функціонально руйнівний характер, з подальшим тривалим виснаженням рівня нейротрансмітерів у центральній нервовій системі (ЦНС) [18]. За даними багатьох експериментальних досліджень, зниження активності дофамінергічної системи відбувається в результаті дії екзогенного ураження фізичними факторами ГМ [10].

Імунологічні механізми

Досить поширеною є також гіпотеза щодо ролі імунного запалення. Неконтрольована активація імунної системи в ЦНС може призвести до зниження функціональної активності норадренергічної і серотонінергічної систем та викликати депресогенний та анксіогенний ефекти [6].

Структури ГМ є позабар’єрним органом для імунних клітин організму. При ЧМТ порушується цілісність гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ), внаслідок прямого механічного чинника, набряку тканин, впливу ферментів гідролізу ушкоджених клітин, дії ендотоксинів бактерій. Це дозволяє лімфоцитам проникати і взаємодіяти з HLA I класу нейронів. Переважно реагують елементи клітинного імунітету, що призводить до появи активованих антиген специфічних Т-кілерів, армованих макрофагів та нейтрофілів, секреції масивного пулу прозапальних цитокінів (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, INF-γ, лімфотоксинів). Як наслідок імунної відповіді виникає додаткова альтерація тканин ГМ і розширюються зони ураження, ще більше порушується ГЕБ, посилюється синтез і секреція білків гострої фази запалення у печінці, виникає гіпертермічний синдром. Це, своєю чергою, призводить до ураження зон, які задіяні у розвитку депресивних розладів: префронтальна кора, мигдалеподібне тіло, гіпокамп, прилегле ядро, хвостате ядро.

Прозапальні цитокіни також мають і більш специфічні механізми патогенезу депресії. IL-1 та TNF-α діють на метаболізм серотоніну шляхом дозозалежного впливу на швидкість зворотного захоплення серотоніну [15]. Прозапальні цитокіни через активацію р38 мітоген-активованої протеїнкінази (МАПК) фосфорилюють залишки тирозину у структурі транслокази серотоніну і викликають дефіцит моноаміну в проекційних зонах серотонінергічних нейронів [15]. р38 МАПК активується не тільки цитокінами, але й стресом, особливо хронічним. Так, в експериментальних дослідженнях на мишах було виявлено, що повторні стресорні впливи стимулюють дану протеїнкіназу і паралельно k-опіоїдні рецептори кори ГМ, гіпокампа та прилеглого ядра. На поведінковому рівні мишей це проявляється подовженням часу іммобілізації в тесті форсованого плавання та негативною умовною реакцією на уникнення місця дії ушкоджувального чинника [5]. р38 МАПК при стресі та депресії, окрім розвитку серотонінергічного дефіциту, може викликати недостатність дофамінергічної системи, шляхом впливу на збуджуючі амінокислоти [13; 21].

Таким чином, зважаючи на вищенаведені дані, роль р38 МАПК у підвищенні рівня репресивності може буди ще однією із складових патогенезу депресивного синдрому.

Прозапальні цитокіни (особливо γ-INF) збільшують активність ферменту індоламін-2,3-діоксигенази, який забезпечує катаболізм триптофану і серотоніну [2], що призводить до ослаблення активності серотонінергічної системи мозку. Зниження біодоступності триптофану ще й зумовлює пригнічення біосинтезу гормону епіфіза – мелатоніну, а також порушення циркадних ритмів, що часто спостерігається при дії хронічного стресу в моделях депресії [1]. Крім того, у таких умовах збільшується експресія ферменту монооксигенази кінуреніну, що викликає збільшення утворення тканинного рівня холінової кислоти. Остання – сильний агоніст глутаматних NMDA-рецепторів, викликає секрецію глутамату з нейронів та гліальних клітин.

Холінова кислота і глутамат мають ексайтотоксичний ефект, впливають на підвищення рівня прозапальних цитокінів [1; 16]. Добре відомий і ефект прозапальних цитокінів як індукторів апоптозу. Особливо він виражений у TNF-α (рисунок).

Роль метаболічних порушень

У осіб з депресією різного генезу наявні порушення метаболічних процесів, що проявляються у вигляді синдрому ендогенної метаболічної інтоксикації (СЕМІ) та зниження енергетичного потенціалу клітин. У таких пацієнтів у крові виявлено підвищений рівень пептидів з молекулярною масою 0,5-5 кДа з вираженою токсичною дією і негативним впливом на мозковий кровообіг. Розлади мікроциркуляції проявляються спазмом артеріол, парезом та розширенням венул, зменшенням у 5-10 разів кількості функціонуючих капілярів, збільшенням чисельності артеріовенозних шунтів і зміною форми капілярів. Це призводить до погіршення умов транспортування кисню і поживних речовин до клітин ГМ, що супроводжується пригніченням процесів окисного фосфорилювання і виникненням дефіциту макроергічних сполук – АТФ і фосфокреатиніну (ФК) [1]. Загальне зниження енергопродукції в нейронах погіршує функціональний стан усіх нейротрансмітерних систем. У пацієнтів із ЧМТ можуть бути відсутні класичні ознаки СЕМІ, але у всіх є порушення мікроциркуляції – розвиток вазогенного набряку ГМ.

До того ж при ЧМТ спостерігаються електролітні порушення, які відбуваються за рахунок зменшення концентрації магнію у плазмі крові (гіпомагніємія) та збільшення у спинномозковій рідині (гіпермагніємія) [8]. Механізми останнього до кінця ще не вивчений, проте, на думку вчених, вказаний феномен пов’язаний із надходженням магнію з крові через пошкодження ГЕБ, виділенням магнію із пошкоджених клітин ГМ. Відомо, що цей елемент є фізичним антагоністом кальцію. Тому магній виступає як антагоніст до пресинаптичних кальцієвих каналів гіпокампа, котрі регулюють вивільнення нейротрансмітерів. Вказаний аспект може бути додатковим чинником, що сприяє розвитку депресивних розладів у результаті ЧМТ.

Серед усіх існуючих гіпотез розвитку депресії, більшість вчених на сучасному етапі клінічної психофармакології підтримують моноамінову теорію, в основі якої лежить порушення обміну моноамінів у ГМ, насамперед серотоніну, норадреналіну й дофаміну. Саме на її концепції ґрунтується левова частка фармацевтичної індустрії, яка займається розробкою антидепресантів.

Характеристики деяких нейротрансмітерних систем

Співвідношення між симптомами психічних розладів та порушенням обміну нейромедіаторів (моноамінів) вирішує основну тактику лікування та впливає на вибір фармакологічної групи антидепресантів. При депресивних розладах основна сукупність симптомів асоціюється із так званими синдромами дефіциту моноамінів (СДМ) [3].

Відомо, що такі симптоми, як ангедонія, апатія, спонтанність, сплощення афекту, емоційна відгородженість, ускладнення абстрактного мислення, порушення його плавності та змістовності пов’язують із синдромом дефіциту дофаміну (СДД). Відчуття тривоги, напади паніки, фобії, ананкастна симптоматика, булімія асоційовані із синдромом дефіциту серотоніну (СДС). Проблеми з концентрацією уваги, зниження об’єму робочої пам’яті, сповільнення інформаційних процесів, анергія, моторна загальмованість спричинені синдромом дефіциту норепінефрину (СДН). Деякі із зазначених симптомів можуть виникати одночасно. Зниження настрою здебільшого пов’язане із СДС і меншою мірою із СДН. Больові відчуття, котрі притаманні депресивним розладам, виникають внаслідок порушення антиноцицептивної системи організму, асоційовані переважно з СДН і меншою мірою з СДС. Депресія, при якій превалюють симптоми загальмованості та апатії, пов’язані із СДД та СДН; тривоги й ажитації – із СДС; позитивної афективності – із СДС та СДН, негативної – із СДД та СДН. Відповідно, тужливі депресивні стани пов’язані з СДН та СДС, тривожні із СДС, астенічні – з СДН, адинамічні – із СДН, апатичні та ангедонічні – із СДД, соматизовані – з СДН та СДС, деперсоналізовані – із СДД і СДН, тривожно-апатичні – з СДД та СДС [3].

Залежно від кількості «виведених з ладу» нейротрансмітерних систем (однієї, двох, а в найтяжчих випадках – трьох) та наявних соматичних і психотичних симптомів, виділяють ступені тяжкості депресивного епізоду – легкий, середній та тяжкий.

За чіткого виділення симптомів, що є в клінічній картині перебігу депресії, знаючи відповідний рівень нейротрансмітерних систем, задіяних у виникненні даної клінічної картини, можна обрати правильну фармакологічну групу антидепресантів, направлену для корекції патологічного стану.

Висновки

Комплекс фармакотерапевтичних тактик має співпадати з патогенетичними предикторами ураження ГМ, враховуючи більшість факторів альтерації мозкових структур. Під час лікування афективних порушень при ЧМТ варто обмежити надходження екзогенних катехоламінів. На сучасному етапі розвитку інтенсивної терапії за допомогою наявних методів можна вчасно попередити чи нівелювати вазогенний набряк.

Отже, якщо своєчасно та вірно визначати рівень «ураженої» моноамінергічної системи та компенсувати її за рахунок патогенетичної терапії, це може допомогти швидше досягти бажаного результату й попередити екзацербацію.

Література

1. Абрамец И.И. Нейрохимические и нейрофизиологические механизмы депрессивного синдрома / И.И. Абрамец // Международный неврологический журнал. – 2012. – № 5. – С. 236-246.
   
2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: пособие для студентов, врачей-интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех специальностей / Г.Н. Дранник. – 4-е изд., доп. – К., 2010 – 552 с.
   
3. Дробижев М.Ю. Как выбрать антидепрессант для лечения депрессии? / М.Ю. Дробижев, С.В. Кикта // Социальная и клиническая психиатрия. – 2008. – Т. 18. – №4. – С. 82-92.
   
4. Мосолов С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии (обзор) / С.Н. Мосолов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2012. – № 11. Вып. 2. – С. 29-38.
   
5. Bruchas M.R. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates k-opioid-dependent dysphoria / M.R. Bruchas, B.B. Land, M. Aita et al. // J. Neurosci. – 2007. – V. 27. – P. 11614-11623.
   
6. CapuronL. Cytokines and psychopathology: lessons from interferon-alpha / L. Capuron, A.H. Miller // Biol. Psychiatry. – 2004. – V. 56. – P. 819-824.
   
7. Delgado P.L. Monoamines and mechanist of antidepressant action: effects of catecholamine and serotonin depletion on mood in patients treated with antidepressants / P.L. Delgado, H.M. Miller, R.M. Salomon et al. // Psychopharmacol. Bull. – 1993. – V. 29(3). – P. 389-396.
   
8. Doyle L.W. Magnesium sulphate for women at risk pf preterm birth for neuroprotection of the fetus / L.W. Doyle, C.A. Crowther, P. Middleton et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2009: CD004661.
   
9. Engelman K. Biochemical and pharmacological effects of alpha-methyltyrosine in man / K. Engelman, D. Horwitz, E. Jequier et al. // J. Clin. Invest. – 1968. – V. 47(3). – P. 577-594.
   

Повний список літератури, що включає 21 пункт, знаходиться в редакції.