Менеджмент і лікування епілепсії в жінок

За даними ВООЗ, понад 50 млн людей у всьому світі страждають на епілепсію, причому близько 40 % із них — ​жінки. Епілепсія серед осіб жіночої статі під час вагітності спостерігається в 3–4 випадках на тисячу вагітних та є однією з найскладніших неврологічних проблем у цей період. Ведення таких пацієнток потребує особливої уваги та дотримання спеціальних рекомендацій. Установлення стабільної ремісії щонайменше протягом двох років — ​одна з глобальних передумов до настання фізіологічної вагітності (Crawford et al., 1999). Стратегії лікування жінок будь-якого віку потребують ретельної уваги, де препаратами вибору мають бути лікарські засоби із найвищим профілем безпеки та ефективності.

Для повного розуміння особливостей лікування епілепсії в осіб жіночої статі слід мати чітке усвідомлення щодо відмінностей у них клінічного перебігу хвороби та фізіологічних властивостей їхнього організму.

Фізіологічні особливості жінок з епілепсією

У підлітковому віці (в період пубертату) в осіб жіночої статі простежується нестабільність клінічної картини захворювання. Вкрай важливо на цьому етапі врахувати особливості прогнозування перебігу хвороби, зважаючи не лише на медикаментозне лікування, а й вдаючись як до навчальних заходів задля розширення обізнаності підлітка, так і психотерапевтичних втручань для мінімізації психоемоційних ситуацій (Betts et al., 1998).

Складнощі в лікуванні епілепсії у жінок криються ще й в тому, що безліч додаткових факторів тією чи іншою мірою впливають на патогенез захворювання. Так, з одного боку, на менструальний цикл та репродуктивну функцію чинить вплив саме захворювання, а з іншого — ​медикаментозне лікування. Крім того, власне фізіологічні зміни жіночого організму можуть обумовлювати клініку епілепсії, зокрема і напади. Естрогени та прогестерони змінюють судомний поріг: прогестерону характерний протиконвульсивний ефект, тоді як зростання рівня естрогену сприяє появі нападів (Logothesis et al., 1959; Herzog et al., 2001). До того ж обов’язково треба зважати на наявність коморбідних станів, особливо синдрому полікістозних яєчників, який трапляється у 4–19 % пацієнтів. На жаль, статистика щодо його поширеності серед хворих на епілепсію жінок наразі відсутня, проте дослідники стверджують, що його частота є досить високою у вказаної категорії осіб (Lobo et al., 1995). Згаданий супутній синдром є вкрай важливим чинником, оскільки може призводити до гіперандрогенії (збільшеного рівня тестостерону) і до ановуляторних менструальних циклів та ожиріння, що суттєво позначається на загальному стані здоров’я жінки. Синдром полікістозних яєчників частіше спостерігають при лікуванні солями вальпроєвої кислоти, особливо, коли вказану групу препаратів призначали дівчатам до 20-річного віку (Isojarvi et al., 1997). Патогенетичний механізм розвитку зазначеного синдрому в жінок з епілепсією асоціюється зі збільшенням рівня лютеїнізуючого гормону.

Гормональні порушення в осіб жіночої статі можуть призводити до видозміни клінічної картини епілепсії. Існує навіть така її форма, як катаменіальна епілепсія. Вказане захворювання розглядають як особливу форму епілепсії в жінок, у разі виникнення якої дебют хвороби відбувається в період менархе або відразу після стабілізації менструального циклу, та надалі асоціюється із менструальним циклом (Zahn et al., 1999). Катаменіальна епілепсія з’являється у 12 % жінок з епілепсією. Особливостями її клінічної картини є напади двічі на місяць: у передменструальний період і під час овуляції (Crawford et al., 2005).

Для осіб репродуктивного віку, які приймають протизаплідні засоби з естрогеном, окреслено певні рекомендації щодо корекції дозування протиепілептичних ліків, оскільки їх одночасне приймання призводить до зниження концентрації обох препаратів у плазмі крові (Isojarvi, 1998).

При плануванні вагітності важливо враховувати тератогенність лікарських засобів, а також слід інформувати пацієнтку щодо можливих ризиків та ймовірності успадкування згаданого захворювання. У цей період рекомендовано приймати фолієву кислоту та вітамін К, а також призначати, якщо це можливо, найменш допустиму, проте ефективну дозу протиепілептичного препарату, надаючи перевагу монотерапії. Останні дані досліджень у цій царині свідчать, що найтератогеннішими, порівняно з іншими антиконвульсивними засобами, є солі вальпроєвої кислоти (Crawford et al., 2005).

Усім матерям, які страждають на епілепсію, рекомендовано грудне вигодовування новонароджених. Оскільки концентрація протиепілептичного препарату в грудному молоці при вигодовуванні грудьми є значно меншою, аніж у разі трансплацентарної передачі від матері до плоду.

В період менопаузи до 40 % жінок відчувають погіршення перебігу епілепсії, проте у 27 % — ​симптоми захворювання, навпаки, поліпшуються, а в третини — ​немає жодних видозмін клінічної картини. Гормональна замісна терапія асоційована зі збільшенням частоти нападів у період менопаузи та погіршення симптоматики, як правило, спостерігають у хворих на катаменіальну епілепсію. Зокрема в період менопаузи, в жінок у всіх вікових категоріях відмічають зростання ризику остеопорозу, остеомаляції, відповідно і збільшення частоти переломів (Crawford et al., 2005).

Вищезгадані фізіологічні особливості жіночого організму обумовлюють необхідність особливої уваги щодо менеджменту лікування епілепсії у вказаній популяції та ретельного підбору відповідних лікарських засобів. Так, препаратами, які підтвердили високу ефективність та хороший профіль безпеки, є ламотриджин та леветирацетам.

Ефективність і безпечність ламотриджину

Ламотриджин — препарат першої лінії терапії при ідіопатичній генералізованій та парціальній епілепсії, а також може бути рекомендований особам похилого віку (Panayiotopoulos, 2005; Karcerski et al., 2005). Вказаний засіб досить широко застосовують у різних країнах через його хорошу переносимість та значно менш виражену побічну дію (French, 2004). Відповідно до рекомендацій Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичного обслуговування (NICE, 2012), ламотриджин є препаратом першої лінії терапії для дітей із 2-х років, підлітків та вагітних жінок, оскільки він чинить позитивний вплив на когнітивну сферу та психоемоційний стан пацієнта.

У порівняльному огляді негативного впливу протиепілептичних препаратів на аномалії розвитку плоду було зазначено, що середня частота аномалій при прийомі будь-якого антиконвульсанту становить 4,2 % (Morrow et al., 2006). При застосуванні вальпроатів вказаний ризик становить 6,2 %, ламотриджину — ​3,2 %, при комбінованому лікуванні кількома протиепілептичними препаратами — ​6,0 %. У жінок з епілепсією, які не проходили лікування, загалом ризик аномалій плоду був 3,5 %. Таким чином, ламотриджин має найменший тератогенний вплив серед усіх протиепілептичних препаратів та його рівень не перевищує такий у разі відсутності лікування взагалі. В цьому дослідженні було проаналізовано дозозалежний ефект і виявлено прямий зв’язок між дозуванням антиконвульсанту та тератогенністю. Найменший тератогенний ризик спостерігали у разі прийому ламотриджину в дозі 200 мг на добу, він становив 1,9 %. При перевищенні зазначеного дозування ризик виникнення аномалій плоду зростав до 5,4 %.

Слід також ураховувати зміну концентрації ламотриджину в період вагітності, оскільки гормональні зміни та збільшення маси тіла призводять до зниження концентрації препарату в крові вагітної жінки. Крім того, існують також певні відмінності залежно від триместру вагітності. Так, кліренс препарату зростає протягом вагітності та досягає максимуму на 32-му тижні. Зокрема, у цей період виведення препарату може бути в 3 рази вищим, аніж на початку вагітності (Adab, 2006). Тому призначення ламотриджину в період вагітності — ​найбільш оптимальний варіант, порівнюючи з іншими протиепілептичниими препаратами. Причому важливим чинником залишається дотримання по можливості монотерапії та призначення мінімально допустимої дози задля досягнення стабільного рівня препарату в плазмі крові.
Однією з особливих переваг ламотриджину є відсутність дії на гормональний фон жінки, адже серед хворих на епілепсію порушення гормонального фону виникає значно частіше, аніж у загальній популяції, яке проявляється розладами менструального циклу, гіперандрогенією, гірсутизмом, синдромом полікістозних яєчників та порушенням репродуктивної функції (Bauer et al., 2002; Luef et al., 2009).

У клінічних дослідженнях ламотриджин, на противагу вальпроатам, продемонстрував відсутність впливу на рівень статевих гормонів жінки. Відповідно в пацієнток, які приймали ламотриджин, майже не спостерігали гіперандрогенії, синдрому полікістозних яєчників та зниження надійності оральних контрацептивів, які містять естроген (Betts et al. 2003).

За умови прийому протиепілептичних препаратів оральні контрацептиви певною мірою відіграють захисну роль. Так, жінки, які вживали вальпроати, мали статистично достовірний ризик синдрому полікістозних яєчників, тоді як поєднання вказаних препаратів з оральними контрацептивами суттєво знижувало ризик зазначеного синдрому. Проте іншою медикаментозною стратегією може стати зміна препарату.

Дослідники рекомендують якомога ретельніше ставитися до застосування вальпроатів у жінок, які планують завагітніти зараз чи в майбутньому, і по можливості вдаватись до призначення альтернативних протиепілептичних препаратів (Betts et al. 2003; Isojärvi et al. 1993). Наприклад, в осіб із первинною генералізованою епілепсією автори радять призначати ламотриджин (або в деяких випадках леветирацетам).

Отже, в доказових дослідженнях у разі застосування ламотриджину було виявлено мінімальну тератогенність і відсутність впливу на гормональний фон жінки.

Ефективність і безпечність леветирацетаму

Альтернативним препаратом, на відміну від інших засобів, якими послуговуються епілептологи, є антиконвульсант леветирацетам. Препарат є дериватом піролідину. Він має унікальні фармакологічні властивості, які обумовлені особливостями його хімічної структури та механізмом дії. Леветирацетам був погоджений Управлінням з контролю за продуктами харчування та препаратами США (FDA) для лікування фокальних (парціальних) нападів. Пізніше в європейських країнах препарат виявив свою високу ефективність у разі застосування хворими на епілепсію з парціальними нападами як монотерапії та як додаткового препарату в лікуванні парціальних, міоклонічних та тоніко-клонічних нападів (Abou-Khalil et al., 2008).

У лабораторних дослідженнях було встановлено, що леветирацетам не чинить тератогенний вплив, навіть у високих дозах (до 1,5 мг/кг). Результати проведеного порівняльного дослідження кількох антиконвульсантів (фенітоїну, вальпроату, фенобарбіталу та леветирацетаму) засвідчили, що більшість протиепілептичних препаратів, окрім леветирацетаму, сприяють апоптозу (загибелі) нейронів та прискорюють загибель клітини (Kim et al. 2007). Вказаний препарат продемонстрував відсутність тератогенної дії в період вагітності, тому його можна рекомендувати під час монотерапії у вагітних, проте слід пам’ятати про можливість зниження концентрації препарату в сироватці крові та пов’язану із цим необхідність корекції дозування (Harden et al., 2009).

В іншому дослідженні, що включало 263 вагітні жінки, які страждали на епілепсію, автори вивчали ризик виникнення побічних ефектів (Hunt et al. 2009). Досліджувана група налічувала 95 жінок, які приймали леветирацетам у моно- та політерапії під час вагітності з приводу епілепсії з фокальними нападами із та без вторинної генералізації, а також із приводу міоклонусу та генералізованих судомних нападів у межах ідіопатичної генералізованої епілепсії. Всі жінки, які отримували лише леветирацетам, народили дітей без серйозних уроджених аномалій розвитку. Загалом у досліджуваній групі на світ з’явилося 249 живих новонароджених. У п’яти з них виявили важкі вроджені аномалії розвитку, їхні матері приймали леветирацетам у поєднанні з іншим протиепілептичним препаратом.

Mawhinney et al. (2013) проаналізували застосування антиконвульсантів у вагітних, де 304 жінки приймали леветирацетам у вигляді монотерапії та 367 — ​у вигляді політерапії з іншими препаратами. Зрештою, було зафіксовано лише 2 випадки вроджених аномалій розвитку при монотерапії, що становить 0,70 %, та 19 випадків у групі політерапії, що становить 5,56 %. У разі використання політерапії частота аномалій розвитку була найменшою в групі прийому комбінованого лікування, яке включало ламотриджин, і становила 1,77 %, із вальпроатом частота була 6,90 %, карбамазепіном — ​9,38 %.

Після народження дитини дослідники рекомендують попри те, що препарат проникає до грудного молока, не припиняючи приймання леветирацетаму, розпочинати грудне вигодовування новонароджених (Tomson et al., 2007; Westin et al., 2008).

Важливою перевагою леветирацетаму також є його позитивна дія на інші неврологічні та психіатричні стани, наприклад, афективні та тривожні розлади, а також відсутність впливу на ріст волосся (Farooq et al., 2009). Досить негативно сприймається, особливо жінками, поява такого побічного ефекту, як алопеція. Тому пацієнтки часто самостійно припиняють приймання препарату, або не чітко дотримуються режиму вживання ліків. Випадіння волосся здебільшого виникає у разі застосування протиепілептичних препаратів. У дослідженнях ефективності леветирацетаму не було виявлено вищезазначеного негативного впливу; було описано лише один випадок у жінки, яка приймала леветирацетам, проте вказаний факт був зафіксований при зміні терапії із вальпроатів на леветирацетам (Zou et al., 2014).

Не менш серйозною побічною дією, яка погіршує комплаєнс пацієнта, залишається збільшення маси тіла. В доказових дослідженнях було доведено, що леветирацетам та ламотриджин не чинять жодної дії на масу тіла (Ben-Menachem et al., 2007). Насправді, достатньо часто пацієнти ведуть малоактивний спосіб життя та неправильно харчуються, що може призводити до збільшення їхньої маси тіла, проте це жодним чином не пов’язано із прийманням згаданих препаратів.

Використання леветирацетаму, як і ламотриджину, не чинить вплив на гормональний статус пацієнта, не сприяє збільшенню маси тіла, а також не призводить до порушення менструального циклу та зростання ризику виникнення серцево-судинних захворювань (Мухін та ін., 2007).

Леветирацетам має сприятливий профіль застосування у жінок, оскільки поєднується з усіма видами контрацепції, не має побічної дії у вигляді косметичних небажаних проявів, не асоційований з розвитком остеопорозу, не знижує фертильність та не призводить до нейроендокринних порушень, зокрема аменореї, а також має мінімальний тератогенний ризик, що становить 2,7–3,1 % (Shorvon, 2010).

Таким чином, результати проведених досліджень доводять, що леветирацетам має найменший ризик щодо виникнення вроджених аномалій плоду та співставний із відповідним рівнем тератогенності в загальній популяції, який становить 1–3 %, а також не чинить негативного впливу на розвиток новонароджених (Жидкова та ін., 2012).

Висновки

Отже, зважаючи на специфічність перебігу епілепсії в жінок та особливості їхнього фізіологічного стану, рекомендації щодо лікування зазначених осіб, безумовно, мають характерні ознаки.

Найвищий профіль безпеки та високий рівень ефективності продемонстрували ламотриджин та леветирацетам. Ураховуючи їхній невиражений тератогенний ефект і відсутність негативного впливу на гормональний фон осіб жіночої статі, вказані препарати можуть розглядатися як дієві та безпечні засоби для лікування епілепсії в жінок.

Підготувала Галина Смолій