Вальпроати в лікуванні біполярного афективного розладу: фармакокінетика, фармакодинаміка, терапевтичні ефекти

Біполярний афективний розлад — це психічне захворювання, що характеризується зміною полярності афекту, хронічним рецидивуючим перебігом, високим рівнем коморбідності, супроводжується скороченням тривалості та якості життя пацієнтів і їхнього оточення, погіршенням соціального функціонування. Діагностика вказаного розладу є надзвичайно складним процесом через поліморфізм категорій біполярності, наявність коморбідностей, а також специфіку діагностичних підходів. Залежно від типу і фази захворювання, особливого значення набуває своєчасний і адекватний вибір методів лікування.Вашій увазі представлено огляд статті Getinet Ayano «Bipolar disorders and valproate: pharmacokinetics, pharmacodynamics, therapeutic effects and indications of valproate: review of articles», що була опублікована в журналі Bipolar Disorders (2016;2:109), у якій автори навели дані щодо ефективності вальпроатів у терапії біполярного афективного розладу.

Вальпроати — препарати, що належать до групи стабілізаторів настрою і можуть використовуватись для лікування епілепсії, біполярного афективного розладу (БАР) і профілактики головного болю мігренозного характеру. Ці засоби ефективні при швидкому циклічному та змішаному епізоді БАР навіть більшою мірою, аніж літій (ASHSP, 2015). Згадані засоби також мають вищу, порівняно з літієм, ефективність у разі застосування їх при шизофективних розладах, а також підсилюють терапевтичну результативність при поганій ­відповіді на терапію антипсихотиками хворих на шизо­френію (Keck and McElroy, 2002; Post and Leverich, 2008; Freeman et al., 2009; Suppes et al., 2002; CANMAT, 1997). Їх можна призначати пацієн­там з епілептич­ними нападами, які від­сут­ні на цей момент, часткові ­чи гене­ралізовані. Введення засобу відбувається перо­ральним або внутрішньовенним шляхом.

Як препарати першої лінії вальпроати схвалені для лікування гострої фази БАР, а також при БАР зі швидкою зміною фаз і змішаному типі, або в комбінації з препаратами літію при медикаментозно резистентних станах після монотерапії літієм (Suppes еt al., 2000; CANMAT, 1997; Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment of bipolar disorder, 2004; Goodwin, 2003).

Загальні побічні ефекти застосування вальпроатів включають шлунково-кишкові порушення, тремор, седа­тивний ефект, випадіння волосся, підвищення апетиту та маси тіла. Рідкісними, проте вагомими побічними ефектами, спричиненими вальпроатами, є печінкова недостатність, панкреатит та енцефалопатія внаслідок гіперамоніємії. Наразі є відомості про тяжкі вроджені вади в дітей, що пов’язують із прийомом вальпроатів, тому їх не рекомендують жінкам дітородного віку. Порушення менструального циклу, синдром полікістозних яєчників, гіперандрогенія, ожиріння та інсулінорезистентність також можуть бути асоційовані із лікуванням солями вальпроєвої кислоти (The American society of Health-System Pharmacists, 2015; Post, Leverich, 2008; Suppes еt al., 2000).

Варто пам’ятати, що передозування вальпроатами може призвести до блокади серця, коми та навіть смерті. Швидко вивести препарат можливо за допомогою гемодіалізу, а пригнічувальну дію на центральну нервову систему усунути шляхом прийому налоксону.

Фармакодинаміка вальпроатів

Специфічний біохімічний механізм дії вальпроатів як стабілізаторів настрою на цей час до кінця не вивчений. Їх антиконвульсивні ефекти можуть проявлятися досить швидко, попри те, що антиманіакальний і анти­депресивний вплив настає повільніше, а це потребує більш тривалого лікування пацієнтів.

Зокрема, механізм впливу вальпроатів обумовлений модуля­цією дофамінергічних та серотонінергічних нейротрансмітерів, антагонізмом до глутаматних NMDA-рецепторів, посиленням синтезу та руйнуванням γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), а також блокадою чутливих іонних натрієвих каналів, які змінюють реакцію внутрішньоклітинних сигналів системи вторинних месен­джерів, моделюючи екстрагіпоталамічні нейропептиди.

В результаті чого реалізується нейропротективний ефект, що призводить до підвищення рівня нейропротективних білків через пригнічення та регулювання каскаду арахідонової кислоти, яка лежить в основі ураження клітин головного мозку та асоційована зі зміною поведінки (TGA eBusiness Services, 2013; Shiah et al., 2000).

Нейротрансмісія ГАМК

ГАМК — гальмівний нейротрансмітер, який відіграє важливу роль у регуляції дофамінової та глутамінової активності. Науковці довели, що в пацієнтів, які страждають на біполярний розлад, фіксують нижчий рівень ГАМК, що, зрештою, призводить до ексайтотоксичності (пошкодження) та апоптозу (загибелі клітини) (TGA eBusiness Services, 2013; Shiah et al., 2000).

Загалом механізм дії вальпроатів складний та остаточно не визначений. Їх дія обумовлена покращенням ГАМК-активності: підвищується вивільнення ГАМК, відбувається пригнічення катаболізму та зростання щільності ГАМК-рецепторів головного мозку. До того ж є докази, що чутливість ГАМК-рецепторів змінюється через пригнічення нейро­трансмітерів.

Терапевтичний ефект вальпроатів також може залежати й від інших ефектів, які включають зменшення рівня дофаміну, активності глутаматних рецепторів, а також концентрації соматостатину в центральній нервовій системі. Вальпроати мають ефект протидії ­маніакальним епізодам завдяки саме ГАМК-ергічному впливу, оскільки солі вальпроєвої кислоти збільшують рівень інгібіторів нейросинаптичної передачі в головному мозку та мозочку, а також рівень ГАМК, імовірно, через руйнування ферментів, таких як ГАМК-транс­аміназа, сукцинатсеміальдегід дегідрогенази та ін­гі­­бування зворотного захоп­лення ГАМК нер­вовими клітинами (TGA eBusiness Services, 2013; Shiah et al., 2000).

Зменшення фосфатидилінозитолу

Іншим механізмом вальпроатів, що прискорює досягнення терапевтичного ефекту та запобігає погіршенню стану внаслідок нападів, є залучення до процесу фос­фатидилінозитол-3,4,5-транс­фосфату (Chang et al., 2014).

Ефект інгібування деацетилази гістону

Характерний вальпроатам також ефект пригнічення ацетилази гістону, що зумовлює їх нейропротективну дію. Це сприяє збільшенню рівня нейропротективних білків шляхом супресії та регуляції циклу арахідонової кислоти, власне, завдяки останньому й відбувається пошкод­ження клітин та зміни поведінки. Проміжні молекули препарату діють як посередники в зазначеному механізмі, включаючи: судинний ендотеліальний ­фактор росту (VEGF), нейротрофічний фактор мозку (BDNF) та нейро­трофічний фактор транспортування глії (GDNF) (Kostrouchová et al., 2007; Chiu et al., 2013).

Дія на андрогенові та прогестеронові рецептори

Як було встановлено, вальпроати мають антагоністичну дію до андрогенових та прогестеронових рецепторів, а отже, чинять нестероїдний антиандрогенний та антипрогестероновий вплив у концентрації, вищій за необхідну для досягнення терапевтичного ефекту. Зазначені ефекти тією чи іншою мірою пов’язані з репро­дуктивною ендокринною функцією, що стало підставою для відповідних застережень при лікуванні вальпроатами (Death et al., 2005).

Нервова передача глутамату

Глутамат — універсальний збудливий нейротрансмітер. Однак, як зазначили автори огляду, вплив вальпроатів на нього вивчений недостатньо. Нині встановлено, що при їхньому застосуванні відбувається ан­та­­го­ніс­тичний ефект щодо глутамату (зниження глутаматної активності). Зокрема, вальпроати протидіють нейро­трансмісії збудливого глута­мату шляхом часткового зменшення його ви­вільнення (TGA eBusiness Services, 2013).

Дія на іонні канали

На кшталт карбамазепіну, вальпроати також впливають на блокаду збудливих іонних каналів. Вальпроати, як і карбамазепін, завдяки вказаному ефекту зменшують приплив іонів солей та збільшують витік іонів калію (TGA eBusiness Services, 2013).

Дофамінергічна та серотонінергічна нейротрансмісія

Дофамін та серотонін є головними нейротрансмітерами, які беруть участь у патофізіологічному механізмі біполярного афективного розладу. Модулюючи дофа­мінергічну та серотонінергічну передачу, вальпроати реалізують власний ефект стабілізації настрою (TGA eBusiness Services, 2013).

Фармакокінетика вальпроатів

Зв’язуються добре вальпроати з білками, насамперед з альбуміном, та чинять ефект при рівні в сиро­­ват­ці крові не нижче ніж 24–50 мг/мл. Ті ділянки, де не від­булося зв’язування, вважають ненасиченими. В разі надмірного рівня вальпроатів у сироватці крові всі ді­лян­ки насичені, тому рівень вільного вальпроату є вищим.

У такий спосіб відбувається покращення метаболізму препарату та зниження його концентрації в сироват­ці крові. Препарати вальпроєвої кислоти швидко всмоктуються, їх пікова концентрація досягається протягом 3–4 годин після перорального прийому, а період напів­виведення становить від 10 до 16 годин. Незв’язана час­тина вальпроатів вважається фармакологічно активною та може долати гематоенцефалічний бар’єр.

Крім того, вальпроатам притаманний відносно високий ступінь зв’язування з білками плазми, а в комбінації з психотропними речовинами вони можуть під­вищувати вільний рівень інших фармацевтичних пре­паратів (ламотриджину та карбамазепіну).

Метаболізм вальпроатів відбувається шляхом глюкоронізації в печінці та β-окислення в мітохондріях. Поєднуючи з препаратами, які індукують цитохром Р450 (наприклад, карбамазепін), період їх напіввиведення є коротшим. Зниження рівня зв’язування білків (вищий рівень у сироватці) відмічається в пацієнтів похилого віку та із захворюваннями печінки і нирок. Як правило, у зазначеної категорії спостерігають зростання ризику токсичності (Stahl, 2008; Sadock et al., 2009).

Моніторинг та підготовка до лікування вальпроатами

Перед тим як розпочати лікування вальпроатами афективних розладів чи маніакальних симптомів, слід виключити порушення, спричинені прийомом медикаментозних засобів, а також зловживання фармацевтичними препаратами та психоактивними речовинами. Скринінгові лабораторні тести повинні охоплювати дослід­ження функції печінки та загальний клінічний аналіз крові. У жінок репродуктивного віку обов’язково має бути виключена вагітність, оскільки вальпроатам притаманний тератогенний ефект (особливо ушкодження нервової трубки).

Рівномірна концентрація вальпроатів досягається на 4–5-й день, проте її перевірку треба здійснювати ­через 12 годин після останньої прийнятої дози, повторюючи загальний клінічний аналіз крові та дослідження функції печінки.

Метою лікування є досягнення рівня концентрації від 50 до 125 мг/л (CANMAT, 1997; Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment of bipolar disorder, 2004; Goodwin, 2003; Sadock et al., 2009). Вагітним жінкам, які приймають вальпроати, можна рекомендувати включити до схеми лікування фолієву кислоту.

Предиктори позитивної відповіді на терапію вальпроатами

До факторів, які є предикторами позитивної відповіді на лікування вальпроатами, відносять попередню історію позитивної відповіді на аналогічне лікування членів родини як у змішаній маніакальній та депресивній, так і суто маніакальній фазі (CANMAT, 1997; Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment of bipolar disorder, 2004; Goodwin, 2003; Sadock et al., 2009).

Перелік предикторів позитивної відповіді на терапію вальпроатами:

1. Попередня історія позитивної відповіді на лікування пацієнта чи членів його родини.

2. Біполярний афективний розлад зі швидкою зміною фаз.

3. Манія з дисфоріями.

4. Коморбідні розлади зловживання психоактивними речовинами.

5. Послідовність перебігу: депресія, манія, еутимія.

6. Тяжка манія (з психотичними симптомами).

7. Змішаний епізод манії.

8. Повторні маніакальні епізоди.

9. Коморбідна тривога та панічні атаки.

10. Коморбідний головний біль мігренозного характеру.

Побічні ефекти вальпроатів

Загальні побічні ефекти включають шлунково-кишкові порушення, тремор, седацію, випадіння волосся, збільшення апетиту та маси тіла. Переважно побічні ефекти пов’язані з передозуванням та часто можуть бути усунені шляхом зменшення дози, досягнення стабільної концентрації чи призначення додаткового лікування (Sadock et al., 2009; Taylor et al., 2011; Schatzberg and Nemeroff, 2010).

До того ж застосування вальпроатів може асоціюватись із підвищеним ризиком синдрому полікістозних яєчників. Однак взаємозв’язок між вальпроатами, полікіс­тозом яєчників та синдромом полікістозних яєчників (порушення менструального циклу та клінічні ознаки гіперандрогенізму) залишається наразі супереч­ливим (Sadock et al., 2009; Bilo and Meo, 2008).

Ушкодження печінки, панкреатит та енцефалопатія внаслідок гіперамоніємії виникають вкрай рідко, проте є тяжкими побічними ефектами, які можуть бути спричинені вальпроатами. Тому разом із ретельним клінічним обстеже­нням перед початком лікування вальпроатами важливо провести початкове дослідження функції печінки, а також здійснювати регулярний клінічний моніторинг стану пацієнта. Крім того, додаткові застере­ження включають седацію в осіб похилого віку та тромбоцитопенію (Sadock et al., 2009; Taylor et al., 2011; Schatzberg and Nemeroff, 2010).

Вагітність та вальпроати

Через тератогенний ефект застосування вальпроатів під час вагітності має бути вкрай обережним. Як правило, тератогенний ризик коливається в діапазоні 1–4 % (ураження нервової трубки). Тому обов’язково перед зачаттям треба попередити пацієнта щодо можливих небажаних ефектів, а також додати до схеми терапії комплекс вітамінів групи В (Sadock et al., 2009; Ornoy, 2009; Kulkarni et al., 2006; Adab et al., 2004).

Передозування та токсична дія вальпроатів

Передозування вальпроатами може призвести до блокади серця, коми та навіть смерті. Швидко вивести препарат можливо за допомогою гемодіалізу та налоксону, що усуває пригнічуючий ефект центральної нервової системи.

Загалом концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі чи сироватці крові протягом контрольованого періоду терапії може коливатися від 20 до 100 мг/л, проте при гострій інтоксикації може досягати 150–1500 мг/л. Усім пацієнтам, у яких відмічалося передозуванням препарату, варто призначати підтримуючу терапію, але обов’язково здійснювати моніторинг екскреції вальпроатів.

Для профілактики та в разі гострого передозування пацієнтам із групи високого ризику рекомендовано додат­ково призначати L-карнітин. Слід зазначити, що ацетил-L-карнітин знижує гіперамонемію меншою мірою, ніж L-карнітин (Patsalos et al., 2013; Thanacoody, 2009; Baselt, 2008; Lheureux, 2005; Mock and Schwetschenau, 2012).

Взаємодія з препаратами

Первинна фармакокінетична взаємодія вальпроатів пов’язана зі здатністю зв’язувати білки плазми, а також гальмувати ефект інших медикаментозних препаратів, які метаболізуються печінкою. Як відомо, концентрація вальпроатів підвищується при одночасному прийма­н­­ні бензодіазепінів, нестероїдних протизапальних препа­ратів (НПЗП), таких як аспірин, циметидин та ери­троміцин. Відбувається збільшення концентрації в разі застосування фенобарбіталу, фенітоїну та карбамазепіну.

На противагу цьому, вальпроати знижу­ють кліренс інших протиепілептичних препаратів (включаючи карбамазепін, ламотриджин, фенітоїн та фенобарбітал). Також вальпроати можуть мати потен­ційний ефект пригнічення, спричинений вживанням алкоголю. Нижче наведено загальні медикаментозні взаємодії вальпроатів з іншими фармацевтичними засобами (Herzog et al., 2005).

Взаємодія з антиконвульсантами

Вальпроєва кислота пригнічує метаболізм фенобарбіталу та фенітоїну і знижує їх кліренс. Своєю чергою, фенобарбітал та фенітоїн призводять до індукції не-P450 ферментів та зниження рівня вальпроатів.

Карбамазепін зумовлює зменшення не-Р450 ферментів, а також зниження рівня вальпроатів. Останні пригнічують метаболізм ламотриджину й етосукциміду та знижують кліренс указаних препаратів.

Редук­ції судомних нападів сприяє комбінація вальпроатів та клоназепаму.

Інші взаємодії

Шляхом зв’язування білків вальпроати підвищують вільну концентрацію діазепаму в плазмі крові, що позначається на зниженні рівня метаболіту діазепаму (N-десметилдіазепам) у сироватці крові.

Вальпроати інгібують метаболізм амітриптиліну та нортриптиліну, внаслідок чого відбувається підвищення їхнього рівня.

Крім цього, вальпроати пригнічують метаболізм ­азидотимідину (препарат для лікування ВІЛ/СНІДУ), при­з­водячи до підвищення його рівня в сироватці крові та токсичності.

При зв’язуванні з білками вальпроати можуть витіснити варфарин та зумовити збільшення його концент­рації та виникнення кровотеч.

Рифампіцин підвищує кліренс вальпроатів, що спричиняє зниження їх концентрації.

Аспірин пригнічує метаболізм вальпроатів, внаслідок чого зростає його рівень та збільшується ризик токсичності. Також вказаний препарат може чинити вплив на метаболізм вальпроату.

Вальпроати знижують метаболізм бензодіазепінів, у результаті чого підвищується їхній рівень, відповідно відбувається пригнічення центральної нервової системи.

Циметидин пригнічує метаболізм вальпроатів у печінці, що спричинює підвищення концентрації вальпроатів.

Еритроміцин інгібує метаболізм вальпроатів у печінці, який зумовлює підвищення їх концентрації.

Висновки

Розуміння механізму дії вальпроатів, їхньої фармакокінетики, обізнаність щодо найпоширеніших побічних ефектів та дотримання схеми моніторингу — життєво важливі умови для використання вказаних фармацевтичних препаратів.

Одно­часне приймання вальпроатів та інших медикаментозних засобів має здійснюватися з обережністю та під належним наглядом. Адже використання вальпроатів разом з іншими препаратами, метаболізованими за допомогою того самого ферменту, може спричинити появу побічних ефектів або знизити ефективність інтервенцій.

Таким чином, автори огляду дійшли висновку, що вальпроати є препаратами першої лінії терапії пацієнтів із БАР, у яких наявна швидка зміна фаз, манія з дисфоріями, БАР із коморбідними розладами у вигляді вживання психоактивними речовинами, тяжкою манією при психозі, змішаною та вторинною манією. Вказаний стабілізатор настрою рекомендований як при гост­рому епізоді манії, так і для профілактики.

Підготувала Галина Смолій