АТИПИЧНЫЙ АНТИПСИХОТИК СОЛИАН: результаты исследования STAR

Лечение больных шизофренией остается одной из актуальных проблем современной психиатрии. Основная задача психофармакологии – создание максимально эффективных антипсихотиков, которые достаточно быстро купируют продуктивную и негативную психопатологическую симптоматику, улучшают когнитивный дефицит и обладают минимальными побочными эффектами [7, 11]. Чрезвычайно важным фактором также является возможность быстрого восстановления качества жизни и социального функционирования у больных шизофренией [1]. Этим критериям соответствуют современные атипичные антипсихотики II и III поколений, в связи с чем в странах Европы и США их рассматривают как препараты первого выбора при лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств [2, 7].
Солиан (амисульприд) – один из наиболее часто используемых в индустриально развитых странах
Европы атипичных антипсихотиков III поколения, который появился на фармацевтическом рынке Франции в 1996 году. Амисульприд эффективно воздействует на продуктивную и негативную симптоматику, оказывает положительное влияние на нейро-когнитивный дефицит [2, 14, 22]. Имеются данные об эффективности препарата в отношении агрессивности, враждебности, симптомов тревоги, часто наблюдающихся при острой экзацербации шизофренического психоза [15].
Систематические клинические обзоры (поиск по MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library) рандомизированных контролируемых исследований выявили схожую эффективность амисульприда с галоперидолом и рисперидоном в купировании острой продуктивной симптоматики при шизофрении [4, 5, 10, 15]. В то же время в метаанализе рандомизированных двойных контролируемых исследований, в которых в качестве контроля использовали различные атипичные антипсихотики, обнаружено преимущество амисульприда по сравнению с оланзапином, кветиапином, сертиндолом при терапии острых продуктивных симптомов шизофрении [3, 18-21].
Недавние результаты пяти рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо клинических исследований с флупентиксолом, включенных в Кокрановские обзоры, продемонстрировали высокую эффективность амисульприда в низких дозах (50-300 мг/сут) у больных с хроническим течением шизофрении и преобладанием негативной симптоматики [9, 13, 22].
Сегодня клинический опыт показывает, что данный препарат имеет хорошие переносимость и профиль безопасности. В частности, применение амисульприда ассоциируется с более низкой частотой экстрапирамидных расстройств, чем при использовании галоперидола [8].
Солиан, синтезированный французской фармацевтической компанией Sanofi-Synthelabo, по химической структуре относится к замещенным бензамидам. Антипсихотик обладает высоким аффинитетом к дофаминовым рецепторам (D2/D3) и низкой степенью активности в отношении дофаминовых рецепторов других подтипов, а также
5-НТ_2А – серотонинергических, М – мускариновых, Н – гистаминовых и α₁-адренергических рецепторов.
В низких дозах амисульприд избирательно блокирует пресинаптические дофаминовые рецепторы, активизируя высвобождение дофамина. В высоких – является эффективным антагонистом постсинаптических дофаминовых рецепторов [14]. Кроме того, амисуль-
прид демонстрирует более высокую активность в отношении дофаминовых рецепторов лимбических структур по сравнению с рецепторами стриарной области [16, 22]. Блокада D2/D3-рецепторов лимбической зоны обеспечивает антипсихотическую активность препарата, в то же время блокада дофаминовых рецепторов стриарной области приводит к развитию экстрапирамидной симптоматики. Поэтому уникальный
психофармакологический профиль амисульприда обеспечивает эффективность в отношении всего спектра симптомов шизофрении (как позитивных, так и негативных), а также снижает риск развития экстрапирамидных побочных явлений.
Цель настоящего исследования состоит в открытом наблюдении клинической эффективности, переносимости и безопасности применения атипичного антипсихотика солиана у пациентов с шизофренией.

Материалы и методы исследования
В открытое несравнительное многоцентровое исследование STAR (Solian Treatment in Acute New-onset or Recurrent Schizophrenia) были включены 10 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с шизофренией (DSM-IV) параноидного, недифференцированного и резидуального типов. В исследование входили пациенты с острым началом или обострением шизофрении, регулярно наблюдаемые исследователем и подписавшие форму информированного согласия. Исключались лица с гиперчувствительностью к действующему веществу препарата, больные с острыми или хроническими заболеваниями (гематологическими, нефрологическими, кардиологическими, онкологическими), алкогольной и наркотической зависимостью, органическими заболеваниями головного мозга, принимавшие пролонгированные антипсихотики менее чем за 3 недели до начала исследования.
Если больной получал антипсихотик к началу исследования, проводили одномоментное или перекрестное изменение терапии – вместо предыдущего лечения рекомендовали солиан по следующей схеме: начальная доза – 200 мг/сут в один прием, затем, ориентируясь на клиническое состояние, дозу повышали от 400 до 800 мг/сут в два приема независимо от приема пищи.
Продолжительность исследования составила 12 недель (84 дня). Эффективность препарата изучали при помощи психометрической шкалы PANSS, позволяющей отдельно оценить влияние препарата на позитивную, негативную и общую психопатологическую симптоматику [6]. Наряду с этим использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI), которая включала две подшкалы: для оценки тяжести заболевания на момент обследования (CGI-S) и для определения степени улучшения состояния в процессе терапии (CGI-I) [12].
Безопасность препарата и побочные неврологические симптомы оценивали посредством регистрации всех неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования, а также при помощи шкалы экстрапирамидных расстройств Симпсона-Ангуса [17]. Оценку динамики состояния пациентов по всем шкалам осуществляли до начала лечения (0-й день), на 28, 56 и 84-й день применения солиана.
Статистическую обработку полученных результатов производили при помощи пакета STADIA 5,0. Для оценки независимых совокупностей применяли непараметрические критерии различия Манна-Уитни (U) и достоверность различий (р).

Результаты исследования и их обсуждение
В исследовании приняли участие 6 женщин (60%) и
4 мужчин (40%), средний возраст больных – 34,2 ± 3,15 лет. Только 3 пациента (30%) состояли в браке,
2 (20%) – продолжали работать со сниженной профессиональной квалификацией, 7 (70%) – имели инвалидность II группы по психическому заболеванию. Длительность болезни в среднем составляла 10,1 ± 2,47 лет, ее дебют наблюдался в 24,1 ± 2,86 лет. У 6 больных (60%) количество предшествующих приступов за 5-летний период было не более 5, у 4 (40%) – более 5. По форме шизофрении в соответствии с DSM-IV пациенты были распределены следующим образом: с параноидной формой – 8 (80%), недифференцированной – 1 (10%), резидуальной шизофренией – 1 (10%).
Клиническая симптоматика, как правило, была полиморфной и зачастую носила характер незавершенных психопатологических расстройств. Типичными являлись разноплановость, расплывчатость мышления, склонность пациентов к резонерству, возникающие периодические и сопровождающиеся тревогой наплывы мыслей, приступы растерянности, бредового настроения («не понимаю, что вокруг происходит, как себя вести»).
Параноидные симптомы, в целом, характеризовались неразвернутостью проявлений: отмечены синдромы открытости, ощущение чуждости мыслей,
невозможность произвольно управлять ими, «навязанность», дезавтоматизация процесса мышления. Телесные сенсации, затруднения мышления, нарушения настроения расценивались больными как «сделанные», навязанные какой-то потусторонней силой. Псевдогаллюцинации отличались неотчетливостью (тени, трудно различимые голоса).
Отчетливо была выражена аффективная составляющая синдрома. У 3 пациентов (30%) отмечен маниакальный аффект с расторможенностью влечений, с манерным поведением и элементами импульсивности. У 3 больных (30%) наблюдались переживания де-
прессивного спектра тоскливо-апатической и тревожно-тоскливой структуры.
Средняя суточная доза солиана за время исследования составляла 470,9 ± 42,7 мг/сут. У 8 пациентов (80%) наблюдался удовлетворительный ответ при дозе 400 мг/сут в два приема, у 1 (10%) – 600 мг/сут в два приема и на 800 мг/сут – у 1 пациента (10%).
Из исследования выбыло 2 человека (20%), один из них выпал из последующего наблюдения, у другого возникли нежелательные явления в виде экстрапирамидных расстройств. Двенадцатинедельный курс терапии амисульпридом завершили 8 больных.
Распределение пациентов перед началом терапии по тяжести заболевания по подшкале CGI-S приведено в таблице.
При стартовом обследовании больных шизофренией по подшкале CGI-S доминировали умеренно выраженные психические нарушения (40%), затем следовали значительно выраженные (30%) и тяжелые (20%), в 10% случаев отмечались слабо выраженные психические расстройства.
Отчетливое улучшение психического состояния больных шизофренией по подшкале CGI-I регистрировали уже к концу 4-й недели (на 28-й день) лечения (рис. 1). Терапевтический эффект нарастал по мере продолжения приема солиана. В то же время у пациентов, завершивших 12-недельный период лечения (84 дня), значительное улучшение психического состояния отмечали у 2 больных (20%). Выраженное улучшение на 84-й день наблюдали у 4 пациентов (40%), минимальное – у 1 (10%), у 1 больного (10%) отсутствовали клинические изменения. Только у 2 больных (20%) определить динамику психического состояния не представлялось возможным из-за прекращения участия в исследовании на
8-9-й неделе наблюдения.
Статистически значимые изменения в выраженности суммарной глобальной оценки по шкале PANSS регистрировали уже к 28-му дню терапии солианом (рис. 2). При этом средняя оценка снизилась до 70,0 ± 3,15 балла (р < 0,001). Степень редукции психопатологической симптоматики составляла 26% от исходного состояния. К 56-му дню терапии средний показатель глобальной оценки составлял 61,8 ± 2,76 балла (р < 0,05). Доля редукции суммарного балла PANSS к концу 8-й недели лечения равнялась 33%. На 84-й день наблюдения суммарный показатель шкалы уменьшился до 58,8 ± 2,63 балла (р < 0,05). При этом степень выраженности психопатологической симптоматики редуцировалась до 36% от начала лечения солианом.
Для субшкал позитивной, негативной и общепатологической симптоматики изменения выраженности психических нарушений носили примерно одинаковый характер. Достоверное уменьшение позитивной симптоматики регистрировали к началу 28-го дня терапии (16,1 ± 1,37; р < 0,05), доля редукции балла по субшкале позитивных расстройств составляла 21,5%. Начиная с 4-й недели лечения, происходило плавное снижение позитивной симптоматики с 56-го (14,5 ± 1,56; р < 0,03) до 84-го дня терапии (13,8 ± 1,37; р < 0,05).
Доля редукции продуктивной симптоматики к концу лечения равнялась 28% (рис. 3).
Детальный анализ динамики продуктивной симптоматики по шкале PANSS к концу терапии амисульпридом выявил значительную редукцию расстройств по пункту «возбуждение» (21,8%; р < 0,05). Клинически это выражалось в уменьшении враждебности и агрессивности больных, которые становились более контактными, терпимыми, склонными к сотрудничеству, у них улучшались отношения с родственниками. С первой недели терапии значительной редукции подверглись проявления галлюцинаторно-бредовой симптоматики, что сопровождалось уменьшением галлюцинаций (20,1%;
р < 0,01) и снижением их интенсивности. Бредовая симптоматика на 3-4-й неделе терапии подвергалась
быстрому обратному развитию (редукция показателя «бред» составляла 34,5%, р < 0,005; «подозрительность» и «идеи преследования» – 31,2%, р < 0,001). В то же время бредовые переживания теряли аффективную заряженность, становились индифферентными для больных, а к началу 7-8-й недели вообще исчезали.
Выраженность показателей, отражающих остроту психоза, таких как «дезорганизация мышления» и «дезориентированность», также значительно уменьшилась (27,1%; р < 0,001 и 20,5%; р < 0,05 соответственно). При этом отмечалась заметная активизация больных с оживлением мимики, моторики и модуляции речи, исчезало ощущение растерянности, непонятности происходящего.
Если влияние солиана на продуктивную симптоматику становилось очевидным уже в начале первого месяца применения, то эффект препарата в отношении негативной симптоматики был несколько отсроченным (рис. 4). Редукция негативной симптоматики по шкале PANSS отмечалась к 28-30-му дню приема солиана (17,4 ± 1,56; р < 0,05 ) и достигала минимального уровня к концу 84-го дня (14,5 ± 1,55; р < 0,005). В то же время было зафиксировано улучшение, как минимум, на 16,5% при оценке по негативной субшкале PANSS по истечении первого месяца терапии в сравнении с исходным уровнем. Доля редукции негативной симптоматики к концу лечения составляла около 20% от начальной оценки негативной субшкалы.
Значительная степень клинического улучшения у больных, получавших солиан, нашла отражение в достоверно большем снижении количества баллов по пунктам «эмоциональная отстраненность» (18,7%; р < 0,05), «недостаточный раппорт» (18,5%;
р < 0,05), «пассивная апатическая социальная отгороженность» (18,0%; р < 0,01), «недостаток спонтанности и плавности беседы» (17,3%; р < 0,01). При этом больные с 8-10-й недели лечения отмечали повышение двигательной активности, работоспособности, уменьшение аутизма и эмоциональной отгороженности. Все это сказывалось положительно на социальном функционировании больных шизофренией. Показатели физической работоспособности, интеллектуальной продуктивности, широты круга общения в процессе лечения солианом обнаруживали
статистически значимые изменения по сравнению с исходным уровнем (р < 0,001).
Важным моментом при лечении солианом являлось статистически значимое уменьшение с 28-30-го дня выраженности общей психопатологической симптоматики (36,5 ± 2,95; р < 0,001) (рис. 5). При этом доля редукции суммарного балла по субшкале общей психопатологической симптоматики к концу 12-й недели терапии составляла 25,1% от начального значения.
В то же время прием препарата достоверно уменьшал выраженность смешанных депрессивно-бредовых расстройств (15,1%; р < 0,01). В случае преобладания в структуре аффективно-параноидных переживаний в наибольшей степени купировались тревога (20,5%;
р < 0,05) и напряженность (19,9%; р < 0,05). У больных с маниакальным аффектом к 28-30-му дню удавалось
достичь упорядочивания поведения, исчезали манерность, гримасничанье, элементы импульсивности, пациенты легче осуществляли контроль за своим поведением.
Следует отметить упорядочивающий поведение, социализирующий эффект применения солиана. Даже при сохраняющейся на начальных этапах терапии
галлюцинаторно-бредовой симптоматике регистрировали достаточно быстрое влияние антипсихотика на дез-организирующие поведение и компоненты синдрома (острые идеаторные нарушения, растерянность, тревога, аффективная заряженность переживаний, агрессивное поведение, враждебное отношение к окружающим, импульсивность).
Для оценки безопасности приема антипсихотика регистрировали все неблагоприятные явления, даже те, что возникали вне зависимости от приема солиана. Не было зарегистрировано смерти или серьезных неблагоприятных явлений. Среди отмеченных побочных эффектов наиболее часто встречались акатизия (20%), головная боль (20%), дневная сонливость (20%), гиперсаливация (10%), увеличение массы тела (10%), снижение артериального давления (10%).
У одного пациента на 8-й неделе приема препарата были зарегистрированы выраженные экстрапирамидные нарушения, в результате чего он выбыл из исследования. Если перед началом лечения обнаруживались незначительные проявления экстрапирамидных симптомов, обусловленные предшествующей терапией традиционными антипсихотиками, то в процессе лечения солианом они уменьшались (рис. 6).
Детальный анализ наличия и выраженности экстра-пирамидных симптомов по шкале Симпсона-Ангуса показал статистически достоверное снижение среднего балла выраженности экстрапирамидных симптомов практически по всем пунктам. Так, к концу терапии средняя оценка походки уменьшалась до 1,36 ± 0,05 балла (р < 0,01), опускания рук – 1,29 ± 0,02 (р < 0,05), движения плеч – 1,32 ± 0,04 (р < 0,05), подвижность локтевых суставов – 1,38 ± 0,06 (р < 0,01), ригидности запястья – 1,48 ± 0,08 (р < 0,05), раскачивания ног – 1,43 ± 0,05 (р < 0,01), поворота головы – 1,49 ± 0,05
(р < 0,05), постукивания по переносице – 1,30 ± 0,03
(р < 0,05), тремора – 1,62 ± 0,04 (р > 0,05), слюноотделения – 1,27 ± 0,04 (р < 0,01).
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о положительном профиле безопасности и переносимости солиана. У больных, которые ранее получали нейролептики, отмечено достоверное улучшение десяти показателей по шкале Симпсона-Ангуса при сравнении их в начале и конце исследования.

Выводы
Данные, полученные в ходе клинического исследования переносимости, безопасности и эффективности атипичного антипсихотика солиана, свидетельствуют о быстром положительном влиянии как на позитивную симптоматику, так и на негативные проявления шизофрении. Интересный тот факт, что солиан способен уменьшать выраженность депрессивной симптоматики, наличие которой представляет особую проблему при лечении больных хронической шизофренией, а также снижать агрессивность и враждебность больных в острую фазу психоза.
Наличие положительного профиля безопасности и переносимости препарата свидетельствует об относительно низкой вероятности развития побочных эффектов в виде экстрапирамидной симптоматики. Основными побочными эффектами амисульприда, по-видимому, являются некоторые соматические изменения (головная боль, снижение артериального давления, тахикардия), а также акатизия. Эти нежелательные явления, как правило, легкие или умеренные. Пациент должен быть готов к появлению побочных эффектов, что помогает с ними справляться.
Таким образом, высокая эффективность, быстрое наступление терапевтического действия, гармоничное влияние на психопатологическую симптоматику, отсутствие экстрапирамидных расстройств и безопасность применения препарата позволяют рекомендовать солиан в качестве действенного средства для лечения острых психотических состояний у больных шизофренией.

Литература
1. Денисов Е.М., Пырков С.Г., Васильева А.Ю. Субъективные показатели качества жизни больных параноидной шизофренией при применении атипичного антипсихотика оланзапина // Запорожский медицинский журнал. – 2005. – № 4 (31). – С. 128-129.
2. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении (мета-
анализ оригинальных исследований оланзапина, рисперидона, кветипина, клозапина и галоперидола) / Новые достижения в терапии психических заболеваний. – М., 2002. – С. 82-94.
3. Beasley C.M., Sanger T., Satterlee W. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed dose olanzapine trial // Psychopharmacology. – 2002. – Vol. 124. – P. 159-167.
4. Chouinard G., Jones B., Remington G. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of resperidone and amisulpride in treatment of chronic schizophrenic patients. J. Clin. // Psychopharmacolol. – 2003. – Vol. 13. – P. 25-40.
5. Huttunen M., Piepponen T., Rantanen H. Risperidone versus amisulpride in treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind parallel – group trial // Acta Psych. Scan. – 2001. – Vol. 94. –
P. 271-277.
6. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale PANSS for schizophrenia // Scizophrenia Bull. – 1987. – Vol. 13. – P. 261-276.
7. Kapyr S. Atipical antipsychotics: new directions and new challenges in the treatment of scizophrenia // Annal Rev. Med. – 2001. – Vol. 52. – P. 503-517.
8. Leucht S., Abraham D. Efficacy and extrapyramidal side-effect of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, resperidone, amisulpride and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials // Scizophr. Res. – 2002. – Vol. 35. – P. 51-68.
9. Loo H., Poirier-Littre M., Theron M. Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia // Britian Journal Pshychiatry. – 1997. – Vol. 170. – P. 18-22.
10. Moller H.J., Boyer P., Fleurot O. The PROD-ASLP Study Group. Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparisom with haloperidol // Psychopharmacology. – 1997. – Vol. 132. – P. 396-401.
11. Mortimer A.M. При шизофрении показаны атипичные антипсихотические препараты первой очереди в сочетании с психосоциальными вмешательствами // Обзор современной психиатрии. – 2002. – Вып. 1 (13). – С. 42-44.
12. National Institute of mental Health. Clinical Global Impression // In: Guy W. Ed., ECDEU Assessment Manual of Psychopharmacology Rev. NIMH. – Rockvill, Maryland. – 1976. – P. 217-222.
13. Paillere-Martinot M. Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride // American Journal Pshychiatry. – 1999. – Vol. 155. – P. 130-133.
14. Perrault G.H., Depoortere R. Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity // J. Pharmacol. Experim. Ther. – 1997. – Vol. 280. – P. 73-82.
15. Puech A., Fleurot O. Amisulpride Study Group. Amisulpride, an atypical, in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia: a doseranging study versus haloperidol // Acta Psychiatrica Scandinavica. – 1998. – Vol. 98. – P. 65-72.
16. Schoemaker H., Claustre Y., Fage D. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor
antagonist with both presynaptic and limbic selectivity // J. Pharmacol. Experim. Ther. – 1997. – Vol. 280. – P. 83-97.
17. Simpson G., Angus J.A. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta Psych. Scand. – 1970. – Vol. 45. – P. 11-19.
18. Small J.G., Hirsch S.R. The Seroquel Study Group. Quetiapine in patients with schizophrenia, Arch // Gen. Psych. – 1997. – Vol. 54. –
P. 549-557.
19. Srisuraponont M. Quetiapine for schizophrenia // Cocrane Database Syst. Rev. – 2000. – Vol. 2 – P. 17-25.
20. Tran P.V., Hamilton S.H. Double-blind comparision of olanzapine
versus amisulpride in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J. Clin // Psychopharmacology. – 2000. – Vol. 17. – P. 407-418.
21. Van Kammen D., McEvoy K.P. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia // Psychopharmacology. – 2001. – Vol. 154. – P. 168-175.
22. Wetzel H., Grunder G. Amisulpride versus flupentixol in schizophrenia with predominantly positive symptomatology – a double- blind controlled study comparing a selective D2-like antagonist to a mixed D1/D2-like antagonist // Psychopharmacology. – 1998. –
Vol. 137. – P. 223-232.