Депрессивные расстройства как следствие аллостатической нагрузки

В обзоре изложен материал, посвящённый рассмотрению иммунометаболических коррелятов депрессивных расстройств, в частности инсулинорезистентности, с позиции аллостаза, который был пред­ставлен на 25-м Европейском конгрессе психи­атров 1–4 апреля 2017 г. во Флоренции (Италия).

Депрессия во всем мире является самым распространенным психическим расстройством. Бремя депрессивных расстройств выходит за рамки функционирования и качества жизни и распространяется на соматическое здоровье. Профессор психиатрии B. Penninx (Нидер­лан­ды) в своём докладе «Депрессия и ее последствия: аллостатическая нагрузка в качестве связующего звена» в рамках семинара «Аллостаз: инсулин и головной мозг. Последствия для моделирования болезни и терапии в психиатрии» акцентировала внимание на том, что депрессия повышает риск развития, например сердечно-­сосудистых заболеваний, инсульта, диабета и ожирения.

Эти соматические последствия могут быть частично вызваны метаболическими, иммуновоспалительными, вегетативными нарушениями и дисрегуляцией гипо­таламо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) системы, т. е. проявлениями, которые, как полагают, чаще встречаются у пациентов с депрессией. Доказательства, свя­зывающие депрессию с метаболическим синдромом, указывают на то, что депрессивные расстройства коррелируют с такими его компонентами, как абдоминальное ожирение и дислипидемия [1].

B. Penninx привела доказательства связи между депрессией и началом многих неблагоприятных соматических последствий для организма. Различные физиологические процессы, связанные со стрессом, в дополнение к снижению качества жизни, вероятно, вносят вклад и в неблаго­приятные соматические последствия психических расстройств, в частности депрессивных.

Маловероятно, чтобы инициирующие этот процесс биологические системы были крайне специфическими. На самом деле, в патологический процесс во­влекаются множественные дисрегуляции стресс-систем, включая иммунную, HPA и вегетативную нервную сис­тему, а также различные общие протеомные или метаболические пути. Концепция аллостатической нагрузки подчеркивает наличие мультисистемной физиологической дисрегуляции. Гетерогенность депрессии в совреме­нной классификации остаётся предметом обсуждения, несмотря на предыдущие попытки эмпирически разделить депрессивные расстройства. B. Penninx представила результаты исследования депрессии и тревоги в Нидерландах (NESDA), направленного на выявление подтипов депрессии внут­ри большой когорты пациентов с депрессивными расстройствами [2].

В ходе обследования 818 лиц с диагнозом текущего депрессивного расстройства по DSM-IV (с учётом клинико-­психопатологических, демографических и психо­социальных характеристик) были выделены три подтипа депрессии: тяжелый меланхолический (46,3 %), тяжелый атипичный (24,6 %) и средней степени тяжести (29,1 %). Оба тяжелых подтипа характеризовались более выраженной невротизацией (меланхолический вариант — отношение шансов [OШ] 1,05, (95 % доверительный интервале [ДИ] 1,01–1,10); атипичный вариант — OШ 1,07 (95 % ДИ 1,03–1,12), нетрудоспособностью (меланхолический вариант ОШ 1,07 (95 % ДИ 1,04–1,09), атипичный — OШ 1,06 (95 % ДИ 1,04–1,07) и меньшей экстраверсией (меланхолический — OШ 0,95 (95 % ДИ 0,92–0,99); атипичный — OШ 0,95 (95 % ДИ 0,92–0,99), чем подтип средней степени тяжести.

Сравнение меланхолического подтипа с атипичным показало, что среди респондентов меланхолического подтипа зарегистрировано больше курящих лиц и большее количество детских травм в анамнезе, а среди респондентов атипичного типа преобладали женщины, более высокий индекс массы тела и чаще наблюдался метаболический синдром.

Отличительными важными признаками между под­типами оказались как тяжесть депрессивной симптомати­ки, так и её характер (меланхолический или атипичный). ­Наличие более выраженных соматических сим­птомов и метаболического синдрома при атипичном подтипе предполагает участие в его патогенезе метаболического компонента. Логичным будет предположение о различии подходов к терапии типичной (стандартные антидепрессанты или когнитивная терапия) и атипичной (добавление противовоспалительных средств и коррекции образа жизни) депрессии. Таким образом, иммунометаболические нарушения при депрессивных расстройствах требуют специального лечения.

Среди доступных методов предложены следующие:

• противовоспалительные препараты (дополни­тельно);
• альтернативные вмешательства;
• коррекция питания;

Примерно полтора десятилетия назад научный сотрудник Стэнфордского университета, доктор медицины N. Rasgon выдвинула смелую для того времени гипо­тезу: резистентность к инсулину, по ее мнению, является недостающим звеном между расстройствами настроения и деменцией. В последние годы эта гипотеза была подтверждена результатами многочисленных экспериментальных исследований, которые связывают не только диабет 2-го типа, но и депрессию, и болезнь Альцгеймера с инсулинорезистентностью (ИР) [3].

Профессор N. Sartorius (Швейцария) в рамках доклада «Коморбидность депрессии и диабета» представил ­результаты многоцентрового международного исследования (INTERPRET-DD), в котором изучалась частота депрессивных расстройств у лиц, страдающих диабетом 2-го типа. Исследование проводилось в 14 странах: пять в Азии (Бангладеш, Китай, Индия, Пакистан и Таиланд); два в Африке (Кения и Уганда); два в Латинской Америке (Аргентина и Мексика) и пять в Европе (Германия, Польша, Украина, Сербия и Россия). ­

Результаты исследования показали, что депрессивные расстройства и подпороговая депрессия часто наблюдаются у лиц с диабетом: у одной десятой из почти 3 тыс. обследованных пациентов зарегистрирована большая депрессия и еще у 15 % — подпороговые депрессивные расстройства. ­Депрессия редко распознавалась врачами, занимающимися диагностикой и лечением диабета, и даже в немногих случаях правильного диагностирования пациенты не получали адекватной терапии депрессивных расстройств [4]. В своём докладе «3D дилемма ХХІ столетия» профессор N. Rasgon из Медицинской школы Стэнфордского университета (США) рассказал о влиянии инсулино­резистентности (ИР) на ЦНС и развития симптомов депрессии, среди которых можно выделить:

• сокращение транспорта инсулина в головной мозг;
• депривация глюкозы в ЦНС приводит к нарушению функции мозга (депрессии, снижению познава­тельной способности, негативному влиянию на поведение, что отображается на качестве гликемического контроля);
• высокая распространенность депрессии у пациентов с первичной ИР (общие патофизиологические характеристики, двунаправленные связи между ЦНС и эндокринным гомеостазом);
• недиабетические пациенты с большой депрессией час­то имеют ИР даже после ремиссии депрессивной симптоматики (биомаркеры, указывающие на ИР);
• ИР обычно нарастает с возрастом (нормальное и патологическое старение мозга со временем умень­шает способность распознавать специфическое негативное влияние ИР на когнитивные функции) [5–7].

Выводы из имеющихся исследований свидетельствуют о положительных корреляциях между ИР и депрессивной симптоматикой. При этом резистентность к инсу­лину повышается по мере возрастания тяжести депрессии. Более углублённое понимание этиологии ИР при депрессивных расстройствах могло бы стать новым вектором в их терапии. Учитывая связь ИР с рядом стрессовых факторов, была рассмотрена концепция аллостаза [8–15].

В своё время известный эндокринолог, основоположник учения о стрессе, H. Selye признал парадокс, что ­физиологические системы, активируемые стрессом, ­могут не только защищать и восстанавливать, но и наносить вред организму. Что связывает эти, казалось бы, противо­речивые роли? Как стресс влияет на патогенез заболевания, и чем объяснить различия в уязвимости к стрессовым расстройствам у людей с похожим жизненным опытом? Эти и многие другие вопросы по-прежнему бросают вызов исследователям.

Стрессовый опыт включает в себя значимые жизненные события, травмы и злоупотребления различными ­веществами, иногда связан с семейной обстановкой, профессиональной средой или окружением. Острый стресс (в понимании «борьба или бегство» или важные жизненные события) и хронический стресс (совокупная нагруз­ка от незначительных повседневных стрессов) могут иметь долгосрочные последствия. К тому же последствия хронического стресса могут усугубляться высоко­калорийной ^­диетой, а также употреблением табака и алко­голя, и снижаться при умеренных физических нагрузках.

Под аллостатической нагрузкой B. S. McEwen (США) подразумевает долгосрочный эффект физиологического ответа на стресс. Аллостаз — способность достичь стабильности через изменение — имеет решающее значение для выживания. Путём аллостаза вегетативная нервная, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, сердечно-­сосудистая, метаболическая и иммунная системы защищают организм, реагируя на внутренние и внешние ­стрессы. Аллостатическая нагрузка при этом приводит к преждевременному изнашиванию организма, обусловленному хронической гиперактивностью или недостаточной активностью аллостатических систем.

Рисунок 1. Аллостаз и аллостатическая нагрузка

Рисунок 1. Аллостаз и аллостатическая нагрузка

Восприятие стресса зависит от личностного опыта, гене­тических факторов и моделей поведения. Когда мозг реагирует на стресс, инициируются физиологические и поведенческие реакции, приводящие к аллостазу и адаптации. Со временем аллостатическая нагрузка имеет свойство накапливаться, а чрезмерное воздействие медиаторов нервной, эндокринной и иммунной стресс-­систем ­может оказывать неблагоприятное воздействие на различные органы, приводя к развитию патологических изменений: зависимого (аддиктивного) поведения, тревожно-депрессивных расстройств, а также болезней сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, эндокринной, иммунной систем (рис. 1).

Профессор психиатрии и фармакологии R. McIntyre (Канада) в своём докладе «Метаболические мишени и нарушения головного мозга: концептуальная основа и новые терапевтические цели» продемонстрировал связь между депрессивными расстройствами и заболеваниями обмена веществ путём суммирования недавних открытий относительно потенциальной зависимости между сиртуинами (SIRTs) и депрессией, вызванной метаболическими нарушениями [16, 17]. Как известно, депрессия связана с различными процессами в головном мозге, такими как нейровоспаление, синаптическая дисфункция и когни­тивный дефицит.

Недавние исследования показали, что депрессия формируется при различных метаболических изменениях, приводящих к метаболическому синдрому. Сиртуины представляют собой NAD⁺ (никотинамида­дениндинуклеотид) — зависимые гистондеацетилазы III класса, которые регулируют различные биологические механизмы, в частности долголетие, геномная стабильность и воспаление. Модуляция активности сиртуинов акцентировалась как перспективный подход к регрессу нейродегенеративных процессов.

В последнее время повышенный уровень метаболических факторов, включая кровяное давление, холестерин, С-реактивный белок (что может приводить к диабету 2-го типа или ожирению), рассматривается в качестве высокого риска развития депрессивных симптомов. Повышенный уровень глюкозы и резистентность к инсулину при диабете 2-го типа усугубляют прогрессирующую дисфункциональность головного мозга. Гипергликемия вызывает нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-­­над­почечниковой и моноаминергической систем.

При этом ­указано, что коморбидность ожирения и депрессии — достаточно частое явление в общей популяции. Согласно ранее опубликованным доказательствам, сиртуин 1 (SIRT1) тесно связан с нейропатогенезом, вызванным диабетом 2-го типа и ожирением.

К тому же сообщается, что сиртуин 1 играет главную роль в метаболизме глюкозы и активации клеточной сигнализации инсулина. Было продемонстрировано, что регуляция ­метаболизма глюкозы подавляет развитие возрастных ­заболеваний, таких как диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания, и связана с активностью AMPK (аденозин-5’-монофосфат-активируемой протеинкиназы) и ассоциированным с биосинтетической активностью NAD⁺ сиртуином 1, а также сиртуином 6 SIRT6), связанным с регуляцией опосредованной инсу­лином клеточной сигнализации.

В то же время сиртуины улучшают секрецию инсулина и гомеостаз глюкозы посредством увеличения уровней NAD+. Кроме того, в нейро­нах сигнализация сиртуина 1 модулирует активность коактиватора ядерного рецептора γ (PGC-1α) и последующую митохондриальную дисфункцию.

Рисунок 2. Связь между депрессией и заболеваниями обмена веществ

Рисунок 2. Связь между депрессией и заболеваниями обмена веществ

Отмечено также, что сиртуин 2 (SIRT2) является ­мишенью для диабета. Сиртуины в целом связаны с мета­болическими заболеваниями, включая диабет 2-го типа и ожирение, и влияют на нейропатогенез, вызванный этими расстройствами. В совокупности сиртуины участвуют в развитии депрессивных симптомов, вызванных мета­болическими заболеваниями (рис. 2).

Учитывая нейропротективные эффекты, в частности противовоспалительный, регуляцию продукции ней­ро­трансмиттеров и снижение синаптической дисфункции, сиртуины могут стать решающей мишенью для облегчения депрессивной симптоматики путем мета­болических изменений.

Выводы

Таким образом, вышеприведенный обзор материалов конгресса позволяет заключить, что депрессивные расстройства сопровождаются дисрегуляцией в биологических стресс-системах, метаболическими дисрегуляциями и клеточным старением, что указывает на повышенную аллостатическую нагрузку.

Повышенная аллостатическая нагрузка, в свою очередь, ассоциирована с процессами в головном мозге, а также с множеством соматических состояний. Наряду с этим специфические процессы аллостатической нагрузки могут предоставить возможности для персонифицированных стратегий терапии депрессивных расстройств.

Список литературы находится в редакции.