Перспективы лечения рассеянного склероза По итогам Всемирного конгресса по исследованию и лечению рассеянного склероза (Монреаль, Канада, 2008)

Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее мультифакторное заболевание нервной системы, в основе которого лежат аутоиммунные механизмы. Несмотря на успешное применение иммунокорригирующей терапии, в настоящее время продолжается поиск методов, дающих возможность более полно контролировать активность иммунопатологического процесса при РС.

На Всемирном конгрессе по исследованию и лечению рассеянного склероза (Монреаль, 2008) ученые из Израильского центра по изучению рассеянного склероза изложили опыт применения мезенхимальных стволовых клеток для лечения больных РС (15 пациентов) и боковым амиотрофическим склерозом (19 больных). В частности, они отметили выраженные нейротрофический и иммунокорригирующий эффекты при аутотрансплантации стволовых клеток в эксперименте, что позволило сделать предположение о целесообразности применения этого метода при ряде демиелинизирующих заболеваний. Несомненными достоинствами этого метода являются доступность получения материала (стволовых клеток) и низкий риск последующей его малигнизации, что, по мнению авторов, чрезвычайно важно для клеточной терапии.
Исследователи произвели забор стволовых клеток с последующим культивированием в течение 2 месяцев внутривенным и интратекальным введением (около 64 млн клеток). Наблюдение за больными осуществлялось в течение 25 месяцев, включая ежемесячное клиническое обследование. По представленным данным, клеточную терапию пациенты в целом хорошо переносили, только у некоторых наблюдались продолжительная лихорадка и умеренная головная боль на протяжении 2-3 дней после инъекции. По данным МРТ, местная реакция на введение стволовых клеток была невыраженной, дополнительных патологических изменений не выявлено. Состояние стабилизировалось в течение первых недель наблюдения как в группе больных РС, так и у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. У некоторых больных РС после 6 месяцев наблюдения незначительно уменьшался неврологический дефект по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale – ЕDSS).
Однако далеко не все эксперты оптимистично относятся к клеточной терапии. Для того чтобы предложить метод аутотрансплантации клеток костного мозга как альтернативу или дополнение к существующей терапии, необходимо решить целый ряд проблем, доказав его эффективность и безопасность, в том числе путем проведения широкомасштабных контролируемых плацебо исследований.
Обнадеживающие результаты лечения ремиттирующего РС получили польские ученые, которые провели II фазу клинических исследований препарата алемтузумаб (campath, Genzyme/Bayer Healthcare Pharmaceuticals). Они обследовали 334 пациента с ремиттирующим РС в фазе обострения, которым назначали алемтузумаб в дозе 12 и 24 мг (внутривенно в течение 5 дней начального курса, затем – 3 дней через 12 месяцев) или интерферон бета-1a в дозе 44 мкг (3 раза в неделю подкожно). Часть пациентов использовали алемтузумаб в тех же дозах через 24 месяца в виде трехдневного курса. Длительность наблюдения составляла 36 месяцев.
Данные исследования показали, что частота обострений симптомов РС у пациентов, принимавших алемтузумаб, снизилась на 74%, а время до стойкого накопления неврологического дефицита, измеряемого по EDSS, – на 71% по сравнению с группой лиц, которым вводили интерферон бета-1a (р < 0,0001 для обеих групп).
Высокая эффективность алемтузумаба, представляющего собой гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с клеточным антигеном CD52, по мнению исследователей, зависит от специфического воздействия на лимфоциты – предотвращения их адгезии. Однако многих из них настораживает большая частота развития случаев тромбоцитопенической пурпуры, дисфункции щитовидной железы, реакций гиперчувствительности немедленного типа, инфекционных осложнений, вызванных иммуносупрессией, в процессе лечения данным препаратом (в сравнении с интерфероном бета-1a). Как считают большинство ученых, в настоящее время, когда продолжается
III фаза исследования терапевтической эффективности и профиля безопасности алемтузумаба, его рано рекомендовать в качестве препарата первой линии.
Другое неблагоприятное влияние терапии селективными ингибиторами молекул адгезии отметили ученые из университетской клиники в Бохуме (Германия), представившие на конгрессе данные о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациента с РС, получавшего натализумаб (tysabri, Biogen Idec/Elan). Описанный случай наблюдали у 52-летнего мужчины, в течение 21 года страдавшего РС с частыми обострениями. Пятилетняя терапия азатиоприном для него оказалась малоэффективной. Ремиссия была достигнута благодаря началу терапии натализумабом (длительность приема – 12 месяцев). Однако через год у пациента выявили левосторонний умеренный гемипарез и симптомы депрессии. Результаты МРТ указывали на атипичное поражение белого вещества правой височной доли и периталамической области. При анализе спинномозговой жидкости обнаружены титры нейротропного ДНК-вируса JС около 2 100 копий/мл. Больному проведены плазмаферез и иммуносорбция наряду с противовирусной терапией. Состояние пациента ненадолго стабилизировалось, затем уровень сознания нарушился до сопора, появилась дизартрия. Согласно данным МРТ, прогрессировал аутоиммунный нейродегенеративный процесс. Прогноз восстановления неврологического дефицита в данном случае, по мнению исследователей, весьма сомнителен. Это еще раз напоминает о необходимости тщательного анализа динамики клинических симптомов РС, особенно у пациентов, которым назначают натализумаб.
При выявлении связи приема натализумаба с возникновением ПМЛ выдвинуто несколько гипотез. Первая заключается в том, что в условиях искусственного иммунодефицита, когда натализумаб блокирует миграцию лимфоцитов в мозг, вирус JC получает возможность безнадзорной репликации в ЦНС. Вторая гипотеза учитывает широкую распространенность вируса не только в крови, но и в костном мозге, что способствует его генерализации при мобилизации стволовых клеток этим препаратом.
Контроль безопасности натализумаба в настоящее время реализуется благодаря специально разработанным программам и продолжающимся исследованиям (в том числе относительно безопасности длительной терапии). Кроме того, для предотвращения осложнений эксперты предлагают заранее оценивать титр вируса JC в крови и ликворе больных, которых планируют лечить натализумабом.
Результаты анализа терапии РС антигенспецифичным препаратом глатирамера ацетат представили на конгрессе итальянские исследователи. Обследование 1 155 пациентов с РС (степень инвалидизации по EDSS – 0-5,5 баллов), которые получали глатирамера ацетат в виде подкожных инъекций в дозе 20 мг/мл (1-я группа) и 40 мг/мл (2-я группа), проводили на протяжении 12 месяцев. Частота обострений в обеих группах отличалась незначительно (0,33 и 0,35 соответственно, р=0,4859); показатели переносимости и безопасности были сходными. По данным МРТ такую же тенденцию продемонстрировал сравнительный анализ количества контрастируемых очагов и распространенности атрофического процесса в головном мозге.
Сформировать однозначное мнение ученых относительно оптимальной дозы глатирамера ацетата
поможет уточнение некоторых иммунологических аспектов действия препарата, в частности определение резерва рецепторного насыщения.
Данные другого рандомизированного контролируемого плацебо исследования, посвященного изучению эффективности копаксона у лиц с клинически изолированным демиелинизирующим эпизодом (клинически изолированный синдром, КИС), свидетельствовали об уменьшении нейроаксонального повреждения. Обследование 481 пациента выявило, что терапия копаксоном позволяла отсрочить преобразование КИС в клинически манифестный РС и значительно редуцировать нейровизуализационные патологические изменения. Использование препарата повышало соотношение N-ацетиласпартат/ креатин, являющееся маркером нейрональной дисфункции, что объективизировалось методом МРТ-спектроскопии. При разделении на подгруппы (с учетом гендерных и возрастных различий, данных МРТ, типа манифестации, наличия инициального лечения стероидами) отмечались сходные тенденции.
Кроме того, сведения о положительном нейрональном воздействии подтвердились у пациентов с ремиттирующим РС, как клинически, так и по данным МРТ, на протяжении двух лет наблюдения. Также отмечался положительный профиль безопасности копаксона.
Более длительное (15-летнее) исследование влияния терапии копаксоном у лиц с ремиттирующим РС указывало на замедление темпа прогрессирования заболевания более чем у 70% больных и стойкое уменьшение выраженности неврологического дефекта по шкале EDSS у 54% обследуемых. Лишь 25% больных имели > 6 баллов по EDSS. Полученные данные свидетельствуют в пользу использования копаксона для длительной терапии у больных ремиттирующим РС.
Согласно данным двойного слепого контролируемого плацебо исследования, проведенного на базе исследовательского института Сан-Рафаэле (Италия), терапия новым пероральным иммуномодулятором лаквинимод (laquinimod,Teva) в дозе 0,3 и 0,6 мг/сутки у пациентов с ремиттирующим РС приводила к снижению активности заболевания (по данным МРТ с контрастным усилением гадолиний-содержащих соединений). Так, у пациентов, получавших лаквинимод в течении 36 недель, отмечалось сокращение числа контрастируемых очагов на 52% (p < 0,0007) в сравнении с группой плацебо при благоприятном профиле безопасности и хорошей его переносимости.
Результаты сравнительного 15-месячного изучения терапии глатирамера ацетатом и митоксантроном (в виде краткого 3-месячного курса иммуносупрессивной терапии) и монотерапии копаксоном у лиц с ремиттирующим РС и «свежими» очагами свидетельствовали о том, что снижение числа контрастируемых очагов, уменьшение общего объема очагового поражения и числа очагов, перешедших в стабильные «черные дыры», было более выражено в группах сочетанной терапии.
Предметом исследования, проведенного в университете штата Огайо, стал эффект применения ритуксимаба при первично прогрессирующем РС. Ритуксимаб (rituxan, Biogen Idec/Genentech) представляет собой моноклональные антитела, обладающие специфичностью к молекуле CD20, обнаруживаемой на поверхности B-лимфоцитов. Поскольку в патогенезе нейродегенерации при РС большое значение имеет запуск каскада патологических лимфоцитарных реакций, ученые выдвинули предположение о возможности успешного использования ритуксимаба у данного контингента больных.
В ходе двойного слепого контролируемого плацебо исследования клинического эффекта 8 курсов терапии (96 недель) ритуксимабом (в дозе 1 000 мг 1 раз в течение 14 дней каждые 24 недели) с участием  439 пациентов с первично прогрессирующим РС более выраженный эффект наблюдали у лиц в возрастной категории до 51 года. Это касалось, в первую очередь, объема дегенеративного поражения головного мозга. Степень инвалидизации больных по EDSS составляла 2-6,5 баллов. Среди побочных эффектов у пациентов, получавших ритуксимаб, чаще наблюдали местные реакции на введение препарата и обусловленные иммуносупрессией инфекционные осложнения. Анализ результатов назначенного лечения выявил снижение степени прогрессирования заболевания, которое было статистически достоверным лишь у лиц более молодого возраста.
По мнению ведущих экспертов, важным результатом является эффективность препарата у пациентов с первично прогрессирующим РС, представляющих собой сложный, иногда плохо поддающийся лечению контингент. Однако частота побочных реакций и избирательная эффективность ритуксимаба требуют строго индивидуального назначения лицам соответствующего возраста с первично прогрессирующим РС, со значительным объемом нейродегенеративного поражения.

Подготовила Евгения Соловьева