Мішені дії ризатриптану в лікуванні головного болю мігренозного ґенезу

Проблема втамування головного болю, попри широкий вибір відповідних фармацевтичних препаратів, залишається актуальною протягом тривалого часу. Адже зі стародавніх часів і дотепер продовжується вивчення як причин його виникнення, так й усунення, однак і сьогод­ні немає повного розуміння цієї патології. Вкрай важко при вказаному розладі розпізнати ознаки мігре­ні в пацієнтів із головним болем, які необґрунтовано та неконтрольовано приймають аналгетики, навіть без призначення лікаря. За статистичними даними, лише 2–5 % випад­ків головного болю припадає на вторинний головний біль, зумовлений порушеннями, що спричинені травмами, захворю­ваннями голови та шиї. Натомість суттєво більша частка (95–98 %) характерна для первинного головного болю, який не має згаданого органічного підґрунтя. ­Близько 30 % первинного головного болю становить міг­рень (IHS, 2013).

Відповідно до визначення Міжнародного об’єднання з вивчення головного болю, мігрень — це хронічне захворю­вання, основним симптомом якого є напад головного болю. Хронічний і періодичний головний біль не лише завдає хворому страждань, але й знижує розумову та фізичну праце­здатність, погіршує якість життя. У пацієнта спостерігаються приступи помірного та сильного пульсуючого головного болю (зазвичай одно­стороннього характеру, тривалістю від 4 до 72 годин), що супровод­жуються нудотою, блюванням, непере­носимістю світла (фото­фобією) та звуку (фонофо­бією).

Для самодіагностики дослідники розробили простий і зрозумілий скринінговий самоопитувальник ­осіб щодо виявлення в них головного болю мігренозного ґенезу (Lipton et al., 2003). У ньому запропоновано дати відповідь на запитання: «Чи супроводжувався ваш головний біль протягом останніх трьох місяців такими ­симптомами:

1) нудотою та блюванням;

2) нестерпністю світла та звуків;

3) обмежував працездатність, навчання чи повсякденні справи щонайменше на один день?».

Хоча б дві позитивні відповіді з трьох із високою ймовірністю свідчать про головний біль мігренозного ґенезу.

Згідно з класифікацією Міжнародного товариства головного болю (IHS), мігрень класифікують за типами:

1) без аури (проста мігрень), яку поділяють на підтипи, пов’язані та не пов’язані із менструацією;

2) з аурою, що включає типову та атипову ауру;

3) хронічну, яка розділена на підтип із періодом без болю та з тривалим больовим періодом;

4) комбіновану;

5) із мігренозним статусом аури (ускладнення мігрені), епізодичні прояви, які можуть бути пов’язані із міг­ренню, наприклад, коліка та вестибулярні симптоми.

Про наявність аури свідчать візуальні, сенсорні, мовленнєві, моторні чи інші відчуття, якщо епізод триває від 5 до 60 хвилин; характерні два чи більше симптомів аури протягом одного нападу, принаймні один із них є одностороннім.

Напад мігрені умовно можна поділити на чотири клінічні фази: продромальна (проявляється дратівливістю, хвилюванням, сонливістю, загальними симптомами); аура (вогнищевий неврологічний симптом, який передує головному болю); фаза головного болю та постдромальна фаза (характеризується болем давлючого, тупого характеру, сонливістю та підвищеною втомлюваністю).

Лікування мігренозного болю має включати декілька етапів: перший (вкрай важливий) — усунення тригерів, які провокують головний біль; наступний — власне купірування основних симптомів мігрені, він є найпоширенішим у лікуванні, проте його здебільшого недостатньо для комплексної допомоги пацієнтам згаданої категорії; остаточний — профі­лактичне лікування, яке досить час­то залишається загалом поза увагою, хоча має бути обов’язковим при частоті нападів від 4 до 6 разів на місяць, значній їх інтенсивності та тяжких проявах аури (Steiner et al., 2007).

Специфічне лікування мігрені, відповідно до рекомендацій Канадського об’єднання з проблем головного болю (CHS, 2013), передбачає застосування триптанів (алмотриптан, елетриптан, фловатриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, золмітриптан). Ефективність препаратів вказаної групи клінічно доведена та відповідає найвищому рівню достовірності результатів медичних досліджень ­(рівень А). Дієвими неспецифічними інтервенціями другого рівня достовірності даних є препарати: ацета­мінофен, нестероїдні протизапальні препарати (аспірин, диклофенак, ібупрофен, напроксен), опіоїди, комбінації декількох молекул із різних груп ­(рівеньВ). Кетопрофен, внутрішньовенне та внутрішньо­м’язове введення кеторолаку, флурбіпрофену, призначення магнію сульфату за на­явності аури, прохлорперазину, дроперидолу, хлорпромазину, метаклопраміду також можуть бути результативними та дієвими в лікуванні мігрені (рівень В). Натомість менш доказовим виявилось застосування буталбіталу та його комбі­націй, феназону, трамадолу внутрішньовенно, метадону, бутофанолу чи ін’єкцій меперидину, лідокаїну, кортикостероїдів, включаючи дексаметазон (рівень С).

На підставі отриманих доказових даних, учені дійшли висновку, що триптани — ефективний засіб допомоги при головному болі мігренозного характеру.

Слід зазначити, що нестероїдні протизапальні препарати та/чи аналгетики використовують на початкових етапах мігрені слабкого та помірного ступенів без вираженого зниження працездатності. А специфічним лікуванням міг­рені є використання триптанів, які рекомендовані при мігрені слабкого та помірного ступенів, а також у разі недостатньої відповіді на неспецифічні інтер­венції (EHF, 2007). Триптани суттєво не відріз­няються один від одного, проте для них характерні різні ефекти. Часто пацієнту не відразу вдається підібрати дієвий препарат.

До того ж триптани не рекомендовано приймати регулярно більш ніж 10 днів на місяць, оскільки це збільшує ризик виникнення медикаментозно індукованого головного болю. Хоча вони ефективніші, якщо застосовувати їх на початку нападу. Щодо профілактики рецидиву головного болю, то в згаданих рекомендаціях вказано на дані, які підтверджують дієвість комбінованого викорис­тання триптанів та нестероїд­них протизапальних препаратів чи приймання ­нестероїдних протизапальних препаратів у період 6–12 годин після прийому триптану, що може усунути повторну появу головного болю. Ефективними для профілактики головного болю мігренозного характеру можуть бути бета-блока­тори, топірамат, флунаризин, вальп­роєва кислота, амітриптилін.

Зазначені настанови сформовано на підставі результатів численних доказових до­сліджень. Так, у метааналітичному Кокранівському дослідженні (133 рандомізовані контро­льовані клінічні дослідження) встановлено, що триптани ефективніші щодо зменшення болю при мігре­ні, ніж інші препарати, які застосовують при згаданій пато­логії (Cameron et al., 2015). У цьому дослідженні доведено, що в період до 2 годин у 42–76 % пацієнтів зникають симптоми болю і лише 18–50 % відчувають позитивний ефект через 2 години й більше. Суматриптан став одним із перших із препаратів, які були апробовані в США для лікування мігрені. Попри високу ефективність, відмічено значну частку виникнення побічних реакцій, тому зазначене дослід­ження довелося подовжити. Зрештою, це стало підґрунтям для вдосконалення застосовуваної молекули та появи триптанів другого покоління.

Важливим критерієм ефективності будь-якого фарма­цев­тичного препарату є тривалість досягнення очікувано­го результату. При пероральному введенні наратриптану та фроватриптану вона становила 4 години (Markus et al., 2007); ­суматриптану, алмотриптану та золмітриптану — ­40–60 хвилин; елетриптану та ризатриптану — 30 хвилин (Ferrari et al., 2001). Згаданий ефект пришвидшується при ін’єкційних шляхах введення, проте зростає і рівень появи побічних явищ. ­Основні небажані ознаки триптанів — дискомфорт у грудях, нудота, парестезії та втомлюваність.

Серед триптанів високий профіль безпеки та ефективність характерні ризатриптану. Купірування болю вказаним засобом відбувається завдяки вазоконстрикції екстра­церебральних інтракраніальних судин, які при нападах мігрені (як вважають фахівці) розширені. Механізм його дії реалізується шляхом агонізму до рецепторів 5-НТ1B та 5-НТ1D кровоносних судин, особливо в зоні сенсорних нейронів трійчастих нервів та судин голови, що постачають кров в оболонки головного мозку, але не власне до білої речовини. Іншою ланкою механізму дії ризатриптану є зменшення виділення нейропептидів, а також запалення тканин та передавання больового сигналу по трійчастому нерву. В такий спосіб триптани діють на всі ланки патогенезу мігрені. Слід зауважити, що при одночасному прийомі ліків із їжею абсорбція ризатриптану затримується приблизно на годину, тобто в такому разі лише через вказаний проміжок часу відбувається купірування болю. Один із препаратів ризатриптану, що представ­лений сьогодні на фармацевтичному ринку України, зареєст­рований під торговельною назвою Різоптан (ТОВ «Фарма Старт», компанія ACINO Group, Швейцарія).

Як у контрольованих дослідженнях, так і в різноманітних метааналізах у ризатриптану виявився найшвидший початок дії. Результати подальших постмаркетингових ­вивчень підтвердили, що висока ефективність вказаного препарату дає можливість заощадити на витратах щодо психо­фармакологічного лікування, а також суттєво покра­щити рівень життя та відчуття задоволення в пацієнтів, які потерпають від мігрені. Дані нещодавніх закордонних дослід­жень засвідчили його ефективність під час лікування згада­ного розладу в підлітків. Маючи високий профіль безпеки, ризатриптан може стати препаратом першого вибору при мігрені в дітей (Ramón-Carbajo et al., 2013).

Наразі ризатриптан продемонстрував високу ефективність щодо множинних мігренозних нападів. У великому відкритому дослідженні, проведеному в Німеччині за участю 25 тис. пацієнтів із мігренню, де спостерігали 70 тис. нападів болю (щонайменше три напади в одного пацієнта), у 79 % випадків на тлі прийому ризатриптану відмічалося зняття больового синдрому, а у 27,8 % — cимптоми зникали вже після 1-ї години застосування (Göbel et al., 2001).

В паралельному дослідженні, порівнюючи ефективність ризатриптану з іншими препаратами, які зазвичай призначають при мігрені (аналгетичної, нестероїдної проти­запальної дії, наркотичні аналгетики, ерготаміни та комбіновані препарати), триптан виявився значно ефективнішим, аніж медикаментозні засоби нетриптанового ряду. Адже протягом 30 хвилин зникнення болю спостерігали у 25 % хворих, які отримували ризатриптан, проти 18 % — при застосуванні інших препаратів. До того ж 32 % пацієнтів, які приймали ризатриптан, через 2 години вже демонстрували звичну активність, тоді як у другій групі цей рівень становив 20 %. Після проведеного лікування понад 40 % пацієнтів, які приймали ризатриптан, були задоволені ефектом. Безперечно, невеликий проміжок між прийомом препарату та отриманням терапевтичного ефекту, а також відновленням звичайної повсякденної активності створюють сприятливі умови для очікуваного результату в таких пацієнтів (Cady et al., 2004).

На рисунку 1 зображено тривалість збереження ефекту в разі прийому ризатриптану порівняно з іншими препаратами нетриптанового ряду. Як бачимо, ймовірність підтримання терапевтичної дії вища в ризатриптану, незалежно від використання інших засобів, віку, статі пацієнта, частоти нападів мігрені, їхньої тривалості, попереднього лікування, інтенсивності болю та рівня втрати функціонування під час нападу (відношення ризиків (ВР) 2,08; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 1,852–16; р < 0,001).

Важливою мішенню дії медикаментозних засобів при головному болю, окрім зменшення його інтенсивності, зазвичай є повернення хворого до повсякденного функціонування. У дослід­женні J. Pascual et al. (2005) установлено, що в разі виникнення пов­торних нападів 55–63 % піддослідних скаржи­лись на значне його обмеження, навіть до необхідності перебування в ліжку. Тоді як під час застосування ризатриптану спостерігали покращення рівня функціонування протягом 2-годинного періоду в 5 разів швидше, ніж у пацієнтів, які прийма­ли препарати нетриптанового ряду (відношення шансів (ВШ) 5,7; 95 % ДІ 4,7–6,9).

Доведено, що в групі, де хворі застосовували ризатриптан, повернення до звичайної життєдіяльності відбувалося на 52 % швидше, ніж у групі, де використовували інші препарати. В цьому дослід­женні 78,8 % пацієнтів надали перевагу саме препарату ризатриптану через його дієвість. Тривалість дії (як і зменшення інтенсивності болю, так і повне зникнення), порівняно з іншими препаратами вказаної групи, була значно вищою (Ng-Mak et al., 2007). ­

Середній час зменшення болю при прийомі ризатрип­тану — ­45–52 хви­лини проти інших триптанів, де він становив ­24–100 хвилин (р < 0,0001). За даними ретроспективного аналізу, ризатриптану притаманний най­швидший терапев­тичний ефект із групи триптанів (Adel­man et al., 2001).

Препарат виявився ефективнішим, ніж суматриптан, що продемонстровано на рисунку 2. Дослідники, ­порівнюючи ефективність золмі­триптану (2,5 мг) та риза­триптану (10 мг), зробили висновок, що ризатриптан досто­вірно більш ефективний. У вказаному оглядовому дослід­женні зазначено особливості різних препаратів ­трип­танового ряду. Наприклад, при підшкірному введенні сума­триптану, попри досить швидший початок дії та ефективність, простежуються значні негативні ефекти. ­Ін­тра­­назальній формі суматриптану характерний швидкий початок дії, але ­через 2 години його ефективність суттє­во знижується, що призводить до відновлення болю та інших симптомів ­мігрені.

Ризатриптан володіє швидкою дією та високою ефективністю і безпечністю. Альмотриптан, найновіший із три­п­­танів, має подібну до суматриптану швидкість та ефективність дії, проте, за попередніми даними, є більш безпечним. Наратриптан і фроватриптан, завдяки вповільненому вивільненню, високому рівні переносимості та тривалому періо­ду напіврозпаду, частіше застосовують як під час тривалих нападів болю мігренозного ґене­зу, так і для їх попередження. Елетриптану в більш висо­ких дозах (80 мг) притаманна швидкість відповіді, що наближається до дії риза­триптану, але вона може бути обмежена потенційними побічними ефектами. Зважаючи на широкий вибір триптанів, пацієнти мають можливість індивідуалізувати ліку­вання міг­рені, залежно від особливостей нападів, індивідуальної переносимості та ін­ших потреб.

Отже, найкраще співвідношення ефективності та безпечності продемонстрували препарати із групи триптанів. ­Еволюція останніх сприяла появі фармацевтичних засобів другого покоління, серед яких препарат із селективною агоністичною дією до серотонінових рецепторів. У такий спосіб блокується больова передача по трійчастому нерву, зменшується запалення та відбувається звуження патологічно розширених судин голови. До того ж серед триптанів ризатриптан чинить найшвидший терапевтичний ефект. Переваги ризатриптану було доведено в численних дослід­женнях (рівень А).

Серед них:

1. Швидкий початок дії препарату (близько 30 хвилин). Слід пам’ятати, що приймання ліків із їжею затримує появу ефекту на годину.

2. Високий профіль безпеки, тому дозволений для підлітків, а також отримано попередні позитивні результати в разі міг­рені при застосуванні в дітей.

3. Відмінна ефективність щодо повторних мігренозних нападів, адже терапевтична дія є тривалішою.

4. Можливість у короткий термін повернутися до звичної активності, що сприяє кращому рівню задоволення пацієнтів терапією.

Такі результати дають ґрунтовні підстави стверд­жувати, що ризатриптан може бути рекомендовано для досягнення оптимального ефекту під час лікування болю мігренозного характеру.

Підготувала Галина Смолій