Ранні зміни в емоційній сфері як маркер клінічної відповіді на терапію депресії селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну

Схильність до сприйняття негативних емоцій пов’язують з порушеннями передачі нервових сигналів у структурах головного мозку. У пацієнтів з депресією, які не отримували лікування, у відповідь на негативні стимули відмічається підвищена реактивність нейронів у структурах головного мозку, які відповідають за емоційну сферу та увагу, а саме: у мигдалині, зоровій корі, острівці та таламусі. Крім того, виявлено зміни у реакції таких структур, як передня поясна кора та дорсолатеральна префронтальна кора, що впливають на моніторинг, оцінку та регуляцію емоцій (Sheline et al., 2001; Surguladze et al., 2005; Suslow et al., 2010; Victor et al., 2010).

Отже, потяг до постійного переживання негативних емоцій відіграє важливу роль в патогенезі великого депресивного розладу (ВДР) (Beck, 2008).

Існує думка, що терапевтичний ефект антидепресантів реалізується через ранню зміну цих негативних емоційних викривлень (Harmer et al., 2009). Наприклад, 7-денний прийом здоровими волонтерами селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) циталопраму та селективного інгібітора зворотного захоплення норадреналіну ребоксетину був пов’язаний зі зменшенням нейронної відповіді при розпізнаванні емоційно негативних виразів обличчя, підвищенням частоти згадування позитивних характеристик власної особистості та ослабленням реакції мигдалини головного мозку у відповідь на зображення обличчя з виразом страху, що було зареєстровано за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії (фМРТ) (Harmer et al., 2004; Harmer et al., 2006; Norbury et al., 2007). Відповідно до результатів дослідження, в якому взяли участь хворі на ВДР, після терапії антидепресантами відбулося послаблення нейронної відповіді у таких структурах лімбічної системи, як мигдалина, острівець та передня поясна звивина (Sheline et al., 2001; Victor et al., 2010; Fu et al., 2004). Однак ці дослідження проводились переважно після 6-8 тижнів лікування, коли клінічний ефект зазвичай вже досить стійкий. Таким чином, досить важко встановити чи є зміни в нейронній реактивності причиною або наслідком змін депресивної симптоматики.

Для більш детального вивчення цього питання Godlewska et al. (2013) дослідили ефект лише 7-денної терапії есциталопрамом у дозі 10 мг у пацієнтів з депресією за допомогою подвійного сліпого контрольованого плацебо дослідження. Реєстрація відповіді мигдалини мозку на зображення облич з виразами страху або щастя при прийомі есциталопраму чи плацебо була стандартизована до появи будь-якого значимого клінічного ефекту. Ці ранні зміни в обробці інформації можуть мати вагоме значення у виникненні терапевтичного ефекту через деякий час, коли пацієнт реагує на негативні події та стреси (Harmer et al., 2009). До того ж вони можуть поступово призводити до змін у клінічній симптоматиці через взаємодію із постійними навколишніми та соціальними стимулами.

Якщо ця гіпотеза механізму дії антидепресантів відповідає дійсності, то швидше за все, що ранні зміни в процесах обробки емоційних стимулів можуть бути предиктором терапевтичної відповіді при лікуванні депресії препаратами групи СІЗЗС.

Матеріали та методи

Учасники

У ході дослідження 35 учасників із ВДР, з яких 20 жінок та 15 чоловіків, пройшли фМРТ обстеження та лікування згідно протоколу. Чотири пацієнти покинули групу до кінця 6-тижневого періоду лікування (двоє після першої сесії та ще двоє до фінальної оцінки після лікування).

Базове обстеження пройшла 31 здорова особа контрольної групи. Однак дані двох учасників були втрачені через комп’ютерну помилку, після якої збереглись результати лише 29 осіб (17 жінок та 12 чоловіків).

Всі особи були обстежені на предмет наявності психіатричних розладів (зараз чи в минулому) за допомогою структурованого клінічного інтерв’ю для DSM-IV (Spitzer et al., 1995). Пацієнти з ВДР відповідали критеріям встановлення діагнозу первинного ВДР, особи з контрольної групи не мали ознак захворювання зараз чи в минулому.

Критеріями для виключення з дослідження були: наявність психозу або зловживання психоактивними речовинами за критеріями DSM-IV, значного ризику виникнення суїцидальної поведінки, протипоказань до прийому есциталопраму та прийом психотропних препаратів протягом останніх трьох тижнів до початку дослідження (для флуоксетину – 5 тижнів). Також були виключені пацієнти з тяжкими соматичними та неврологічними захворюваннями, з протипоказаннями до МРТ-дослідження, особи, які приймають ліки, що можуть вплинути на обробку емоційних даних, вагітні жінки та жінки в період лактації.

Дизайн дослідження та режим терапії

Перед початком дослідження були обстежені учасники основної групи (n = 35) та контрольної (n = 29). Пацієнти отримували есциталопрам у дозі 10 мг кожного ранку без корекції дози протягом 6 тижнів. Оцінка важкості депресії та оцінка терапевтичної відповіді проводилася за шкалою оцінки депресії Гамільтона (HAM-D), шкалою депресії Бека (BDI) та за шкалою оцінки тривожності Спілбергера (STAI) на початку дослідження та після 1-го та 6-го тижнів, водночас проводилося й фМРТ дослідження.

Головною метою проведення аналізу даних було з’ясувати, наскільки ранні зміни (від початку дослідження до кінця 1-го тижня) у функціонуванні систем оцінки емоцій можуть прогнозувати ступінь терапевтичної відповіді на 6-му тижні лікування. Після закінчення дослідження пацієнтам було запропоновано терапію есциталопрамом за загальним клінічним протоколом. Наявність терапевтичної відповіді на прийом СІЗЗС розцінювалась як зміни у показниках шкали HAM-D ≥ 50 % від вихідного рівня після 6 тижнів терапії (Angst et al., 1993). Учасники контрольної групи пройшли базове обстеження за шкалами HAM-D, BDI та STAI та мали лише одне фМРТ.

Отримання, обробка та статистичний аналіз даних фМРТ

фМРТ проводилось на томографі Siemens TIM TRIO потужністю в 3 Т (Siemens Erlangen, Germany). Розміри вокселя становили 3 × 3 × 3,5 мм, час повтору, час ехо та кут перевороту – 2000 мс/28мс/89⁰. Всього за період експерименту (8,5 хв) було отримано 250 зрізів.

Під час проходження фМРТ сканування учасники дослідження виконували завдання на визначення статевої приналежності облич з виразами страху або щастя (Fu et al., 2004). Подібне завдання включає пасивну обробку емоційної інформації на прикладі зображень облич, що забезпечує випадкове вимірювання процесу обробки емоцій та вважається ефективним методом оцінки функцій лімбічної системи (Costafreda et al., 2008). В експериментальному завданні дев’ять 30-секундних блоків фіксації базових даних чергувались з вісьмома 30-секундними блоками завдань на емоційну реакцію (чотири блоки облич з виразами страху та чотири блоки щасливих облич). Кожне зображення демонструвалось протягом 100 мс, досліджуваного просили визначити стать людини на зображенні за допомогою МРТ – сумісної клавіатури. Отримані результати були оброблені та проаналізовані з використанням програмного забезпечення FMRIB Software Library (FSL).

Завданням цього дослідження було вивчення та порівняння відмінностей у ступені нейронної активації у відповідь на зображення облич з виразом страху або щастя. Рівень точності, за яким вираженість змін нейронної активності після 1-го тижня прийому СІЗЗС прогнозувала ступінь терапевтичної відповіді наприкінці 6-го тижня лікування згідно з показниками HAM-D, встановлювали шляхом трирівневого аналізу. На першому рівні вивчалась нейронна відповідь на контрастні вирази облич страху/щастя, яка розраховувалась для кожного пацієнта з депресією на кожному візиті. На другому рівні проводився аналіз змін нейронних відповідей для кожного пацієнта протягом першого тижня лікування. І, нарешті, на третьому рівні аналізувалися випадкові ефекти для дослідження різниці нейронної активності у пацієнтів, які відповідали або не відповідали на терапію. Вихідні показники за шкалою HAM-D були включені як регресор у аналіз третього рівня, щоб врахувати потенційну можливість впливу вихідного ступеня тяжкості депресії на нейронну відповідь і загальну клінічну реакцію.

Взаємозв’язки між ранніми змінами у сигналах фМРТ, змінами динаміки симптомів хвороби протягом 1-го тижня терапії та наявністю терапевтичної відповіді після 6 тижнів лікування перевіряли шляхом медіаційного аналізу. Вчені намагалися встановити чи можуть зміни показників фМРТ бути безпосереднім предиктором майбутньої терапевтичної відповіді на прийом антидепресантів. В іншому випадку, якщо зміни реактивності нейронів у відповідь на прийом антидепресантів є опосередковані первинними змінами в симптомах, то показники фМРТ можна розглядати лише як маркер ранніх змін у симптомах.

Результати та їх обговорення

Після 6 тижнів прийому есциталопраму терапевтичну відповідь було отримано у 22 з 35 пацієнтів (62 %). Між пацієнтами, які відповіли та не відповіли на терапію, не було гендерної, вікової різниці, різниці в тяжкості вихідного стану, ступені базової тривоги або тривалості поточного епізоду хвороби. Однак пацієнти, які відповіли на терапію до кінця 6 тижня, порівняно з пацієнтами, які не відповіли на терапію, продемонстрували вищі показники за шкалою HAM-D після 7 днів терапії, хоча ці дані не є статистично значимими.

Дані фМРТ

Перегляд зображень облич з виразами страху чи щастя у всіх учасників дослідження активізував структури головного мозку, залучені до розпізнавання можливих загроз: мигдалину (білатерально), острівець (білатерально), ліву середню вискову звивину. Пацієнти з депресією до початку лікування у відповідь на зображення облич з виразом страху порівняно зі щасливими обличчями демонстрували значно вищий, ніж у контрольної групи, рівень активації у лівому острівці та передній поясній звивині.

Ранні зміни показників фМРТ у відповідь на зображення облич з виразом страху порівняно зі щасливими обличчями після 7 днів прийому есциталопраму були прогностичними відносно розвитку подальшої терапевтичної відповіді, з виправленням на вихідний рівень тяжкості депресії за HAM-D. Пацієнти, які відповіли на терапію до кінця 6 тижня, демонстрували більш значне зниження інтенсивності нейронної реакції у відповідь на зображення облич з виразом страху порівняно зі щасливими обличчями після 7 днів прийому есциталопраму у таких структурах мозку, як ліва мигдалина, лівий острівець, передня та задня поясна звивини, а також у супрамаргінальних звивинах і таламусі білатерально.

З метою оцінки специфічності ефекту в модель було введено деяку кількість додаткових коваріат. У контрольному аналізі ранні зміни показників HAM-D після першого тижня лікування, базова особистісна тривожність та зміни у рівні особистісної тривожності на 6-му тижні були введені як неважливі регресори. Результати цього аналізу підтвердили, що ранні зміни в нейронній реакції у відповідь на перегляд обличчя з виразом страху порівняно з щасливими обличчями є прогностичними відносно розвитку терапевтичної відповіді навіть при врахуванні можливих дистракторів.

Автори не виявили статистично значимої різниці між вихідним (до лікування) рівнем реакції мозку в цілому чи його окремих структур на обличчя з виразами страху порівняно зі щасливими обличчями у тих пацієнтів, що мали терапевтичну відповідь порівняно з тими, які не мали. Втім, аналіз даних фМРТ після 1-го тижня терапії був достатнім для прогнозування терапевтичної відповіді після 6-тижнів терапії, до того ж реагуючі структури були ті самі (острівець, таламус, мигдалина таламус та поясна звивина).

Щоб встановити, чи були взаємозв’язки між ранніми змінами на фМРТ та терапевтичною відповіддю на 6 тижні опосередковані змінами в симптомах депресії на першому тижні, застосовувався медіаційний аналіз. Отримані результати підтвердили, що зміни фМРТ сигналу були безпосередньо пов’язані з терапевтичною відповіддю на антидепресанти і не були маркером відповіді первинних симптомів на лікування.

Головною знахідкою дослідження автори вважають те, що зміни в нейронній обробці емоційної інформації на першому тижні терапії СІЗЗС у пацієнтів з депресією є прогностично значимими відносно розвитку короткострокової терапевтичної відповіді. Ранні зміні в нейронній активності випереджали клінічно значимі зміни у симптомах депресії, а також не залежали від супутніх змін на момент другого сканування. Ці процеси реєструвались у тих структурах, які на початку дослідження вибірково активувались під час перегляду зображень облич з виразом страху (більше ніж щасливих облич), та в яких фіксувалася гіперактивація у пацієнтів хворих на депресію, порівняно з контрольною групою. Таким чином, рання нормалізація функцій тих нейронних структур, які відповідають за схильність до сприйняття переважно негативної емоційної інформації при ВДР, може виявитись важливим механізмом дії антидепресантів.

Наведені результати узгоджуються з когнітивною нейропсихологічною теорією механізму дії антидепресантів, яка стверджує, що дія препаратів даної групи відбувається через раннє зниження негативного викривлення емоційних реакцій, характерних для пацієнтів з ВДР (Harmer et al., 2009). Ця теорія припускає, що препарати для лікування депресії зменшують надмірне надходження автоматичних негативних сигналів на ранніх стадіях лікування ще до того, як сам пацієнт помічає будь-які зміни у своєму стані або у вираженості симптомів депресії. Такі ранні зміни в сприйнятті та обробці емоцій є тим механізмом, який обумовлює подальшу терапевтичну відповідь, коли пацієнт починає фактично заново сприймати своє повсякденне оточення через призму більшої схильності до сприйняття позитивних емоцій.

Результати цього дослідження підтверджують, що такі нейронні структури, як мигдалина, острівець, поясна звивина та таламус пов’язані з формуванням схильності до сприйняття негативних емоцій при депресії (Disner et al., 2011; Price, Drevets, 2010). Дані попередніх досліджень також підтвердили, що лікування антидепресантами знижує стан гіперактивації, який формується у цій нейронній мережі у відповідь на негативні емоційні стимули (більше ніж на позитивні) (Sheline et al., 2001; Victor et al., 2010; Fu et al., 2004; Delaveau et al., 2011; Davidson et al., 2003). Відповідно до результатів контрольованого плацебо дослідження паралельних груп, ефект гіперзбудження мигдалини, який спостерігався у пацієнтів з депресією у відповідь на зображення негативних виразів обличчя, зникав уже через 7 днів прийому СІЗЗС та до настання будь-яких змін у клінічному стані пацієнта (Godlewska et al., 2012). Ефект від 7-денного лікування препаратами групи СІЗЗС на нейронну відповідь у пацієнтів з ВДР не можна пов’язувати з неспецифічним ефектам від препаратів, повторним фМРТ дослідженням, або зі змінами у клінічному стані. На думку вчених, ці ранні зміни у сприйнятті та обробці емоційної інформації, які відбуваються під впливом терапії антидепресантами, дійсно є важливим механізмом подальшої терапевтичної відповіді.

Мигдалина, острівець, передня поясна звивина і таламус є частинами інтегральної нейронної системи, яка відповідає за моніторинг та афективну відповідь на емоційні стимули (Phillips et al., 2003). Комплекс таламус-мигдалина, за деякими теоріями, є критично важливою структурою, яка відповідає за моніторинг та швидку реєстрацію основних стимулів та їх передачу для подальшої обробки (Davis, Whalen, 2001). При депресії реєструється підвищена збудливість мигдалини, яка створює несвідому висхідну імпульсацію, що впливає на процес обробки емоційних стимулів вищими кортикальними зонами, що своєю чергою, призводить до дезадаптивного сприйняття навколишнього середовища та соціальних взаємодій (Disner et al., 2011).

Низка ключових досліджень ВДР свідчить про те, що гіперактивність мигдалини має місце, навіть коли емоційна валентність стимулу визначається автоматично, поза свідомого сприйняття (Disner et al., 2011). Таким чином, раннє зниження активності мигдалини у відповідь на негативні стимули при терапії препаратами групи СІЗЗС не можна сприймати як негайні зміни суб’єктивного стану пацієнта. Втім, такі зміни в несвідомому сприйнятті та обробці інформації можуть спровокувати передумови для розвитку більш адаптивних механізмів сприйняття навколишніх стимулів, що з часом сприятиме усвідомленню.

Окрім зниження реактивності мигдалини, вчені також акцентують увагу на тому, яку роль у виникненні ранніх змін відіграє активність острівця та поясної звивини у відповідь на емоційні стимули. Сучасні дані свідчать про те, що емоційно-специфічна модуляція процесу формування відповіді у цих структурах, яка виникає на фоні прийому препаратів з групи СІЗЗС, може стати раннім маркером розвитку терапевтичної відповіді.

За результатами дослідження, різниця в реакції на перегляд негативних порівняно з позитивними виразами обличчя обумовлена скоріше підвищеною реакцією на позитивні стимули, ніж зниженою реакцією на негативні. Відмінності у реакції на емоційні стимули між пацієнтами та контрольною групою на початку дослідження полягали здебільшого у реакції саме на позитивні вирази обличчя. Ці спостереження узгоджуються з даними про зниження сприйняття позитивних емоційних стимулів при депресії (Lewis et al., in submission to Lancet Psychiatru), а також зі свідченнями про те, що з розвитком пізнього терапевтичного ефекту при лікуванні антидепресантами більшою мірою пов’язане підвищене сприйняття щасливих виразів облич, ніж знижене сприйняття негативних виразів облич (Tranter et al., 2009). Окрім вищеописаних нейронних змін, 7-денна терапія есциталопрамом супроводжувалась зниженням показників за шкалою HAM-D, і ці цифри були нижчими у пацієнтів, які пізніше відповідали на терапію. Це може означати, що зміни в нейронній активності, зареєстровані під час другого сканування, у пацієнтів, які згодом відреагували на терапію, можуть бути вторинними по відношенню до цього раннього покращення (Taylor, 2007). Проте після врахування в статистичній моделі цих початкових змін в показниках шкали HAM-D, ранні змінив нейронній реактивності все одно залишились прогностично значимими відносно результатів терапії. Результати вторинного медіаційного аналізу також підтвердили, що ранні зміни в нейронній відповіді на емоційну інформацію обумовлюють пізні клінічні зміни, незалежно від впливу ранніх змін настрою пацієнтів. Схоже, що ранні зміни в клінічних симптомах не можуть бути прогностичними на відміну від змін в обробці емоційних стимулів.

Автори дослідження акцентували увагу на тому, що висновки, отримані в ході дослідження, можуть мати низку клінічних застосувань. По-перше, наявність швидких змін у схемі реагування на емоційні стимули свідчить про клінічну ефективність терапії. Таким чином, моделі обробки емоційних даних можуть успішно застосовуватись при розробці лікарських препаратів для полегшення процесу прийняття рішення стосовно новітніх препаратів на стадії розробки. По-друге, оскільки велика кількість пацієнтів не відповідають на терапію першої лінії, а час очікування відповіді на терапію лише знижує її ефективність, то ранній маркер, за допомогою якого можна коригувати терапію у даного пацієнта може бути дуже корисним. Також варто зазначити, що відповідні зміни в результатах обробки емоційних стимулів за даними фМРТ можуть бути виявлені навіть після однієї дози антидепресанта у здорових волонтерів (Harmer et al., 2009). У зв’язку з цим, доцільно припустити, що оцінка ефекту одиничної дози препарату у пацієнта з депресією також може мати діагностичну цінність.

Висновки

Отже, дані дослідження продемонстрували докази того, що після початку терапії антидепресантами, ранні зміни в активності нейронних систем, відповідальних за сприйняття та обробку емоційних стимулів обумовлюють подальшу клінічну реакцію. Ці спостереження можуть бути корисними як для розробки поліпшених терапевтичних підходів до лікування ВДР, так і для раннього розпізнавання наявності відповіді на терапію у пацієнта.

Підготувала Юлія Ячник