Биполярная депрессия: проблемы диагностики и особенности терапии

Около 100 лет назад Э. Крепелин описал рекуррентное аффективное расстройство, но только спустя 50 лет К. Леонгард предпринял попытку дифференцировать биполярное расстройство (БР) от истинно депрессивного.

В наше время БР признается излечимым, но существенно распространенным и ведущим к значительным социальным и экономическим последствиям, заболеванием. Однако практически каждый аспект – определение, клинические границы, механизмы развития, лечение – этой нозологической единицы является предметом постоянных обсуждений. До сих пор не существует объективных биологических критериев принадлежности пациента к конституциональной группе людей с биполярным фазовым расстройством. С учетом этого не существует строгого, включающего этиопатогенетические моменты, определения БР. Сегодняшнее определение является синдромальным и основывается на клинически описанных аффективных симптомах – депрессивных и маниакальных. Эта дефиниция надежная и достоверная, но требование (при принятии диагностического решения у конкретного больного с эпизодом депрессии о принадлежности его состояния к спектру БР) об обязательном указании на состояния маниакального круга в анамнезе на практике представляет собой проблему, поскольку у значительного количества пациентов болезнь манифестирует депрессивной фазой, что является неблагоприятным прогностическим показателем дальнейшей динамики заболевания [1]. Соответственно хотелось бы иметь возможность распознавать биполярную природу депрессивного состояния больного до того, как он перенесет маниакальный эпизод. Описанная проблема является ключом к пониманию существующих тенденций как гипердиагностики, так и недостаточной диагностики БР.

Считается, что депрессия как болезнь более распространенное явление, чем БР, что подтверждается эпидемиологическими данными – от 4,5 до 17% для депрессивного расстройства и 0,5 до 1,8% – для биполярного. Это десятикратное превосходство вызывает сомнение при сравнении с выводами современных клинико-статистических работ: от 40 до 60% больных, наблюдавшихся у психиатра по поводу депрессивного эпизода, страдали БР II типа. Тогда как эпидемиологические исследования указывают, что вероятность биполярной депрессии среди депрессивных больных составляет 11-21%. Такие несоответствия в показателях можно отнести на счет разной продолжительности профессионального наблюдения, диагностических навыков специалистов, наличия или отсутствия подробной информации от близких пациента. Так, в эпидемиологических исследованиях среди подростков, которое учитывало подробную информацию, полученную от учителей и родителей, распространенность БР среди больных с депрессией составила 21,5-44%, что значительно превышало аналогичные показатели среди взрослых.

На практике униполярная депрессия становится «предпочтительным» диагнозом в сравнении с БР – собственно, отсутствие сведений о гипоманиакальном эпизоде достаточно для диагноза рекуррентной депрессии. Надо сказать, что в среднем проходит 10 лет, прежде чем уточняется диагноз биполярной депрессии. Причины столь позднего распознавания БР могут быть следующие.
1. Первичные симптомы гипомании обычно трудно распознать. В двух третьих случаев биполярная депрессия проявляется в раннем подростковом возрасте вслед за непродолжительными периодами повышенной активности или гипомании, трудно отличимыми от обычных в этом возрасте живости и активности.
2. Депрессия трудно переживается, больные ищут помощи. Тогда как гипомания не воспринимается как патология, хотя и создает массу проблем для окружающих. В результате о гипомании как симптоме болезни врачу, как правило, не жалуются. Использование опросников и самооценочных шкал существенно увеличивает выявляемость БР. Так, во французском исследовании EPIDEP с использованием специально разработанного опросника уровень распространенности БР среди депрессивных больных увеличился вдвое – с 22 до 40% [2].
3. Время проведения оценки практическим врачом клинического состояния больного зачастую недостаточно для выявления биполярности, что предполагает внимательную ретроспективную клинико-биографическую диагностику гипомании или мании. Статистика изменений диагноза у депрессивных больных с повторными госпитализациями свидетельствует, что спустя 35-40 лет у 50% лиц с депрессией будет выставлен диагноз БР [3].
4. Следует обосновать диагностические критерии биполярности в международной классификации. Также не следует ограничивать определение гипомании повышенным настроением или раздражительностью. Пренебрежение понятием чрезмерной активности, в особенности в подростковом возрасте, приводит к недостаточной диагностике БР. Смысловое (семиотическое) предпочтение «расстройств настроения» «аффективным расстройствам» на практике привело к незаслуженной недооценке поведенческих симптомов чрезмерной активности и повышенной энергичности. Сами пациенты в диагностической беседе признают и описывают эти два симптома и неохотно говорят об изменении настроения и раздражительности как о патологических и неадекватных. К тому же «раздражительность – дисфоричность» является неспецифичным симптомом и типичным для многих психопатологических состояний (депрессий, тревоги, неврастении и перименструального синдрома).
5. Проблема инверсии фазы. Некоторые врачи не считают это признаком биполярности, а только свойством лекарства. Не существует в доказательной медицине сравнения частоты переключения полярности аффекта при применении различных препаратов и плацебо.

Продолжительность депрессивных фаз значительно превосходит среднюю продолжительность маниакальных фаз, а при сопоставлении длительности болезненных состояний противоположных полюсов суммарное время депрессивных фаз у пациента с БР в среднем в 3 раза превосходит суммарное время маниакальных фаз. Количество перенесенных депрессивных эпизодов в процессе болезни в значительно большей степени, чем маниакальных, является одним из основных прогностических показателей достигаемого качества восстановления социального функционирования и благополучия больного в период ремиссии [4]. Таким образом, своевременная диагностика начинающейся депрессивной фазы и быстрое терапевтическое вмешательство, соответствующее терапевтическим рекомендациям БР, позволяет сохранить функционирование пациента, сократить продолжительность депрессии и снизить частоту и количество фазовых состояний (таблица).

В обширном обзоре, в котором рассматривается роль продромальных явлений при обострении БР, указывается, что большинство биполярных больных с первыми признаками приближающейся депрессии называют неустойчивость настроения с дисфорическим оттенком, двигательное беспокойство и суетливость, и опережающее развитие многочисленных симптомов тревоги [5]. И больные, и их близкие наиболее типичными признаками приближающейся биполярной депрессии называли нарушение концентрации, тревожные сомнения и невозможность принимать элементарные решения. Раннее выявление этих признаков, по утверждению авторов, в повседневной практике позволяет проводить терапевтическое вмешательство с целью предотвращения развития развернутого депрессивного эпизода.

Больные униполярной и биполярной депрессией отличаются также по клиническим проявлениям. Сравнительный анализ популяции больных депрессией в исследовании EPIDEP показал, что при сопоставимой тяжести основных депрессивных симптомов у биполярных больных чаще отмечались явления деперсонализации, дереализации, повышения массы тела, гиперсомния, а также более интенсивные суицидальные мысли и идеи самообвинения. Униполярные депрессивные больные при самооценке чаще отмечали такие явления, как двигательная и интеллектуальная заторможенность, снижение энергичности и пессимистическую оценку перспектив.

В обеих группах можно было говорить о наличии симптомов тревоги в структуре депрессии. Однако в униполярных больных при оценке по шкале тревоги Гамильтона превалировали соматические ее признаки – мышечное напряжение, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и дизурия, тогда как у биполярных больных были более выражены собственно психологические проявления тревоги – ощущение предельного напряжения, тревожные ожидание и предвосхищение, обсессивная и фобическая симптоматика [6].

Предикторы биполярности

Психотические симптомы
Семейный анамнез БР
Обратимая вегетативная симптоматика
Молодой возраст появления симптомов
Эпизодические тревожные расстройства
Рецидивирующая депрессия
Антидепрессант-индуцированный переход
к гипомании или мании [7]

Существуют категориальная и дименсиональная концепции в понимании БР. Согласно категориальной выделяют отдельные симптомокомплексы как самостоятельные нозологические единицы в спектре эмоциональных расстройств:
• от униполярной мании;
• через 3 биполярные подгруппы: гипомания (возможно конституциональная) + умеренная депрессия (циклотимия); мания + развернутый депрессивный эпизод (БР I типа или маниакально-депрессивный психоз в прежней терминологии); развернутый депрессивный эпизод + гипомания (БР II типа);
• к униполярной депрессии: рекуррентная депрессия с клинически развернутыми эпизодами (дистимия, подпороговая/субсиндромальная депрессия, рекуррентная кратковременная депрессия).

Категориальная концепция не противоречит дименсиональной, подтверждающейся результатами синхронной клинической стандартизированной оценки специалистами и самооценочных опросников депрессивных и маниакальных признаков в общей популяции населения. Постоянное и одновременное выявление депрессивных и маниакальных признаков в общей популяции у людей формально не нуждающихся в услугах психиатрической службы создает некоторые затруднения в определении нормы и патологии. Можно предположить существование единого континуума от естественного до болезненного колебания настроения и активности, отличающимися по продолжительности, тяжести и соответствию качеству и значимости событий жизни индивидуума. Последние три критерии патологичности эмоционального состояния являются основанием для выделения нозологических категорий.

На первый взгляд эти рассуждения покажутся далекими от реальной клинической практики. На самом деле, эти дебаты последнего десятилетия о соотношении биполярной и униполярной депрессий вызваны весьма практическими вопросами, связанными с биологической терапией:
• выяснение реального места стабилизаторов настроения в купировании и предотвращении биполярной депрессии;
• опасения по поводу провоцирования антидепрессантами эмоциональной нестабильности и инверсии фазы у больных с БР.

Одной из самых сложных и продолжительных дискуссий в психиатрии является обсуждение вопроса о месте антидепрессантов в терапии биполярной депрессии. Сама по себе эта дискуссия стала источником не только практических, но и методологических противоречий.

Одна группа специалистов подчеркивает следующие моменты:
1. Потенциально отрицательные последствия применения антидепрессантов у биполярных больных – повышение риска эмоциональной нестабильности и провоцирование маниакальных состояний.
2. Значительная доказательная база, накопленная в отношении стабилизаторов настроения (препаратов лития), указывает на их превосходство по сравнению с антидепрессантами в отношении эффективности предотвращения суицидов у больных с БР.
3. Недостаточно четкие доказательные данные об эффективности антидепрессантов в активном периоде терапии биполярной депрессии, а также большая эффективность стабилизаторов настроения в сравнении с антидепрессантами по предотвращению депрессии.
4. Свидетельства определенной эффективности стабилизаторов настроения (лития, ламотриджина и в последние годы депакина) в активной и профилактической терапии биполярной депрессии.

Другая группа специалистов при оценке той же самой базы данных доказательной медицины приходит к противоположным выводам:
1. Свидетельства эффективности стабилизаторов настроения в терапии биполярной депрессии по результатам доказательной медицины явно недостаточны, как минимум, для активного периода терапии.
2. Данные об эффективности антидепрессантов в тех же исследованиях выглядят более убедительными.
3. Риск инверсии фазы при применении антидепрессантов новых поколений существенно ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов.

Несмотря на существующие разногласия в выработке рекомендаций по лекарственной терапии и предотвращению начинающейся биполярной депрессии, по данным доказательной медицины, по-прежнему, золотым стандартом в лечении считаются стабилизаторы настроения. Поэтому, в первую очередь, при появлении признаков депрессии рекомендуют оптимизацию дозы стабилизаторов. Однако не всегда в реальной клинической практике возможно назначение высоких доз лития или карбамазепина из-за проблем, связанных с переносимостью. Не прибегая к перечислению всех побочных явлений, здесь следует указать, что длительное и/или интенсивное назначение этих двух препаратов вызавает гипотиреоидизм, что, в свою очередь, ведет к аффективной нестабильности [13].

Литий является одним из основных средств профилактики и антиманиакальным препаратом в терапии БР, однако он недостаточно эффективен в лечении острого депрессивного эпизода [8].

Узкое терапевтическое окно и сложность определения дозы по достигнутой концентрации делает литий потенциально токсичным и не безопасным препаратом с большим количеством побочных явлений [10, 11]. Это, в свою очередь, ведет к несоблюдению терапевтического режима больными, а резкая отмена лития кратно повышает вероятность обострения и суицидального поведения [12].

Депакин (вальпроат натрия) не влияет на функцию щитовидной железы. Более того, известно его свойство снижать частоту фазовых состояний именно у больных с частой сменой фаз (более четырех в год). Только для депакина существует рекомендация по форсированному наращиванию доз, поэтому он является препаратом выбора по предотвращению развития фазового состояния не только маниакального, но и формирующегося депрессивного.

Методологические и практические проблемы применения антидепрессантов уже обсуждались в начале данной статьи. В большинстве рекомендаций по терапии БР, включая украинские, указывается на эффективность применения антидепрессантов в комбинации со стабилизаторами настроения в купировании развернутого депрессивного эпизода. Тем не менее, применение антидепрессантов у больных с БР связано с увеличением риска инверсии фазы. Это свойство провоцирования мании более характерно для трициклических антидепрессантов по сравнению с серотонинергическими препаратами [13, 14].
В последние годы ставится под сомнение способность антидепрессантов предупреждать развитие депрессивной фазы и обрывать продромальные явления начинающегося депрессивного эпизода у больных с БР. Несмотря на различие взглядов, относительно места антидепрессантов в терапии биполярной депрессии, общим считается их обязательное назначение в период активного лечения депрессии в комбинации с базовой терапией стабилизаторами и, в отличие от правил терапии униполярной депрессии, их отмена при переходе к профилактической фазе.

Другая рекомендация по терапии биполярной депрессии заключается в назначении антиконвульсантов ламотриджина и вальпроатов (депакин) или антипсихотиков второго поколения – кветиапина, оланзапина, рисперидона, амисульприда (солиана). Эти препараты можно назначать или дополнительно к основному стабилизатору, или в качестве монотерапии, или в комбинации друг с другом. В одном из исследований показано, что комбинированное назначение двух стабилизаторов, одним из которых является литий, а вторым – антиконвульсант (карбамазепин, ламотриджин или депакин), по эффективности купирования депрессивной симптоматики у лиц с БР не уступает комбинации стабилизатора и антидепрессанта, но несколько хуже переносится больными [15].

В последние 2-3 года укрепилось мнение, что депакин является средством выбора в купировании симптомов тревоги в динамике депрессивной фазы, как в продромальный период, так и на этапе развернутого депрессивного эпизода.

В одном из наиболее интересных по дизайну рандомизированных мультицентровых двойных слепых контролируемых плацебо исследований по профилактическому лечению биполярной депрессии были получены следующие результаты [16]. На первом трехмесячном этапе больные в остром маниакальном эпизоде открыто получали депакин или литий. Пациенты, достигшие за этот период состояния ремиссии, переходили ко второму этапу, который предполагал рандомизированное назначение депакина, лития или плацебо вне зависимости от предыдущей терапии. Критерием эффективности было время до обострения (эпизод депрессии или мании). В целом, депакин и литий показали сходную эффективность в предотвращении следующего эпизода болезни, при этом у пациентов, принимавших депакин, депрессивные эпизоды развивались реже и позже по сравнению с группой лития и плацебо. Так, в течение 2-го этапа исследования 16% больных группы плацебо испытали обострение в виде депрессии, в группе лития – 9,9% и депакина – 6,4% (рисунок). Пациентам, у которых развивался депрессивный эпизод, дополнительно назначали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – сертралин или пароксетин. При этом комбинация депакина и СИОЗС оказалась более эффективной в купировании депрессивного обострения по сравнению с комбинацией лития и СИОЗС.

При дополнительном анализе этого исследования [17] было показано, что пациенты, которые получали депакин в открытой фазе активного лечения предыдущего эпизода и после рандомизации в процессе профилактической терапии продолжавшие его прием, значительно позже испытывали обострение по сравнению с теми, кто был переведен на литий. Наиболее интересным оказался тот факт, что среди пациентов, прекративших терапию по причине ее неэффективности, только 9,8% пришлось на тех, кто получал комбинацию СИОЗС и депакина. Преимущественно прерывали лечение принимавшие СИОЗС + литий и СИОЗС+ плацебо (28,6 и 45% соответственно) (рисунок). Так как все пациенты принимали сопоставимые дозы антидепрессантов, можно сделать вывод, что депакин обладал дополнительными антидепрессивными качествами в сравнении с литием и плацебо. Прием депакина в период депрессивного обострения позволил быстро и полно купировать симптомы тревоги и сократить время депрессивного эпизода по сравнению с плацебо или литием.

Выводы

1. Больные с биполярной депрессией длительное время остаются нераспознанными, и им чаще всего выставляют диагноз рекуррентной депрессии.
2. Депрессивное состояние при БР в существенной мере отличается по клинико-динамическим показателям от рекуррентного депрессивного расстройства.
3. Своевременная диагностика БР у больных в депрессивном эпизоде позволяет в существенной мере сократить продолжительность эпизодов и их количество, что повышает качество социального восстановления.
4. Назначение антидепрессантов в монотерапии при лечении биполярной депрессии связано с риском инверсии фазы – провокации маниакальных эпизодов и повышением частоты смены фаз. Повышение эффективности активной терапии депрессивного эпизода и возможность предотвращение последующих депрессивных эпизодов в рамках БР связаны с назначением стабилизаторов настроения.
5. Депакин как стабилизатор настроения обладает не только антиманиакальными свойствами, но и является эффективным средством терапии депрессивной фазы и позволяет снизить вероятность повторных депрессивных эпизодов.
В приложении предлагаем вашему вниманию скрининговый инструмент, который возможно облегчит диагностику БР у больных в депрессивном состоянии.

Литература

1. Perugi G., Micheli C., Akiskal H.S., Madaro D., Socci C., Quilici C., Musetti L. Polarity of the first episode, clinical characteristics, and course of manic depressive illness: a systematic retrospective investigation of 320 bipolar I patients // Compr Psychiatry. – 2000. – Vol. 41. – P. 13-18.
2. Allilaire J.F., Hantouche E.G., Sechter D., Bourgeois M.L., Azorin J.M., Lancrenon S., and others. Frequence et aspects cliniques du trouble bipolaire II dans une etude multicentrique francaise: EPIDEP // Encephale. – 2001. – XXVII. – P. 149-158.
3. Angst J., Sellaro R., Stassen H.H., Gamma A. Diagnostic conversion from depression to bipolar disorders: results of a long-term prospective study of hospital admissions // J Affect Disord. – 2005. – Vol. 84. – P. 149-57.
4. MacQueen G.M., Young M.T., Robb J.C., et al. Effect of number of episodes on wellbeing and functioning of the patients with bipolar disorder // Acta Psichiatr Scand. – 2000. – Vol. 101. – P. 374-381.
5. Jackson A., Cavanagh J., Scott J. A systematic review of manic and depressives prodromes // J Affect Disorders. – 2003. – Vol. 74. – P. 209-217.
6. Perlis R.H. Clinical Features of Bipolar Depression Versus Major Depressive Disorder in Large Multicenter Trials // Am J Psychiatry. – 2006. – Vol. 163. – P. 225-231.
7. Yatham L.N., et al. Bipolar Disord. – 2005. – Vol. 7 (Suppl 3). – P. 5-69.
8. Soares J.C. Recent advances in the treatment of bipolar mania, depression, mixed states, and rapid cycling // Int Clin Psychopharmacol. – 2000. – Vol. 15. – P. 183-196.
9. Zornberg G.L., Pope H.G.Jr. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research // J Clin Psychopharmacol. – 1993. – Vol. 13. – P. 397-408.
10. Nemeroff C.B. An ever-increasing pharmacopoeia for the management of patients with bipolar disorder // J Clin Psychiatry. – 2000. – Vol. 61 (Suppl. 13). – P. 19-25.
11. Calabrese J.R., Woyshville M.J. Lithium therapy: limitations and alternatives in the treatment of bipolar disorders // Ann Clin Psychiatry. – 1995. – Vol. 7. – P. 103-112.
12. Baldessarini R.J., Tondo L., Hennen J. Effects of lithium treatment and its discontinuation on suicidal behavior in bipolar manic-depressive disorders // J Clin Psychiatry. – 1999. – Vol. 60 (Suppl. 2). – P. 77-84.
13. Altshuler L.L., Post R.M., Leverich G.S., Mikalauskas K., Rosoff A., Ackerman L. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited // Am J Psychiatry. – 1995. – Vol. 152. – P. 1130-1138.
14. Peet M. Induction of mania with selective serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic antidepressants // Br J Psychiatry. – 1994. – Vol. 164. – P. 549-550.
15. Young L.T., Joffe R.T., Robb J.C., et al. Double-blind comparison of addition second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression // Am J Psyciatry. – 2000. – Vol. 157. – P. 124-126.
16. Bowden C.L., Calabrese J.L., McElroy S.L., et al. A rando-mized, placebo-controlled 12-month trail of divalproex and lithium in the treatment of outpatient with bipolar I disorder // Arc Gen Psychiatry. – 2000. – Vol. 57. – P. 481-489.
17. Gyilai L., Bowden C.L., McElroy S.L. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 1374-1382.

Приложение