Новое в эпилептологии

Уважаемые коллеги, в данной публикации мы продолжаем обзор статьи E. Burakgazi, J.A. French «Лечение эпилепсии у взрослых», опубликованной в журнале Epileptic Disord (2016; 18 (3): 228-39), в которой содержится актуальная информация о современных методах лечения эпилепсии.

После того, как достигнут терапевтический эффект, можно повторно проводить оценку концентрации антиконвульсантов в плазме и это позволит установить «индивидуальное» терапевтическое окно. Далее необходимо отслеживать их концентрацию в сыворотке крови для поддержания показателей в пределах терапевтических значений. Некоторым пациентам с эпилепсией может потребоваться поддержка уровня антиконвульсантов выше популяционных терапевтических показателей, другие могут достичь ремиссии на уровне ниже популяционных границ. Очень важно определить индивидуальное терапевтическое окно для каждого пациента, которое в дальнейшем, при необходимости, будет использоваться как референтное значение для лечения повторяющихся припадков и исключения нарушений комплаенса. Выбор времени забора крови для определения концентрации медикаментов очень важен, особенно если используются препараты не ретардированные или с коротким периодом выведения. Уровень их содержания в сыворотке крови будет варьировать зависимо от времени забора анализа, который необходимо проводить во время наименьшего содержания препарата в крови – утром перед приемом первой дозы.

К сожалению, мониторинг уровня антиконвульсантов возможен не во всех странах, тем не менее его нужно проводить везде, где это возможно, особенно, если есть сомнение по поводу дозозависимой токсичности. Определение индивидуального уровня антиконвульсантов для каждого пациента помогает получить хороший ответ на лечение, что позволяет в дальнейшем добиваться лучших результатов при переходе на другую форму препарата или при использовании дженерика. Также необходимо придерживаться терапевтических уровней при возникновении критического состояния или беременности.

Переносимость – один из наиболее важных факторов выбора антиконвульсанта, который влияет на комплаенс лечения. В связи с низкой предсказуемостью, невозможно подобрать лечение, основываясь только на его эффективности. Чтобы улучшить переносимость, часто приходится подбирать дозы, вносить изменения в схему титрации или кратности приема. Побочные реакции со стороны центральной нервной системы имеют значительное негативное влияние на качество жизни пациента.

Существует два типа побочных эффектов: частые и редкие. Кроме поведенческих и когнитивных побочных эффектов, при приеме антиконвульсантов часто регистрируют увеличение или потерю веса, тошноту, нарушение координации, головокружение, нарушение походки. Тяжелые побочные эффекты, такие как печеночная недостаточность, синдром Стивенса – Джонсона, панкреатит, могут угрожать жизни пациента. У лиц из Азии с геном HLA-B*1502, а также у европейцев и японцев с генами HLA-A3101 прием карбамазепина может спровоцировать появление токсического эпидермального некролизиса и синдрома Стивенса – Джонсона.

Пациенты с эпилепсией часто страдают от коморбидных состояний. На основании результатов нескольких популяционных исследований, в этой когорте был выявлен более высокий уровень заболеваемости, связанный с повышенным артериальным давлением, инсультом, болезнями сердца, сахарным диабетом, бронхиальной астмой, хроническим бронхитом, гастроинтестинальными язвами, артритом, мигренями, болезнью Альцгеймера, раком. Также отмечался повышенный уровень заболеваемости психическими расстройствами, такими как тревога и депрессия.

Лицам, страдающим эпилепсией, необходима своевременная диагностика и коррекция коморбидных состояний. При этом следует учитывать, что основная цель лечения – достижение ремиссии. Поэтому антиэпилептическую терапию нужно подбирать с осторожностью, чтобы предотвратить проявление потенциальных побочных эффектов и взаимодействие с другими препаратами. Например, топирамат и вальпроаты, применяющиеся для профилактики мигрени, могут использоваться в терапии пациентов с данным коморбидным состоянием. Зонисамид или топирамат можно назначать лицам с лишней массой тела, поскольку эти антиконвульсанты влияют на снижение веса. А вот вальпроаты и прегабалин имеют обратный эффект, поэтому их не рекомендуется использовать в терапии таких пациентов. Печеночная или почечная недостаточность может негативно влиять на процесс выведения антиконвульсантов, вызывая интоксикации. Ввиду этого, не следует назначать препарат, который выводится преимущественно пораженным органом. Так, антиконвульсанты первого поколения чаще всего метаболизируются в печени, поэтому пациентам с болезнью печени необходимо назначать препараты второго поколения.

Лицам с эпилепсией свойственны перепады настроения, а в некоторых случаях суицидальное поведение. Причина данных состояний – собственно эпилепсия и побочные действия антиконвульсантов. Поэтому, пациенты с эпилепсией должны быть обследованы на наличие указанных расстройств. К сожалению, не всегда оценку состояния пациентов может провести психиатр, в такой ситуации начальный скрининг должен сделать невролог. Опросники для выявления симптомов депрессии и склонности к суициду пациент и его родственники должны заполнять отдельно. В случае, если возникает риск суицида, пациента необходимо направить в специализированный кризисный центр.

Антиконвульсанты, провоцирующие повышение риска развития депрессии (леветирацетам, фенобарбитал, примидон, топирамат, вигабатрин и зонисамид), следует использовать с осторожностью и не назначать пациентам с депрессией и тревогой. Раздражительность и агрессивное поведение могут быть спровоцированы определенными медикаментами, такими как леветирацетам и фенобарбитал. Среди препаратов этого поколения антиконвульсантов с позитивным психотропным эффектом предпочтение отдается карбамазепину, ламотриджину, окскарбазепину и вальпроатам. Однако в некоторых случаях они могут негативно влиять на эффективность лечения коморбидных состояний, поскольку снижают уровень содержания препаратов, используемых для лечения коморбидного состояния, до субтерапевтических значений. Поэтому рекомендовано избегать назначения антиконвульсантов с фермент-стимулирующим эффектом пациентам, принимающим медикаменты, поддающиеся индукции. Если этого невозможно избежать, то следует мониторировать уровень сопутствующего препарата. Антиконвульсанты, стимулирующие печеночные ферменты, снижают эффективность антиретровирусной терапии. Таким пациентам нужно назначать препараты, не стимулирующие ферменты печени: леветирацетам, прегабалин, топирамат и габапентин. В рекомендациях Американской ассоциации неврологии (AAN) предлагается ограничить использование антиконвульсантов, стимулирующих печеночные ферменты, особенно фенитоина, у пациентов с эпилепсией, у страдающих ВИЧ-инфекцией, а также принимающих антиретровирусную терапию.

Следует обратить внимание, что женщины с эпилепсией должны проходить регулярные консультации. Во время приема важно обсудить вопросы контрацепции и планирования беременности. Доктор должен обязательно подчеркнуть, что незапланированная беременность может быть серьезной проблемой. Антиконвульсанты, стимулирующие ферменты печени, могут взаимодействовать с оральными контрацептивами, что может приводить к снижению эффективности защиты. Препараты также могут оказывать действие на гормональный фон: снижать уровень эстрогена и глобулина, который взаимодействует с тестостероном. Вальпроат – ингибитор ферментов печени, связывают с синдромом поликистоза яичников. Фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, топирамат, примидон, руфинамид и окскарбазепин способны индуцировать метаболизм медикаментов, которые инактивируются системой фермента CYP3A4. Индукция системы 3A4 цитохрома Р450 повышает метаболизм как эстрогена, так и прогестероновых компонентов оральных контрацептивов, снижая их уровень на 50 %, приводя к нарушению функции контрацепции и не запланированным беременностям. Они влияют на эффективность всех видов гормональной контрацепции, включая таблетки, субдермальные прогестогеновые пластыри, имплантаты. Окскарбазепин, руфинамид и топирамат обладают незначительными индуцирующими способностями в отличии от антиконвульсантов старого поколения. Другие формы контрацепции, такие как спираль и диафрагма, считаются альтернативным методом. Очень важно обсуждать с женщинами их планы на будущее касательно беременности, даже в случаях, когда женщины не хотят иметь детей. Все изменения в антиэпилептической терапии должны проводиться до наступления беременности. Когда женщина приняла решение завести ребенка, то режим приема антиконвульсантов должен быть упрощен до минимального количества препаратов, контролирующих припадки, а также прекращен прием потенциально тератогенных препаратов, если это возможно. Однако поддержание контроля припадков должно быть первостепенной целью лечения, вне зависимости есть беременность или нет.

Тератогенность антиконвульсантов является одной из самых сложных проблем. Несколько регистров беременных сообщали о повышенных показателях заболеваемости врожденными мальформациями при использовании вальпроатов во время беременности. Концентрация препаратов большинства антиконвульсантов может варьировать во время беременности. Это особенно характерно для ламотриджина, который показывает выраженное повышение клиренса на протяжении всей беременности. В этот период рекомендуется выполнять частые замеры уровня концентрации препаратов и коррекцию дозирования. Тератогенность препаратов второй генерации антиконвульсантов до сих пор плохо изучена, хотя предварительные данные из обсервационных исследований указывают на потенциальную тератогенность топирамата. Политерапия также увеличивает риск тератогенности, поэтому ее нужно избегать в терапии женщин детородного возраста. Цель лечения женщин детородного возраста с эпилепсией – достичь ремиссии с помощью лекарственных средств, обладающих наименьшими тератогенными свойствами, либо комбинацией из этих препаратов.

Продолжение читайте в следующем номере