Палиперидон пролонгированного действия в профилактике рецидивов у больных шизофренией Рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо клиническое исследование

Шизофрения – тяжелое заболевание, которое приводит к значимым психологическим, физическим, социальным и экономическим последствиям [1, 2]. Заболевание у разных пациентов протекает неодинаково, но, как правило, характеризуется хроническим течением с непрерывным ухудшением функционального статуса и частыми рецидивами психотических симптомов [3]. Частота обострений высока, что способствует повторным госпитализациям, снижению качества жизни и усугублению экономического бремени [4-6]. При частых рецидивах ухудшаются прогноз и результаты лечения [7]. Таким образом, обычно в задачи лечения входят быстрое купирование симптомов, улучшение функционального статуса больного, а также предупреждение рецидивов заболевания и сопутствующих функциональных расстройств.

Антипсихотические средства – основные препараты для стабилизации и профилактики рецидивов у больных шизофренией [8-10]. Атипичные антипсихотики ассоциируются с меньшим риском обратимых и необратимых двигательных нарушений, характерных для традиционных антипсихотиков [8, 9, 11-13]. Имеются данные о том, что атипичные антипсихотические средства более эффективно предупреждают развитие рецидива, чем традиционные, хотя препараты этой группы различаются по эффективности и безопасности [5, 9, 14-17]. При разработке долгосрочной стратегии лечения следует учитывать эффективность и риск нежелательных явлений, поскольку частота прекращения терапии пероральными антипсихотическими препаратами остается высокой [18].

Палиперидон (психотропный препарат, основной активный метаболит хорошо известного антипсихотического средства – рисперидона) действует на моно-аминергические рецепторы аналогично рисперидону и другим новым препаратам этой группы [19]. Палиперидон пролонгированного действия (ER) – особая таблетированная форма, созданная по технологии OROS (корпорация Alza, Маунтин-Вью, Калифорния, США) для непрерывного длительного высвобождения активного вещества в течение более 24 часов при отсутствии колебаний концентрации препарата в плазме крови, характерных для препаратов с немедленным высвобождением [19]. Важно отметить, что постепенное высвобождение палиперидона ER позволяет начать лечение с эффективной терапевтической дозы без первоначального титрования [20-22]. Период полувыведения препарата составляет примерно сутки независимо от формы выпуска [23].

Кроме того, палиперидон ER, в отличие от рисперидона, не подвергается метаболизму в печени, что снижает риск клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами [23]. Это является преимуществом для больных шизофренией, часто страдающих сопутствующими заболеваниями, которые требуют дополнительного медикаментозного лечения [24].

Эффективность и безопасность палиперидона ER при лечении обострений шизофрении продемонстрированы в трех завершенных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях, где получены сопоставимые положительные результаты [20-22]. Данное клиническое исследование выполнялось для оценки эффективности и безопасности палиперидона ER в профилактике рецидивов у пациентов, стабилизированных после активного эпизода шизофрении.

Материалы и методы

Пациенты

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет при условии, если у них:
• диагностирована шизофрения (DSM-IV) в течение минимум 1 года;
• имелся активный эпизод шизофрении (общий балл по шкале оценки позитивных и негативных синдромов [PANSS] – 70-120).

Пациенты были физически здоровы, способны самостоятельно принимать назначенные препараты, заполнять опросники или имели помощника на протяжении исследования.
Не включали в исследование пациентов при выявлении другого заболевания I оси DSM-IV (не шизофрении), злоупотреблении алкоголем или наркотиками согласно I оси DSM-IV (кроме никотина или кофеина) в течение 6 месяцев до скрининга, а также при высоком риске суицидального или агрессивного поведения. Пациентов исключали при обнаружении заболеваний, способных влиять на всасывание, метаболизм или выведение исследуемого препарата; тяжелого или нестабильного заболевания в анамнезе; аллергической реакции на барбитураты, карбамазепин, ламотриджин, фенитоин, палиперидон или рисперидон в анамнезе; неэффективности лечения рисперидоном в анамнезе; применении антипсихотических препаратов пролонгированного действия в предыдущие 120 суток и исследуемого препарата – 90 суток, электросудорожной терапии – 3 месяцев, препредшествующих скринингу; или принудительной госпитализации в психиатрическую больницу. Женщин не включали в случаях беременности – имеющейся или запланированной, а также при кормлении грудью. Пациентам на протяжении исследования следовало воздерживаться от употребления алкоголя и наркотиков.

До вводного периода исследования у пациентов отменяли противопаркинсонические и противоэпилептические средства, препараты лития, b-адреноблокаторы (кроме случаев лечения артериальной гипертонии у стабильных пациентов) и ингибиторы моноаминооксидазы, разрешали применять пероральные бензодиазепины. После исходного визита пациентам для устранения экстрапирамидных нарушений предлагали использовать пероральные формы бензтропина или биперидина (или аналогичные препараты), а для обусловленной лечением акатизии – b-адреноблокаторы. Антидепрессанты (кроме ингибиторов моноаминооксидазы) назначали, если в течение минимум трех месяцев до скрининга их доза оставалась стабильной. Пациенты также получали поддерживающую или обучающую психотерапию.

Данное исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации, а также с действующими стандартами надлежащей клинической практики и законодательными требованиями. После получения полного описания клиничес-кого исследования все пациенты подписали добровольное информированное согласие.

Дизайн исследования, рандомизация и ослепление

Клиническое исследование при финансовой поддержке компании Johnson & Johnson Pharmaceutical проводили с 13 апреля по 31 августа 2005 г. в 45 центрах 6 стран (США, Румыния, Турция, Латвия, Литва, Индия). Дизайн исследования включал пять этапов: скрининг; 8-недельный вводный период, в течение которого пациентов госпитализировали и открытым методом назначали палиперидон ER (3-15 мг 1 раз в сутки, начальная доза – 9 мг) до стабилизации состояния (минимум 2 недели); 6-недельная открытая фаза стабилизации, в ходе которой выписанные из стационара пациенты продолжали получать ранее подобранную дозу; двойная слепая фаза лечения различной продолжительности, во время которой стабильных пациентов рандомизировали в соотношении 1 : 1 (с помощью компьютерной схемы рандомизации и стратификации с использованием голосовой интерактивной системы IVRS, предоставленных спонсором) в группы палиперидона ER (начиная с дозы, применяемой в период стабилизации) или плацебо; возможное 52-недельное открытое продолжение исследования. Пациенты находились в двойной слепой фазе до развития рецидива, выбывания из исследования или до его завершения. Независимый комитет по мониторингу данных проводил постоянную оценку безопасности, эффективности при промежуточном анализе и формулировал рекомендации спонсору относительно изменений, прекращения или продолжения исследования.

Показатели эффективности

На момент окончания двойной слепой фазы первичным показателем эффективности было время до первого рецидива в ходе двойной слепой фазы. Рецидив определяли при наличии одного из следующих критериев:
• госпитализация (принудительная или добровольная) в психиатрический стационар;
• увеличение общего балла PANSS на 25% в течение двух суток подряд у пациентов с общим баллом более 40 на момент рандомизации или увеличение общего балла на 10 у лиц с общим баллом до 40 на момент рандомизации;
• повышение балла по шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести симптомов (CGI-S) в течение двух суток подряд минимум до 4 у пациентов с Ј 3 баллами на момент рандомизации или минимум до 5 у пациентов с баллом, равным 4, на момент рандомизации;
• умышленное нанесение пациентом вреда себе или агрессивное поведение, или мысли о суициде, убийстве, клинически значимое агрессивное поведение;
• возрастание баллов по отдельным пунктам PANSS в течение двух суток подряд минимум до 5 у пациентов с Ј 3 баллами на момент рандомизации или до 6 у пациентов с баллом 4 на момент рандомизации.

В качестве вторичных показателей эффективности использовали общий балл по PANSS и баллы по отдельным факторам этой шкалы, балл по CGI-S, общий балл шкалы повседневного и социального функционирования (PSP) для оценки функционального статуса пациента, шкалы качества жизни для шизофрении и визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) оценки сна [25, 26].

Показатели безопасности и переносимости препарата

Безопасность анализировали, оценивая нежелательные явления, обусловленные лечением (с использованием терминологии нежелательных явлений ВОЗ), клинические лабораторные показатели, основные физиологические показатели, массу тела, а также данные общего осмотра, электрокардиограммы в 12 отведениях и шкал оценки двигательных нарушений (Симпсона–Ангуса, акатизии Барнса, оценки аномальных непроизвольных движений). Также измеряли уровень пролактина в сыворотке крови.

Статистический анализ

Данное исследование включало заранее запланированный промежуточный анализ, проведенный Независимым комитетом по мониторингу данных после 43 случаев обострений. При выявлении статистически значимой эффективности (р = 0,01) клиническое исследование следовало прекратить.

Исследование обладало 90% статистической мощностью для выявления 20% различия между 10-месячной частотой обострений при назначении плацебо (45%) и палиперидона ER (25%) или относительного риска, равного 0,48, при уровне статистической значимости 0,05. При достижении эффективности во время промежуточного анализа вероятность преждевременного прекращения исследования составляла 43%.

Основной показатель эффективности (время до рецидива) анализировали методом Каплана – Мейера для оценки интегральной функции распределения. Для суммирования времени до рецидива по числу эпизодов, цензурированных пациентов, медиане, 25-му и 75-му процентилям эпизодов, а также для сравнения различий между разными препаратами использовали двусторонний логранговый критерий. Расчет относительного риска и 95% доверительного интервала (ДИ) выполняли на основе модели Кокса для пропорциональных рисков, где единственной независимой переменной был тип применяемого препарата.

Все дополнительные анализы проводили при уровне статистической значимости, равной 0,05 (двусторонний тест) по группам, где назначали разные препараты без поправки на множественность. Для анализов данных, полученных в ходе двойного закрытого этапа, применяли анализ с использованием последнего наблюдения (LOCF).

В отношении дополнительных критериев для сравнения различных препаратов (изменения в ходе двойной слепой фазы от исходного срока до конечного) анализировали ковариантную модель с учетом типа применяемого препарата, анализируемого центра и исходного числа баллов (на момент двойной слепой рандомизации). Расчетные средние наименьших квадратов различия с соответствующими значениями р и 95% ДИ представлены в виде суммарного числа баллов и оценок подшкал по PANSS, CGI-S, PSP, шкале оценки качества жизни при шизофрении и ВАШ. Для определения баллов по шкале CGI-S использовали ранжированные данные.

Анализируемые популяции пациентов

Все анализы эффективности по данным двойной слепой фазы включали пациентов популяции intent-to-treat1, куда вошли все пациенты, прошедшие рандомизацию и получившие хотя бы одну дозу препарата, назначенного двойным слепым методом, и у которых имелась как минимум одна оценка эффективности после исходного срока.
В сводные результаты безопасности в двойной слепой фазе входили данные по всем пациентам, прошедшим рандомизацию и получившим хотя бы одну дозу препарата, назначенного двойным слепым методом.

Сводные данные по эффективности и безопасности для вводного этапа и этапа стабилизации характерны по всем пациентам, получившим хотя одну дозу препарата, назначенного на вводном этапе.

Результаты

Решение о досрочном прекращении данного клинического исследования было принято на основании статистически значимых результатов по эффективности данных на 1 августа 2005 г. согласно определению Независимого комитета по мониторингу. Основным анализом в соответствии с протоколом был заранее заданный промежуточный анализ. Набор данных для подтверждающего окончательного анализа включал эпизоды, отмеченные с 13 мая (точка отсечения для промежуточного анализа) по 31 августа 2005 г.

Распределение и популяции пациентов

У 2 из 113 лиц, прошедших рандомизацию, в момент «отсечения» при анализе данных промежуточного анализа отсутствовали данные по эффективности, поэтому в популяцию intent-to-treat вошли 111 пациентов.

Субъектов, участвовавших в клиническом исследовании в момент его досрочного прекращения, отнесли к категории завершивших исследование: 530 пациентов на вводном этапе получили как минимум 1 дозу исследуемого препарата, 207 – прошли рандомизацию для участия в двойной слепой фазе (рис. 1). Из 179 пациентов, завершивших исследование, у 75 (36%) развился рецидив, 104 (50%) отнесли к категории завершивших исследование, поскольку в момент прекращения клинического исследования они находились в двойной слепой фазе.
Случаи выбывания из исследования в двойной слепой фазе по разным причинам, кроме развития рецидива, отмечались чаще среди пациентов группы палиперидона ER (n = 20, 19%), чем плацебо (n = 8,8%). Основной причиной выбывания в группе палиперидона ER был отзыв согласия на участие в исследовании (n = 12, 11%), в группе плацебо согласие на участие в исследовании не отозвал ни один пациент.

Характеристика пациентов

У свыше 80% включенных в исследование пациентов был диагноз параноидной шизофрении, у 14% – недифференцированной формы шизофрении, у остальных – дезорганизованной, кататонической или резидуальной формы. Исходные демографические и психиатрические характеристики в целом были схожи в популяциях пациентов (табл. 1), включая сравнения с пациентами, не рандомизированными в двойную слепую фазу. Однако при сравнении с популяцией intent-to-treat, использованной при окончательном анализе, среди пациентов, не прошедших рандомизацию (n = 323), было больше мужчин (74 против 59%), афроамериканцев (18 против 8%), курящих (57 против 41%), меньше с ожирением (индекс массы тела = 25-30 кг/м2, 21 против 31%) и применявших в прошлом традиционные антипсихотические препараты (32 против 48%).

Показатели выраженности симптомов в момент двойной слепой рандомизации соответствовали улучшению, наступившему в ходе открытых вводной и фазы стабилизации (табл. 1). Перед началом вводной фазы суммарное число баллов по шкале PANSS составило 92,1 (SD = 11,5); согласно шкалы CGI-S состояние пациентов квалифицировано как средней тяжести (49%) или тяжелое (40%).

Дозы

Во время вводной фазы с гибкой схемой дозирования модальная суточная доза (то есть применяемая наиболее часто) составляла 9 мг/сут; ее принали 45% пациентов. У 47% исследуемых дозу увеличили до 12 или 15 мг, у 8% – снизили до 6 или 3 мг/сут.

В фазе стабилизации (n = 312) модальные суточные дозы 9, 12 и 15 мг/сут назначали схожему количеству пациентов, а именно 33, 26 и 30% соответственно.

Во время двойной слепой фазы в данные для окончательного анализа (для анализа безопасности) включали пациентов, принимавших препарат в среднем на протяжении 29 (плацебо) или 45 суток (палиперидон ER). Средняя и модальная доза составляли 10,8 мг/сут, эта величина была одинаковой во всех фазах, модальную суточную дозу – 9 мг/сут – использовали 38% пациентов, 12 мг/сут – 22%, 15 мг/сут – 28%. Результаты промежуточного анализа оказались согласующимися.

Эффективность

По данным промежуточного анализа, время до рецидива было статистически значимо больше у пациентов группы палиперидона ER в сравнении с группой плацебо (р = 0,005, логранговый критерий; рис. 2А). У 29 пациентов группы плацебо (53%) возникли рецидивы, в то время как среди лиц, получавших палиперидон ER, рецидив наступил в 14 слу-чаях (25%). Самым частым показателем, свидетельствующим о рецидиве, было увеличение общего балла по PANSS и CGI-S.

Результаты окончательного анализа (n = 205) подтвердили предварительные. Время до развития рецидива было статистически значимо больше у пациентов группы палиперидона ER в сравнении с пациентами группы плацебо (р < 0,001, логранговый критерий; рис. 2Б). Среди пациентов группы плацебо рецидив наблюдался в 52 случаях (52%), среди пациентов, применявших палиперидон ER, – в 23 (22%). Кроме того, в ходе лечения палиперидоном ER после рандомизации поддерживалось улучшение симптомов, достигнутое в открытых фазах: средний общий балл по PANSS оставался стабильным после небольшого первоначального увеличения. В то же время у пациентов группы плацебо после рандомизации ухудшение было более выражено (р < 0,001) (рис. 3).

Лечение палиперидоном ER привело к статистически значимо меньшему усугублению других показателей тяжести симптомов, функционирования пациентов или качества их жизни в сравнении с результатами использования плацебо. Сонливость в дневное время в ходе лечения отсутствовала (табл. 2).

Безопасность

В открытых фазах связанные с лечением нежелательные явления отмечали 73% пациентов, в ходе двойной слепой фазы – 37%, примерно с одинаковой частотой в обеих группах. Серьезные нежелательные явления наблюдали в два раза чаще в группе плацебо, чем в группе палиперидона ER, в основном они заключались в обострении основного психического заболевания (табл. 3).

Самые частые связанные с лечением нежелательные явления (і 10% пациентов) в открытых фазах включали тремор (16%), головную боль (14%), гиперкинезы (12%) и бессонницу (10%). В ходе двойной слепой фазы в каждой группе минимум у 5% пациентов наблюдали три нежелательных явления, связанных с лечением: психоз, агрессивные реакции и бессонницу. Из них психоз и агрессивные реакции случались чаще (і 5% различие) в группе плацебо (n = 102, 23 и 6% соответственно) по сравнению с группой палиперидона ER (n = 104, 7 и 1% соответственно). Бессонница встречалась с одинаковой частотой в обеих группах (6% в группе плацебо и 5% – палиперидона ER).

В одном случае был заподозрен злокачественный нейролептический синдром, который развился через трое суток после отмены лечения во время вводного этапа. Пациент получал палиперидон ER в течение 19 суток и противосудорожные средства на вводном этапе. Все лабораторные и основные физиологические показатели (включая температуру), определенные в конце исследования, находились в пределах нормы, кроме повышения креатинкиназы (2 201 ед./л).

Случаев цереброваскулярных нарушений и поздней дискинезии у испытуемых не наблюдалось. Частота ортостатической гипотензии была низкой: среди пациентов групп плацебо или палиперидона ER – 2 и 5% случаев соответственно в период двойной слепой фазы. Нежелательные явления, расцененные как экстрапирамидные нарушения, отмечены у 31% пациентов в ходе вводной и фазы стабилизации. Эти нарушения в основном проявлялись в ранние сроки в легкой или средней степени тяжести и исчезли в течение трех недель в процессе лечения. В ходе двойной слепой фазы экстрапирамидные нарушения наблюдали у 7% пациентов группы палиперидона ER и 3% – группы плацебо. У пациентов группы палиперидона ER был повышен уровень пролактина, повышение было более выражено у женщин. У лиц, получавших плацебо после рандомизации, средние уровни пролактина снизились, у пациентов, продолжавших принимать палиперидон ER, уровень пролактина превышал верхнюю границу нормы. Однако частота нежелательных явлений, обусловленных гиперпролактинемией (например, аменорея, галакторея), была низкой (4 и 0% в группах палиперидона ER и плацебо соответственно).

Учащение пульса при вставании (минимум на 15 уд./мин с частотой минимум 100 уд./мин) чаще наблюдалось в группе палиперидона ER (15%), нежели в группе плацебо (8%); учащенный пульс (і 100 уд./мин), определенный по ЭКГ, – у 7% пациентов группы палиперидона ER и 2% – группы плацебо.

Массу тела измеряли при скрининге и в конце исследования. Согласно данным анализа безопасности у 12% (n = 11) пациентов группы плацебо и 20% (n = 19) группы палиперидона ER масса тела увеличилась на 7%, начиная с вводного этапа до конечной точки двойной слепой фазы; в то же время за этот период масса тела снизилась минимум на 7% у 11 и 4% пациентов обеих групп соответственно. Среднее увеличение массы тела составило 1,8 кг в группе, получавшей палиперидон ER, 0,2 кг – плацебо на протяжении более 24 недель лечения. Частота клинически значимого увеличения массы тела (оцененного как нежелательное явление) была низкой – 2% в каждой группе. Изменения основных показателей метаболизма приведены в таблице 4.

Трое пациентов во время исследования умерли, один суицид произошел через сутки после отмены лечения на этапе стабилизации после продолжительной суицидальной идеации, по поводу которой пациент был госпитализирован. Двое умерли во время двойной слепой фазы, оба пациента из группы плацебо. Один суицид был расценен исследователями как рецидив и включен в анализ эффективности, другой летальный исход наступил в результате огнестрельного ранения, которое не расценено как рецидив, этот случай включен в анализ эффективности как цензурированное наблюдение.

Дискуссия

Сводные результаты

В клиническом исследовании были изучены эффективность палиперидона ER – препарата, удлиняющего время до рецидива и стабилизирующего симптоматику, а также безопасность и переносимость его у пациентов, находящихся в стабильном состоянии после купирования обострения шизофрении. Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить клиническое исследование раньше намеченного срока, поскольку основной результат был получен на стадии промежуточного анализа с использованием заранее заданных критериев: палиперидон ER статистически значимо увеличивал время до рецидива в сравнении с плацебо.

Окончательный анализ подтвердил эти результаты и дополнительно продемонстрировал, что лечение палиперидоном ER снижало выраженность симптомов, обеспечивало их стабильность, уровень функционирования больных и качество жизни.

Данное клиническое исследование доказало эффективность и хорошую переносимость палиперидона ER у больных шизофренией, а также продемонстрировало, что он статистически значимо удлиняет время до рецидива у стабильных пациентов. Кроме того, профиль безопасности в этом долгосрочном исследовании, свидетельствующий о хорошей переносимости палиперидона ER, согласуется с результатами прежних краткосрочных исследований [20-22].

Результаты исследования также указывают на преимущества лечения, продолженного после 6-недельного курса, использованного в прежних клинических исследованиях кратковременного применения препарата. Существенное уменьшение выраженности симптомов отмечено в ходе 14-недельной открытой вводной фазы и фазы стабилизации, при этом была достигнута стабилизация симптоматики. В первые две недели двойной слепой фазы выявлено статистически значимое различие показателей эффективности и качества жизни между группами пациентов, получавших плацебо или палиперидон ER. Пациенты группы палиперидона ER оставались относительно стабильными, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось явное ухудшение. Это указывает, что лечение палиперидоном ER поддерживало контроль симптомов, достигнутый в период стабилизации. Некоторое первоначальное ухудшение, выявленное по общему баллу шкалы PANSS после рандомизации в обеих группах, возможно, обусловлено тем, что либо исследователь, либо пациенты считали, что им назначено плацебо. В клинических исследованиях довольно часто встречается «предчувствие» улучшения или ухудшения, влияющее на конечные результаты [27-30].

Недостатки дизайна исследования и результатов

Поскольку в данном исследовании использован дизайн поддерживающей терапии, была допустима гибкая схема дозирования. Хотя такая схема не противоречит клиничес-кой практике, дизайн исследования часто приводит к увеличению дозы у большинства пациентов и лишь в редких случаях – к снижению, что и наблюдалось в данном исследовании. Исследователи неохотно идут на снижение дозы, когда достигается эффект при отсутствии нежелательных явлений. По этой причине исследования с гибкой схемой лечения чаще всего малоинформативны в отношении дозы. Три других исследования с фиксированными дозами, проведенные параллельно данному, продемонстрировали, что при лечении шизофрении также эффективны низкие дозы – 3 и 6 мг [20-22]. Вполне возможно, что такие дозы будут эффективны в поддержании достигнутого результата.

В период двойной слепой фазы из исследования выбыло больше пациентов из группы палиперидона ER, нежели плацебо, в основном в связи с отзывом согласия на участие в исследовании. Недостаточная эффективность или рецидив симптоматики, видимо, не играли роли в принятии этого решения. Изучение побочных явлений у данных лиц в течение месяца до отзыва согласия не выявило корреляции между отзывом согласия на участие в исследовании и нежелательными явлениями. Однако полностью исключать такую корреляцию нельзя.

Безопасность

Частота нежелательных явлений и выбытия из исследования пациентов из-за них была низкой в группе палиперидона ER в сравнении с плацебо. Частота нежелательных явлений, связанных с лечением, в открытых фазах данного исследования была схожей с выявленной в предыдущих клинических исследованиях палиперидона ER [20-22].

Хотя в ходе клинического исследования в группе палиперидона ER не было смертей, один пациент покончил жизнь самоубийством через сутки после отмены лечения на этапе стабилизации во время госпитализации по поводу суицидальных намерений. В группе плацебо случилось два летальных исхода.

Увеличение средней массы тела обнаружено в обеих группах. Среднее увеличение веса пациентов группы палиперидона ER в данном длительном исследовании соответствовало небольшому увеличению массы тела, выявленному в прежних 6-недельных исследованиях с фиксированной дозой препарата [20-22]. Ухудшения других показателей метаболизма не наблюдалось.

Низкая частота нежелательных явлений, потенциально обусловленных пролактином, предполагает, что повышение средних уровней пролактина не имеет существенного клинического значения.

Нежелательные явления, расцененные как экстрапирамидные нарушения, встречались на вводном этапе и на этапе стабилизации чаще, чем в период двойной слепой фазы. Возможно, это отчасти объясняется одновременной отменой предшествующего лечения антипсихотическими и антихолинергическими препаратами до начала вводного этапа [30]. Очевидно, также могла играть роль склонность исследователей титровать начальную дозу в сторону повышения до 9 мг/сут.

Клиническое значение

Палиперидон ER продемонстрировал эффективность в виде редукции симптоматики, поддержания контроля симптомов и удлинения времени до рецидива. Кроме того, показатели функционирования пациентов и качества их жизни оставались стабильными. Согласно результатам исследований палиперидон ER с применением технологии OROS раз в сутки представляет собой эффективный и хорошо переносимый терапевтический метод, позволяющий достигать долгосрочных целей терапии при лечении больных шизофренией.

Литература

1. Buckley P.F. Treatment of schizophrenia: let's talk dollars and sense // Am J Manag Care. – 1998. – Vol. 4. – P. 369-383.
2. Rice D.P. The economic impact of schizophrenia // J Clin Psychiatry. – 1999. – Vol. 60 (Suppl 1). – P. 4-6 [discussion 28-30].
3. Andreasen N.C. Symptoms, signs, and diagnosis of schizophrenia // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P. 477-481.
4. Robinson D., Woerner M.G., Alvir J.M., et al. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder // Arch Gen Psychiatry. – 1999. – Vol. 56. – P. 241-247.
5. Weiden P., Aquila R., Standard J. Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia // J Clin Psychiatry. – 1996. – Vol. 57 (Suppl 11). – P. 53-60.
6. Weiden P.J., Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia // Schizophr Bull. – 1995. – Vol. 21. – P. 419-429.
7. Wyatt R.J. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia // Schizophr Bull. – 1991. – Vol. 17. – P. 325-351.
8. Lehman A.F., Lieberman J.A., Dixon L.B., et al. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition // Am J Psychiatry. – 2004. – Vol. 161 (Suppl 2). – P. 1-56.
9. Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // N Engl J Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 16-22.
10. Association AP. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Work group on schizophrenia. 2004 / Available at: http://www.psych.org/psych_pract/treatg/pg /Schizophrenia2ePG_05-15-06.pdf. Accessed December 05, 2006.
11. Kane J.M., Carson W.H., Saha A.R., et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // J Clin Psychiatry. – 2002. – Vol. 63. – P. 763-771.
12. Taylor D.M. Aripiprazole: a review of its pharmacology and clinical use // Int J Clin Pract. – 2003. – Vol. 57. – P. 49-54.
13. Schooler N., Rabinowitz J., Davidson M., et al. Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial // Am J Psychiatry. – 2005. – Vol. 162. – P. 947-953.
14. Leucht S., Barnes T.R., Kissling W., et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials // Am J Psychiatry. – 2003. – Vol. 160. – P. 1209-1222.
15. Csernansky J.G. Treatment of schizophrenia: preventing the progression of disease // Psychiatr Clin North Am. – 2003. – Vol. 26. – P. 367-379.
16. Stroup T.S., Lieberman J.A., McEvoy J.P., et al. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic // Am J Psychiatry. – 2006. – Vol. 163. – P. 611-622.
17. Evaluation CWGoCT. Adverse effects of the atypical antipsychotics. Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations // J Clin Psychiatry. – 1998. – Vol. 59 (Suppl 12). – P. 17-22.
18. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 353. – P. 1209-1223.
19. Karlsson P., Dencker E., Mannaert E., et al. Pharmacokinetics, dopamine D2 and serotonin 5-HT2A receptor occupancy and safety profile of paliperidone extended-release in healthy subjects // Schizophr Res. – 2006. – Vol. 81 (Suppl 1). – P. 85-86.
20. Kane J., Canas F., Kramer M., et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial // Schizophr Res. – 2006 [Epub ahead of print].
21. Davidson M., Emsley R., Kramer M., et al. Efficacy, safety and effect on functioning of paliperidone extended-release tablets in schizophrenia: an international 6-week placebo-controlled study // Schizophr Res. – 2006. – Vol. 81 (Suppl 1). – P. 43.
22. Marder S.R., Kramer M., Ford L., et al. Efficacy and tolerabi-lity of two fixed dosages of paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: a 6-week placebo-controlled study // Schizophr Res. – 2006. – Vol. 81. – P. 56.
23. Vermeir M., Boom S., Naessens I., et al. Absorption, metabolism and excretion of a single oral dose of 14C-paliperidone
1 mg in healthy subjects // Clin Pharmacol Ther. – 2006. – Vol. 79. – P. 111-118.
24. Goff D.C., Cather C., Evins A.E., et al. Medical morbidity and mortality in schizophrenia: guidelines for psychiatrists // J Clin Psychiatry. – 2005. – Vol. 66. – P. 183-194.
25. Lindenmayer J.P., Bernstein-Hyman R., Grochowski S. A new five factor model of schizophrenia // Psychiatr Q. – 1994. – Vol. 65. – P. 299-322.
26. Marder S.R., Davis J.M., Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials // J Clin Psychiatry. – 1997. – Vol. 58. – P. 538-546.
27. Krell H.V., Leuchter A.F., Morgan M., et al. Subject expectations of treatment effectiveness and outcome of treatment with an experimental antidepressant // J Clin Psychiatry. – 2004. – Vol. 65. – P. 1174-1179.
28. Stone D.A., Kerr C.E., Jacobson E., et al. Patient expectations in placebocontrolled randomized clinical trials // J Eval Clin Pract. – 2005. – Vol. 11. – P. 77-84.
29. Bausell R.B., Lao L., Bergman S., et al. Is acupuncture analgesia an expectancy effect? Preliminary evidence based on participants' perceived assignments in two placebo-controlled trials // Eval Health Prof. – 2005. – Vol. 28. – P. 9-26.
30. Simpson G.M., Amin M., Kunz E. Withdrawal effects of phenothiazines // Compr Psychiatry. – 1965. – Vol. 6. – P. 347-351.
 

J Clin Pharmacology 2007; 27: 6-14.