сховати меню

Депрессивные расстройства как следствие аллостатической нагрузки

сторінки: 20-22

В.Ю. Федченко, ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков

В обзоре изложен материал, посвящённый рассмотрению иммунометаболических коррелятов депрессивных расстройств, в частности инсулинорезистентности, с позиции аллостаза, который был пред­ставлен на 25-м Европейском конгрессе психи­атров 1–4 апреля 2017 г. во Флоренции (Италия).

Депрессия во всем мире является самым распространенным психическим расстройством. Бремя депрессивных расстройств выходит за рамки функционирования и качества жизни и распространяется на соматическое здоровье. Профессор психиатрии B. Penninx (Нидер­лан­ды) в своём докладе «Депрессия и ее последствия: аллостатическая нагрузка в качестве связующего звена» в рамках семинара «Аллостаз: инсулин и головной мозг. Последствия для моделирования болезни и терапии в психиатрии» акцентировала внимание на том, что депрессия повышает риск развития, например сердечно-­сосудистых заболеваний, инсульта, диабета и ожирения.

Эти соматические последствия могут быть частично вызваны метаболическими, иммуновоспалительными, вегетативными нарушениями и дисрегуляцией гипо­таламо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) системы, т. е. проявлениями, которые, как полагают, чаще встречаются у пациентов с депрессией. Доказательства, свя­зывающие депрессию с метаболическим синдромом, указывают на то, что депрессивные расстройства коррелируют с такими его компонентами, как абдоминальное ожирение и дислипидемия [1].

B. Penninx привела доказательства связи между депрессией и началом многих неблагоприятных соматических последствий для организма. Различные физиологические процессы, связанные со стрессом, в дополнение к снижению качества жизни, вероятно, вносят вклад и в неблаго­приятные соматические последствия психических расстройств, в частности депрессивных.

Маловероятно, чтобы инициирующие этот процесс биологические системы были крайне специфическими. На самом деле, в патологический процесс во­влекаются множественные дисрегуляции стресс-систем, включая иммунную, HPA и вегетативную нервную сис­тему, а также различные общие протеомные или метаболические пути. Концепция аллостатической нагрузки подчеркивает наличие мультисистемной физиологической дисрегуляции. Гетерогенность депрессии в совреме­нной классификации остаётся предметом обсуждения, несмотря на предыдущие попытки эмпирически разделить депрессивные расстройства. B. Penninx представила результаты исследования депрессии и тревоги в Нидерландах (NESDA), направленного на выявление подтипов депрессии внут­ри большой когорты пациентов с депрессивными расстройствами [2].

В ходе обследования 818 лиц с диагнозом текущего депрессивного расстройства по DSM-IV (с учётом клинико-­психопатологических, демографических и психо­социальных характеристик) были выделены три подтипа депрессии: тяжелый меланхолический (46,3 %), тяжелый атипичный (24,6 %) и средней степени тяжести (29,1 %). Оба тяжелых подтипа характеризовались более выраженной невротизацией (меланхолический вариант — отношение шансов [OШ] 1,05, (95 % доверительный интервале [ДИ] 1,01–1,10); атипичный вариант — OШ 1,07 (95 % ДИ 1,03–1,12), нетрудоспособностью (меланхолический вариант ОШ 1,07 (95 % ДИ 1,04–1,09), атипичный — OШ 1,06 (95 % ДИ 1,04–1,07) и меньшей экстраверсией (меланхолический — OШ 0,95 (95 % ДИ 0,92–0,99); атипичный — OШ 0,95 (95 % ДИ 0,92–0,99), чем подтип средней степени тяжести.

Сравнение меланхолического подтипа с атипичным показало, что среди респондентов меланхолического подтипа зарегистрировано больше курящих лиц и большее количество детских травм в анамнезе, а среди респондентов атипичного типа преобладали женщины, более высокий индекс массы тела и чаще наблюдался метаболический синдром.

Отличительными важными признаками между под­типами оказались как тяжесть депрессивной симптомати­ки, так и её характер (меланхолический или атипичный). ­Наличие более выраженных соматических сим­птомов и метаболического синдрома при атипичном подтипе предполагает участие в его патогенезе метаболического компонента. Логичным будет предположение о различии подходов к терапии типичной (стандартные антидепрессанты или когнитивная терапия) и атипичной (добавление противовоспалительных средств и коррекции образа жизни) депрессии. Таким образом, иммунометаболические нарушения при депрессивных расстройствах требуют специального лечения.

Среди доступных методов предложены следующие:

  • противовоспалительные препараты (дополни­тельно);
  • альтернативные вмешательства;
  • коррекция питания;

Примерно полтора десятилетия назад научный сотрудник Стэнфордского университета, доктор медицины N. Rasgon выдвинула смелую для того времени гипо­тезу: резистентность к инсулину, по ее мнению, является недостающим звеном между расстройствами настроения и деменцией. В последние годы эта гипотеза была подтверждена результатами многочисленных экспериментальных исследований, которые связывают не только диабет 2-го типа, но и депрессию, и болезнь Альцгеймера с инсулинорезистентностью (ИР) [3].

Профессор N. Sartorius (Швейцария) в рамках доклада «Коморбидность депрессии и диабета» представил ­результаты многоцентрового международного исследования (INTERPRET-DD), в котором изучалась частота депрессивных расстройств у лиц, страдающих диабетом 2-го типа. Исследование проводилось в 14 странах: пять в Азии (Бангладеш, Китай, Индия, Пакистан и Таиланд); два в Африке (Кения и Уганда); два в Латинской Америке (Аргентина и Мексика) и пять в Европе (Германия, Польша, Украина, Сербия и Россия). ­

Результаты исследования показали, что депрессивные расстройства и подпороговая депрессия часто наблюдаются у лиц с диабетом: у одной десятой из почти 3 тыс. обследованных пациентов зарегистрирована большая депрессия и еще у 15 % — подпороговые депрессивные расстройства. ­Депрессия редко распознавалась врачами, занимающимися диагностикой и лечением диабета, и даже в немногих случаях правильного диагностирования пациенты не получали адекватной терапии депрессивных расстройств [4]. В своём докладе «3D дилемма ХХІ столетия» профессор N. Rasgon из Медицинской школы Стэнфордского университета (США) рассказал о влиянии инсулино­резистентности (ИР) на ЦНС и развития симптомов депрессии, среди которых можно выделить:

  • сокращение транспорта инсулина в головной мозг;
  • депривация глюкозы в ЦНС приводит к нарушению функции мозга (депрессии, снижению познава­тельной способности, негативному влиянию на поведение, что отображается на качестве гликемического контроля);
  • высокая распространенность депрессии у пациентов с первичной ИР (общие патофизиологические характеристики, двунаправленные связи между ЦНС и эндокринным гомеостазом);
  • недиабетические пациенты с большой депрессией час­то имеют ИР даже после ремиссии депрессивной симптоматики (биомаркеры, указывающие на ИР);
  • ИР обычно нарастает с возрастом (нормальное и патологическое старение мозга со временем умень­шает способность распознавать специфическое негативное влияние ИР на когнитивные функции) [5–7].

Выводы из имеющихся исследований свидетельствуют о положительных корреляциях между ИР и депрессивной симптоматикой. При этом резистентность к инсу­лину повышается по мере возрастания тяжести депрессии. Более углублённое понимание этиологии ИР при депрессивных расстройствах могло бы стать новым вектором в их терапии. Учитывая связь ИР с рядом стрессовых факторов, была рассмотрена концепция аллостаза [8–15].

В своё время известный эндокринолог, основоположник учения о стрессе, H. Selye признал парадокс, что ­физиологические системы, активируемые стрессом, ­могут не только защищать и восстанавливать, но и наносить вред организму. Что связывает эти, казалось бы, противо­речивые роли? Как стресс влияет на патогенез заболевания, и чем объяснить различия в уязвимости к стрессовым расстройствам у людей с похожим жизненным опытом? Эти и многие другие вопросы по-прежнему бросают вызов исследователям.

Стрессовый опыт включает в себя значимые жизненные события, травмы и злоупотребления различными ­веществами, иногда связан с семейной обстановкой, профессиональной средой или окружением. Острый стресс (в понимании «борьба или бегство» или важные жизненные события) и хронический стресс (совокупная нагруз­ка от незначительных повседневных стрессов) могут иметь долгосрочные последствия. К тому же последствия хронического стресса могут усугубляться высоко­калорийной ­диетой, а также употреблением табака и алко­голя, и снижаться при умеренных физических нагрузках.

Под аллостатической нагрузкой B. S. McEwen (США) подразумевает долгосрочный эффект физиологического ответа на стресс. Аллостаз — способность достичь стабильности через изменение — имеет решающее значение для выживания. Путём аллостаза вегетативная нервная, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, сердечно-­сосудистая, метаболическая и иммунная системы защищают организм, реагируя на внутренние и внешние ­стрессы. Аллостатическая нагрузка при этом приводит к преждевременному изнашиванию организма, обусловленному хронической гиперактивностью или недостаточной активностью аллостатических систем.

nn1710_2022_r1.jpg

Рисунок 1. Аллостаз и аллостатическая нагрузка

Восприятие стресса зависит от личностного опыта, гене­тических факторов и моделей поведения. Когда мозг реагирует на стресс, инициируются физиологические и поведенческие реакции, приводящие к аллостазу и адаптации. Со временем аллостатическая нагрузка имеет свойство накапливаться, а чрезмерное воздействие медиаторов нервной, эндокринной и иммунной стресс-­систем ­может оказывать неблагоприятное воздействие на различные органы, приводя к развитию патологических изменений: зависимого (аддиктивного) поведения, тревожно-депрессивных расстройств, а также болезней сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, эндокринной, иммунной систем (рис. 1).

Профессор психиатрии и фармакологии R. McIntyre (Канада) в своём докладе «Метаболические мишени и нарушения головного мозга: концептуальная основа и новые терапевтические цели» продемонстрировал связь между депрессивными расстройствами и заболеваниями обмена веществ путём суммирования недавних открытий относительно потенциальной зависимости между сиртуинами (SIRTs) и депрессией, вызванной метаболическими нарушениями [16, 17]. Как известно, депрессия связана с различными процессами в головном мозге, такими как нейровоспаление, синаптическая дисфункция и когни­тивный дефицит.

Недавние исследования показали, что депрессия формируется при различных метаболических изменениях, приводящих к метаболическому синдрому. Сиртуины представляют собой NAD+ (никотинамида­дениндинуклеотид) — зависимые гистондеацетилазы III класса, которые регулируют различные биологические механизмы, в частности долголетие, геномная стабильность и воспаление. Модуляция активности сиртуинов акцентировалась как перспективный подход к регрессу нейродегенеративных процессов.

В последнее время повышенный уровень метаболических факторов, включая кровяное давление, холестерин, С-реактивный белок (что может приводить к диабету 2-го типа или ожирению), рассматривается в качестве высокого риска развития депрессивных симптомов. Повышенный уровень глюкозы и резистентность к инсулину при диабете 2-го типа усугубляют прогрессирующую дисфункциональность головного мозга. Гипергликемия вызывает нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-­­над­почечниковой и моноаминергической систем.

При этом ­указано, что коморбидность ожирения и депрессии — достаточно частое явление в общей популяции. Согласно ранее опубликованным доказательствам, сиртуин 1 (SIRT1) тесно связан с нейропатогенезом, вызванным диабетом 2-го типа и ожирением.

К тому же сообщается, что сиртуин 1 играет главную роль в метаболизме глюкозы и активации клеточной сигнализации инсулина. Было продемонстрировано, что регуляция ­метаболизма глюкозы подавляет развитие возрастных ­заболеваний, таких как диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания, и связана с активностью AMPK (аденозин-5’-монофосфат-активируемой протеинкиназы) и ассоциированным с биосинтетической активностью NAD+ сиртуином 1, а также сиртуином 6 SIRT6), связанным с регуляцией опосредованной инсу­лином клеточной сигнализации.

В то же время сиртуины улучшают секрецию инсулина и гомеостаз глюкозы посредством увеличения уровней NAD+. Кроме того, в нейро­нах сигнализация сиртуина 1 модулирует активность коактиватора ядерного рецептора γ (PGC-1α) и последующую митохондриальную дисфункцию.

nn1710_2022_r2.jpg

Рисунок 2. Связь между депрессией и заболеваниями обмена веществ

Отмечено также, что сиртуин 2 (SIRT2) является ­мишенью для диабета. Сиртуины в целом связаны с мета­болическими заболеваниями, включая диабет 2-го типа и ожирение, и влияют на нейропатогенез, вызванный этими расстройствами. В совокупности сиртуины участвуют в развитии депрессивных симптомов, вызванных мета­болическими заболеваниями (рис. 2).

Учитывая нейропротективные эффекты, в частности противовоспалительный, регуляцию продукции ней­ро­трансмиттеров и снижение синаптической дисфункции, сиртуины могут стать решающей мишенью для облегчения депрессивной симптоматики путем мета­болических изменений.

Выводы

Таким образом, вышеприведенный обзор материалов конгресса позволяет заключить, что депрессивные расстройства сопровождаются дисрегуляцией в биологических стресс-системах, метаболическими дисрегуляциями и клеточным старением, что указывает на повышенную аллостатическую нагрузку.

Повышенная аллостатическая нагрузка, в свою очередь, ассоциирована с процессами в головном мозге, а также с множеством соматических состояний. Наряду с этим специфические процессы аллостатической нагрузки могут предоставить возможности для персонифицированных стратегий терапии депрессивных расстройств.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2017 Рік

Зміст випуску 1, 2017

  1. Ю.А. Крамар

  2. А.Е. Дубенко, В.И. Коростий

  3. В.А. Гриб, М.Ю. Дельва, Н.В. Романюк

  4. С.П. Московко, Г.С. Московко, Г.С. Руденко та ін.

  5. С.В. Попович, И.В. Яцык

Зміст випуску 10 (93), 2017

  1. В.И. Харитонов

  2. В.Ю. Федченко

  3. М.М. Орос, Т.В. Іваньо, В.І. Смоланка, С.В. Орос

  4. О.Г. Морозова, А.А. Ярошевский

  5. І.М. Карабань, В.В. Безруков, Ю.І. Головченко, В.І. Цимбалюк

Зміст випуску 7-8 (91), 2017

  1. А.Є. Дубенко

  2. Ю. А. Крамар

  3. О. Сувало, О. Плевачук

Зміст випуску 6 (90), 2017

  1. І. А. Марценковський, Т.М.С. Павленко,

  2. К. Карбовська, Ю. Мірошниченко

  3. Ю.Ю. Вревская

  4. А.Є. Дубенко, С.О. Сазонов, Ю.А. Бабкіна, О.Є. Кутіков

  5. Ю.А. Крамар

  6. Т.В. Антонюк

  7. Ю.А. Алімова, І.В. Гордієнко

  8. І.А. Марценковський, К.В. Дубовик

Зміст випуску 4 (88), 2017

  1. І.А. Марценковський, К.В. Дубовик

  2. Ю.Ю. Вревская

  3. Ю.А. Крамар

  4. Л.Б. Мар

  5. І.А. Марценковський

  6. Т.В. Антонюк

  7. С.Г. Бурчинский

  8. О.В. Богомолець, І.Я. Пінчук, А.К. Ладик

  9. М.М. Орос, В.І. Смоланка, Н.В. Софілканич та ін.

  10. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 3 (87), 2017

  1. В.О. Бедлінський

  2. Ю.А. Крамар

  3. І.О. Франкова, О.О. Богомольця

  4. Т.В. Антонюк

  5. Т.А. Литовченко, О.Ю. Сухоносова

  6. И.А. Марценковский, И.И. Марценковская

  7. О.М. Авраменко

Зміст випуску 2 (86), 2017

  1. І.О. Франкова, О.О. Богомольця

  2. Ю.А. Крамар

  3. Є.І. Суковський

  4. С.В. Попович, Е.В. Рыбка

  5. І.А. Марценковський, К.В. Дубовик, Т. С. Павленко та ін.

  6. С.Г. Бурчинский

  7. С.Н. Стадник

Зміст випуску 1 (85), 2017

  1. А.О. Широка

  2. И.А. Франкова, П.В. Краснова

  3. Є.І. Суковський

  4. Я.М. Драб

  5. С.П. Московко, Г.С. Руденко, Г.С. Московко та ін.

  6. С.П. Московко, Г.С. Руденко, Г.С. Московко та ін.

Випуски поточного року

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.