Фармакотерапия монополярной депрессии

Прежде чем принимать решение относительно лечения, необходимо установить окончательный диагноз, подтвердить наличие депрессии (большое депрессивное расстройство в соответствии с критериями DSM-IV или МКБ-10) и определить ее вариант. Большую депрессию можно классифицировать по тяжести депрессии (легкая, умеренно выраженная и тяжелая), наличию или отсутствию признаков меланхолии или психотических симптомов, либо по наличию сезонных колебаний (в большинстве случаев осенне-зимняя депрессия) [1]. Данные эпидемиологических исследований показывают, что распространенность большой депрессии (в течение жизни) в общей популяции составляет не менее 8-10%, хотя в некоторых исследованиях наблюдались более высокие показатели [2].
Общая эффективность антидепрессантов достигла примерно 60-70%, если брать в целом, без учета фармакодинамических и фармакокинетических особенностей. Это значит, что при лечении острых состояний приблизительно для двух третей пациентов первый выбранный антидепрессант оказывается эффективным. Однако упомянутые выше диагностические подгруппы депрессивных расстройств, а также другие факторы, такие как сопутствующие
соматические или психические заболевания, наличие суицидальных тенденций, возраст или получаемая одновременно медикаментозная терапия, влияют на результаты лечения и могут обусловливать выбор антидепрессантов [3, 4]. Хотя антидепрессанты эффективны для лечения около двух третей пациентов при кратковременных его курсах, плохая переносимость при
долговременных курсах снижает вероятность сохранения позитивных результатов.
Предлагаемая книга посвящена, прежде всего, фармакотерапии. Однако необходимо подчеркнуть, что фармакотерапия и психотерапия не исключают одна другую. Действительно, некоторые исследования показывают, что при лечении депрессии комбинация этих вмешательств может быть особенно эффективна [5].

Решение 1: первый выбор препарата
Все современные антидепрессанты эффективны при лечении депрессии. Утверждения, что некоторые препараты действуют быстрее или их применение чаще коррелирует с ремиссиями, остаются недоказанными [6]. Поэтому выбор антидепрессанта часто основывается на переносимости и возможных побочных эффектах. Пациенты, у которых отмечается меньше побочных эффектов, проявляют большую приверженность медикаментозному лечению, что весьма существенно, учитывая необходимость и важность длительной терапии.
Действительно, антидепрессанты нового поколения, у которых меньше побочных эффектов по сравнению со старыми трициклическими и тетрациклическими препаратами, все чаще рассматриваются как препараты выбора при лечении депрессии. В этой группе во многих странах наиболее интенсивно изучаются и используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). К этому классу препаратов относятся циталопрам (20-60 мг/день), эсциталопрам (10-20 мг/день), флуоксетин (20-40 мг/день), флувоксамин (100-300 мг/день), пароксетин
(20-60 мг/день) и сертралин (50-200 мг/день).

Критерии единичного большого депрессивного эпизода в соответствии с DSM-IV (код 296.2х)
А. Не менее пяти из перечисленных ниже симптомов (как изменения предшествующего уровня функционирования) должны отмечаться почти каждый день на протяжении двух недель и более, включать симптомы сниженного настроения и/или утрату интереса или удовольствия, но исключать симптомы, обусловленные соматическими заболеваниями, или же не соответствующие настроению бредовые идеи и галлюцинации: 
• подавленное настроение в течение большей части дня;
• значительное снижение интересов и чувства удовольствия практически во всех сферах деятельности в течение большей части дня;
• существенное изменение аппетита и веса (обычно более чем на 5% за 4 недели); 
• бессонница или гиперсомния;
• психомоторное возбуждение или заторможенность; 
• утомляемость или упадок сил; 
• чувство собственной бесполезности, необоснованные идеи виновности; 
• нерешительность, снижение умственной работоспособности и концентрации внимания.
В. Симптоматика не должна соответствовать критериям смешанного аффективного эпизода.
С. Симптомы должны вызывать тяжелую субъективную реакцию и существенную социальную дез-адаптацию.
D. Эти симптомы не должны быть обусловлены приемом наркотических или гормональных средств.
Е. Эти симптомы не должны быть обусловлены неосложненной реакцией утраты.

Критерии депрессивного эпизода (F32) в соответствии с МКБ-10
А. Депрессивный эпизод должен длиться, по крайней мере, две недели.
В. В анамнезе никогда не было гипоманиакальных или маниакальных симптомов, соответствующих критериям маниакального или гипоманиакального эпизода (F30.-).
С. Наиболее часто используемые критерии исключения. Эпизод нельзя приписать употреблению психоактивного вещества (F10-F19) или любому органическому психическому расстройству (F00-F09).

Соматический синдром
Некоторые депрессивные симптомы, которые, как считают многие, имеют особенное клиническое значение, обозначаются здесь как «соматический синдром» (термины «биологический», «витальный», «меланхолический» или «эндогеноморфный» употребляются для этого синдрома в других классификациях).
По пятому знаку (как показано в F31.3; F32.0 и F32.1; F33.0 и F33.1) можно определить наличие или отсутствие соматического синдрома. Для установления соматического синдрома должны быть представлены четыре из следующих симптомов:
• выраженное снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно приятной для больного; 
• отсутствие эмоциональной реакции на события или деятельность, которые в норме ее вызывают; пробуждение по утрам за два или больше часа до обычного времени; 
• депрессия тяжелее по утрам; 
• объективные свидетельства заметной психомоторной заторможенности или ажитации (отмеченные или описанные другими лицами); 
• заметное снижение аппетита; 
• уменьшение веса (пять или более процентов всего веса в течение предыдущего месяца); 
• заметное снижение либидо.

В последнее время появились антидепрессанты с двойным механизмом действия, воздействующие как на норадренергическую, так и на серотонинергическую систему (антидепрессанты с двойным механизмом действия), которые, как и СИОЗС, имеют меньше побочных эффектов по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Среди этих препаратов венлафаксин (150-300 мг/день) является ингибитором обратного захвата больше серотонина, чем норадреналина, тогда как милнаципран (50-100 мг/день) является ингибитором обратного захвата больше норадреналина, чем серотонина.
Ребоксетин (8 мг/день), появившийся на рынке недавно, относится к селективным ингибиторам обратного захвата норадреналина. Миртазапин (30-60 мг/день) воздействует как на норадренергические (блокируя
a2-рецепторы), так и на определенные серотонинергические (5НТ₂ и 5НТ₃) рецепторы. Нефазадон
(200-600 мг/день) воздействует на обратный захват 5НТ и на рецепторы 5НТ₂ (рисунок).
В большинстве стран трициклические и тетрациклические антидепрессанты (например, амитриптилин и имипрамин) в настоящее время считаются препаратами второй линии, так как они вызывают очень неприятные побочные эффекты и не являются более эффективными по сравнению с новыми препаратами [7]. Однако седативные свойства некоторых антидепрессантов этой группы делают их препаратами выбора для клиницистов, которые стремятся достичь такого действия в острой фазе заболевания [8]. И все же при длительной поддерживающей фармакотерапии предпочтение следует отдавать препаратам с лучшей переносимостью.
Антидепрессанты эффективны в отношении многих проявлений депрессии, поэтому обычно их назначают как монотерапию. Некоторые клиницисты выбирают короткий курс производных бензодиазепина при использовании антидепрессантов, не обладающих седативным действием, особенно при наличии выраженных симптомов тревоги или при бессоннице. При лечении пациентов с психотической симптоматикой необходимо одновременно назначать антипсихотические препараты [10]. В настоящее время антипсихотические препараты нового поколения предпочтительнее, поскольку вызывают меньше побочных эффектов.
Антидепрессанты следует назначать на соответствующий период времени и в соответствующих дозах. Хотя продолжаются споры о продолжительности адекватного пробного курса лечения, некоторые данные свидетельствуют о том, что необходим пробный курс лечения длительностью 6-8 недель или даже дольше [11]. Более тяжелые формы депрессии могут потребовать более высоких доз препаратов [12]; это особенно справедливо для многих старых трициклических антидепрессантов, уровень которых в плазме крови коррелирует с эффективностью. Однако даже в случае препаратов нового поколения, таких как СИОЗС, для которых кривая, отражающая соотношение «доза – реакция», сравнительно плоская, более высокие дозы могут быть эффективнее при лечении некоторых пациентов.

Решение 2: смена препарата
Если выбранный препарат оказался неэффективным либо пациент плохо переносит его, рассматривается вопрос о смене препарата. При этом необходимо тщательно проанализировать основные симптомы, так как побочные эффекты иногда трудно отличить от депрессивной симптоматики (например, сухость во рту, головная боль и раздражительность). Если принято решение о смене препарата, выбирают антидепрессант с другими фармакодинамическими характеристиками [13]. Например, во многих исследованиях предлагается переходить от одного СИОЗС к другому. Иной подход, когда, например, вместо препарата
серотонинергического действия выбирают препарат норадренергического действия, представляется рациональным и заслуживает дальнейшего изучения [14].

Решение 3: допонительная терапия
Вопросу о том, когда менять препарат и когда применять дополнительную терапию, посвящено немного эмпирических исследований, связанных с депрессией [15]. Одним из вариантов может быть смена препарата при отсутствии и недостаточной реакции при использовании второго медикамента и применение дополнительной терапии, когда нет реакции на третий препарат.
Среди методов дополнительной терапии наиболее широко применяется присоединение препаратов лития и гормонов щитовидной железы [16]. Кроме того, появляется все больше сообщений об эффективности некоторых антипсихотических препаратов нового поколения как элементов дополнительной терапии при депрессии, резистентной к лечению [17].
Был изучены другие препараты усиливающего дейс-твия, в частности буспирон, триптофан, пиндолол, амфетамины или другие агонисты дофамина, а также эстрогены/тестостерон [18]. Хотя результаты неконтролируемых исследований относительно дополнительной терапии часто многообещающие, сравнительно мало методов получили подтверждение своей эффективности в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях.
При теоретическом подходе к дополнительной терапии рекомендуется использовать антидепрессант с механизмом действия, отличающимся от механизма действия первого препарата [19]. Например, некоторые исследователи рекомендуют добавлять препарат с норадренергическим механизмом действия (например, ребоксетин) к СИОЗС или комбинировать обратимый ингибитор моноаминоксидазы
с СИОЗС[18].
Комбинации препаратов могут также использоваться не столько для усиления антидепрессивного действия, сколько для воздействия на отдельные депрессивные симптомы, что основывается на терапевтическом профиле дополнительных препаратов. Например, при бессоннице можно добавить тразодон или миансерин, которые обладают седативным действием.
Однако чтобы подтвердить эти теоретические предпосылки, необходимы дополнительные эмпирические данные. Кроме того, необходимо изучить взаи-модействия через систему цитохрома Р450 или ферментные системы (как в случае с карбамазепином). В частности, комбинация необратимых ингибиторов моноаминоксидазы с СИОЗС противопоказана в связи с возможными побочными эффектами.

Решение 4: другие варианты
При депрессии с бредом и при резистентной к лечению депрессии может быть очень эффективной электросудорожная терапия [20], которую также целесообразно применять при значительно выраженной и тяжелой депрессии.
Светотерапия (например, 10 000 люкс в течение
0,5-1 часа в день или 2 500 люкс в течение 2-4 часов в день) показана при лечении сезонного аффективного расстройства, а в комбинации с фармакотерапией является возможным дополнительным методом лечения депрессии, не связанной со временем года [21].
Некоторые европейские психиатры предпочитают внутривенное введение антидепрессантов, в отличие от большинства клиницистов и исследователей в Англии и Америке. Поддержка внутривенного введения препаратов частично основывается на плацебо-контролируемых исследованиях, подтверждающих более быстрый эффект.
По данным рандомизированных контролируемых клинических испытаний [22], несколько препаратов зверобоя с высокой концентрацией действующих веществ (например, джарсин или нейроплант в дозе 900 мг/день) оказались эффективными при лечении легкой и умеренно выраженной депрессии.
Депривация сна, изученная в контролируемых клинических испытаниях в экспериментальных условиях, оказалась эффективной при лечении депрессии.

Решение 5: методы, подлежащие обсуждению
Специальные методы стереотаксических операций могут оказаться эффективными в рамках нейро-
хирургического лечения тяжелых форм депрессии, резистентной к терапии.

Решение 6: экспериментальные методы
Транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) изучают в плане возможного клинического применения, хотя статистически значимая эффективность лечения подтверждена в открытых и контролируемых клинических испытаниях, а клинически значимое улучшение состояния еще не продемонстрировано. С точки зрения методики повторные ритмические ТМС (повторные или nТМС) оказались наиболее эффективными. Дальнейшие исследования позволят отработать соответствующую методологию и обнаружить участки головного мозга, подлежащие стимуляции.
Некоторые авторы считают, что стимуляция блуждающего нерва в конечном итоге может оказаться полезным методом, однако это необходимо доказать в ходе рандомизированных контролируемых клинических испытаний.

Решение 7: длительное лечение
Терапию антидепрессантами, используемыми в острой фазе, следует продолжать в тех же дозировках в течение 6-9 месяцев после появления лечебного эффекта (фаза продолжения) с целью не допустить возврата или рецидива купированного большого депрессивного эпизода. Кроме того, многим пациентам может потребоваться дальнейшее назначение препаратов в тех же дозировках с целью предупредить развитие других эпизодов большой депрессии (поддерживающая или профилактическая фаза) [23].
Учитывая то, что депрессия – это хроническое заболевание, участники национальных и международных конференций все чаще подчеркивают важность поддерживающей терапии, особенно для пациентов, перенесших неоднократные или тяжелые эпизоды. В частности, следует придерживаться такого правила: пациенты, перенесшие три (включая текущий эпизод) либо два эпизода (из которых хотя бы один был очень тяжелым, например с высокой вероятностью суицида и генетической предрасположенностью), должны получать длительное лечение в течение не менее пяти лет [24]. Учитывая трудности проведения длительных рандомизированных контролируемых клинических испытаний, такое правило отражает скорее консенсус клиницистов, а не результаты исследований, специально предназначенных для изучения длительности лечения.
Низкая частота побочных эффектов при использовании антидепрессантов нового поколения повышает приверженность пациентов лечению терапевтическими дозами этих препаратов. Именно поэтому новые препараты имеют преимущества перед старыми трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами при поддерживающей терапии [25].
Психотерапия может оказаться полезной во время проведения поддерживающей фармакотерапии. Однако проведено недостаточно исследований по изучению вопроса в отношении оптимальных комбинаций и очередности фармакотерапии и психотерапии в течение длительного времени.

Список литературы находится в редакции.

Принятие решений в психофармакотерапии. – К.: Сфера, 2006.