скрыть меню
Разделы: Практика

Возможности глутаматергической фармакотерапии при деменциях

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Сегодня проблема разработки стратегии и выбора инструмента фармакотерапии деменций является одной из наиболее актуальных и, вместе с тем, самых сложных задач современной нейро-фармакологии, неврологии и психиатрии. Особенность патогенеза дементного процесса (независимо от клинической формы заболевания), поражение головного мозга на всех уровнях структурно-функциональной организации и, в результате, ранняя инвалидизация пациентов обусловливают трудности в выборе рациональной фармакотерапии, подборе критериев эффективности проводимого лечения, оценке долгосрочного действия того или иного препарата и т. д.
Во многом упомянутые сложности связаны c клинической полиморфностью деменций и, соответственно, с проблемами адекватной диагностики. По современным представлениям, сенильные деменции подразделяют на нейродегенеративные (преимущественно болезнь Альцгеймера [БА]), сосудистые и смешанные. Особое значение в последнее время придается смешанным формам, роли сосудистых изменений при БА, первично дегенеративных – при сосудистой деменции (СД). На клиническую картину БА могут влиять целый ряд факторов, включая цереброваскулярные расстройства, что в комбинации с собственно «альцгеймеровскими» изменениями приводит к формированию клинической картины, весьма отличной от классической клиники БА. Также изменились представления о сосудистых когнитивных нарушениях, включая СД. Если раньше основное внимание уделяли инсульту как основной причине возникновения СД, то в настоящее время – все большее значение имеют ее безинсультные формы [6]. При этих вариантах СД нередко отмечается незаметное начало с прогредиентным прогрессированием, а выявляемые при нейровизуализации изменения (включая церебральную атрофию) сопоставимы с изменениями в мозге при БА.
Таким образом, в последнее время сходство между этими двумя состояниями представляется более значительным, чем считалось ранее. Существенное внимание уделяется деменции с тельцами Леви (ДТЛ) – прогрессирующему заболеванию нервной системы, проявляющемуся деменцией на фоне синдрома паркинсонизма, психотических и вегетативных нарушений [10], тесно связанному морфологически и клинически с БА и болезнью Паркинсона. Среди причин деменции на долю ДТЛ приходится 5-25% случаев [10, 13, 25]. Учитывая более быструю инвалидизацию пациентов с ДТЛ, чем с БА, данная клиническая форма приобретает особую актуальность.
В качестве патогенетической стратегии фармакотерапии БА (а также в значительной мере СД, ДТЛ и смешанных форм) наиболее разработана стратегия холинергической терапии [1, 2, 4, 24, 27], базирующаяся на доказанной важнейшей роли дегенерации холинергических нейронов и, соответственно, значительного снижения уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах в патогенезе когнитивного дефицита и формировании синдрома слабоумия [18, 23]. Препараты холинергической терапии – ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) – с различной степенью успешности применяют для лечения, прежде всего БА, а также как инструмент фармакотерапии при других формах деменций. Вместе с тем в ряде случаев их эффективность оказывается недостаточной для торможения дементного процесса. Кроме того, ИАХЭ
минимально влияют на поведенческие и психоэмоциональные расстройства у пациентов с деменциями, оставаясь препаратами выбора в лечении больных с доминированием в клинической картине когнитивного дефицита.
На новом этапе развития нейрохимии и молекулярной фармакологии исследователи обратили внимание на другой ведущий нейромедиатор в патогенезе деменций – глутамат.
Глутамат – один из основных нейромедиаторов ЦНС, около 40% всех синапсов головного мозга – глутаматергические [11]. Известна важная роль глутамата в реализации механизмов памяти и обучения. Одним из типов глутаматных рецепторов, обеспечивающих упомянутые механизмы, являются NMDA-рецепторы. Последние представляют собой «медленный» подтип глутаматных рецепторов [26].
В физиологических условиях активация NMDA-
рецепторов определяет развитие феномена долгосрочной потенциации, связанного с реализацией функции нейропластичности и формирования «следа» памяти. Нейрохимическим механизмом запуска данного процесса считается активация поступления ионов Са2+ в клетку. При различных патологических условиях (ишемия, гипоксия, травма, стресс и т. д.) развивается повышенная активность NMDA-рецепторов, связанная со стабильным избыточным высвобождением глутамата, что приводит к подавлению активности мембранной Na++-АТФазы и массированному проникновению ионов Са2+ в клетку и, соответственно, к значительному повышению его внутриклеточной концентрации. Описанный механизм запускает каскад дегенеративных реакций в нейроне – метаболическую дезинтеграцию, оксидативный стресс и апоптоз, приводящий в итоге к гибели клетки. Данный комплекс патологических реакций получил название «эксайтотоксичность» (англ. excitоtoxicity – токсичность, развивающаяся при возбуждении) [15, 31]. Таким образом, глутамат в ЦНС может действовать не только как нейро-
медиатор, но и как нейротоксин.
При БА значительно снижается число глутаматных рецепторов в гиппокампе – ключевом регионе развития нейродегенеративного дементного процесса [31]. Гиперактивация NMDA-рецепторов повышает интенсивность образования β-амилоида и тау-протеина –
основных нейрохимических маркеров БА [17]. Кроме того, сам β-амилоид способен активировать NMDA-рецепторы, что может формировать порочный круг в системе эксайтотоксичность/нейродегенерация и приводить к дальнейшему прогрессированию патологического процесса. Наконец, гиперактивация глутаматергической системы способствует ослаблению холинергической нейротрансмиссии и усугублению когнитивного дефицита [26].
Таким образом, сегодня неоспорима роль глутаматзависимой эксайтотоксичности в патогенезе БА и процессов нейродегенерации в целом. Поэтому поиск препаратов с направленной антиглутаматергической активностью, прежде всего антагонистов NMDA-
рецепторов, стал одной из наиболее актуальных задач нейрофармакологии и клинической медицины.
Однако наибольшую сложность в разработке такого рода препаратов представляла необходимость сохранения нормального физиологического уровня глутаматергической нейротрансмиссии при одновременном подавлении патологической гиперактивности NMDA-рецепторов. Именно поэтому необратимые высокоаффинные блокаторы NMDA-рецепторов не дошли до стадии развернутых клинических испытаний вследствие выявившихся у них тяжелых побочных эффектов, связанных с тотальным подавлением глутаматергических процессов. Проблема оставалась неразрешимой до введения в клиническую практику препарата мемантин.
Мемантин – препарат группы адамантанов
(1-амино-3,5-диметиладамантан), неконкурентный низкоаффиный антагонист NMDA-рецепторов. Уникальным фармакологическим механизмом действия данного препарата следует считать наличие у него двойного потенциалзависимого эффекта. После блокады NMDA-рецепторов, реализуемой в состоянии покоя, и последующей их физиологической высокомощной активации природным медиатором (глутаматом) мемантин освобождает ионный канал рецептора, делая возможным взаимодействие
медиатора и рецептора. В условиях хронической
патологической активации NMDA-рецепторов импульсами малой мощности, ответственными за развитие эксайтотоксичности, но недостаточными для вытеснения мемантина из связи с рецептором, препарат продолжает блокировать ионный канал, препятствуя возбуждению рецептора [17, 29]. В итоге, мемантин действует как регулятор функции NMDA-рецепторов, обеспечивая сохранность их физиологической функции, при этом «отсекая» патологическую импульсацию. Именно этот механизм действия выделяет мемантин из других глутаматергических средств и определяет перспективы его применения при различных нейродегенеративных процессах, в частности при деменциях.
В эксперименте выявлено нейропротекторное действие мемантина, обеспечивающее защиту холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, сопровождающееся улучшением когнитивных функций и процесса обучения [32]. Кроме того, введение мемантина устраняло патологические изменения в гиппокампе, вызываемые прямым введением β-амилоида [28], что выражалось в уменьшении степени повреждения и общего числа пикнотических фрагментированных клеток. Эта реакция прямо указывает на ослабление процессов апоптоза. Такие эффекты отмечались при введении низких, сопоставимых с терапевтическими, доз мемантина, при которых проявлялись какие-либо побочные эффекты.
Таким образом, очевидно, что мемантин отвечает двум основным требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения деменции:
во-первых, улучшает когнитивные функции, а
во-вторых, может замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса.
Экспериментальные данные способствовали интенсивной апробации мемантина в клинической практике при различных формах и стадиях дементного процесса. На первом этапе клиническую эффективность мемантина изучали у пациентов с деменциями различного генеза мягкой (начальной) и умеренной степени выраженности.
При лечении мемантином больных БА и СД в течение 1,5-2 месяцев первые статистически значимые благоприятные эффекты препарата наблюдали уже через 2 недели терапии, к концу исследований эффекты становились более выраженными [3, 19, 21]. Улучшение касалось, прежде всего, когнитивных функций (память, ориентация, скорость нейродинамических процессов), а также расстройств речи, психо-
эмоциональных функций, психопатологической симптоматики (спутанность, страх, тревожность), способности к самообслуживанию. Положительный терапевтический эффект разной степени выраженности достигнут у 75-88% пациентов, что следует признать весьма высоким показателем фармакотерапии деменций.
Мемантин обладает более комплексным клинико-фармакологическим действием из всех препаратов, применявшихся для лечения деменций. Эти данные подтверждены в более поздних многоцентровых двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях у больных БА и СД [5, 20, 30]. Их важнейшей особенностью было включение пациентов с умеренными и тяжелыми клиническими формами, то есть весьма проблемных в терапевтическом плане. Результаты 6-месячного курса лечения свидетельствуют о сохранении на протяжении данного периода когнитивного функционирования пациентов, в том числе с тяжелой деменцией, на уровне, предшествующем началу лечения, а также о поддержании возможностей физического самообслуживания, уменьшении выраженности поведенческих и психотических симптомов.
В другом исследовании подтверждена долгосрочная эффективность мемантина (стабилизация
когнитивных функций) у лиц с мягкой и умеренной деменцией (БА и СД) при лечении длительностью до года [22].
Важно подчеркнуть, что сфера применения мемантина неуклонно расширяется. Доказана эффективность препарата при смешанной деменции [14], ишемическом инсульте с когнитивными нарушениями в остром (1-я неделя – 3-й месяц) [12] и восстановительном (3-12 месяцев) [8] периодах, а также при ДТЛ [10].
Сегодня мемантин рассматривают как препарат патогенетического действия для лечения деменций с максимально широким спектром клинического применения. Этому способствует и доказанная целесо-
образность в ряде случаев применения комбинированной терапии мемантином и препаратами ИАХЭ (донепезил, ривастигмин) с целью повышения клинической эффективности лечения за счет расширения возможностей влияния на патогенез дементного процесса у пациентов с недостаточным ответом на монотерапию [9, 16].
В последние годы препарат прошел успешную апробацию в отечественных клиниках, доказана его высокая эффективность у пациентов с умеренными и тяжелыми формами БА и СД [7, 11].
Важнейшими сторонами клинического применения мемантина являются его хорошая переносимость и безопасность. Побочные эффекты отмечаются весьма редко и проявляются, как правило, при ускоренном титровании дозы в виде психомоторного возбуждения, беспокойства, головокружения, головной боли, утомляемости, инсомнии, тошноты, которые чаще всего корригируются снижением дозовой нагрузки.
Мемантин хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, в частности, кардио- и вазо-тропного типа действия [12], широко применяемыми в комплексной терапии СД, в качестве сопутствующей терапии при БА и других формах деменций у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы. Противопоказание к приему препарата – только повышенная чувствительность к нему.
Дозовый режим при лечении мемантином обеспечивается процедурой титрования и составляет:
• 1-я неделя – 5 мг (0,5 таблетки 1 раз в сутки);
• 2-я неделя – 10 мг (0,5 таблетки 2 раза в сутки);
• 3-я неделя – 15 мг (1 таблетка утром + 0,5 таблетки вечером);
• 4-я неделя – 20 мг (1 таблетка 2 раза в сутки).
Это – рекомендуемая поддерживающая доза.
Важно подчеркнуть, что возраст не влияет на фармакокинетику мемантина, настоящий дозовый режим применим для пациентов всех возрастных групп, только у больных с выраженной почечной недостаточностью рекомендуется снижение суточной дозы до 10 мг.
Итак, мемантин характеризуется следующими клиническими преимуществами:
• при различных формах деменции (БА, СД, смешанная, постинсультная, ДТЛ);
• при всех стадиях развития патологического процесса (от мягкой до тяжелой);
• комплексно воздействует на все основные клинические синдромы (когнитивный, поведенческий, психоэмоциональный);
• долгосрочность клинических эффектов;
• медико-социальная эффективность (улучшение способности к самообслуживанию, уменьшение нагрузки на семью и медицинский персонал);
• хорошая переносимость и безопасность;
• сочетаемость с другими лекарственными средствами в рамках комбинированной терапии.
На фармацевтическом рынке Украины появился новый препарат мемантина – мема производства компании «Актавис», таблетки по 10 мг. Мема оптимально сочетает европейские стандарты качества и максимальную экономическую доступность, что позволяет значительно расширить возможности применения в отечественной клинической практике.
В заключение следует подчеркнуть, что мемантин вместе с ИАХЭ – сегодня единственные патогенетические инструменты лечения деменций. Дальнейшая апробация данных препаратов (в том числе и оптимизация стратегии их сочетанного применения) при различных клинических формах деменций и на разных стадиях патологического процесса позволит наметить новые решения одной из самых актуальных медицинских и медико-социальных проблем
современности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Бачинская Н.Ю. Холинергическая терапия при болезни Альцгеймера // Cімейна медицина. – 2004. – № 2. – С. 54-57.
2. Бурчинский С.Г. Холинергическая фармакотерапия болезни Альцгеймера // НейроNews. – 2008. – № 3. – С. 20-23.
3. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Акатинол мемантин – модулятор глутаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа // Социология. Клиника. Психиатрия. – 1995. – № 2. – С. 78-89.
4. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. – М.: Пульс, 2003. – 320 с.
5. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Селезнева Н.Д. и др. Глутамат-ергическая терапия болезни Альцгеймера на стадии умеренно тяжелой и тяжелой деменции: результаты 26-недельного исследования эффективности и безопасности препарата акатинол мемантин // Журнал неврологии и психиатрии. – 2005. – Т. 105,
№ 2. – С. 72-76.
6. Дамулин И.В. Смешанная деменция // Когнітивні порушення при старінні: Матеріали науково-практичної конференції (30-31 січня 2007 р.). – К., 2007. – С. 24.

Полный список литературы, включающий 32 пункта, находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2008 Год

Содержание выпуска 5 (10), 2008

Содержание выпуска 4 (9), 2008

Содержание выпуска 3 (8), 2008

Содержание выпуска 2 (7), 2008

Содержание выпуска 1 (6), 2008

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.