Применение брендовых и генерических противоэпилептических препаратов

Перед детальным описанием чрезвычайно 
актуальной проблемы терапии эпилепсии – использования генерических противоэпилептических препаратов (ПЭП)– хотелось бы остановиться на общих вопросах применения оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств.
Все имеющиеся на рынке фармакологические препараты можно отнести к оригинальным и воспроизведенным.
Бренд – инновационный (оригинальный) препарат – новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению. Брендовые лекарственные средства проходят полный цикл доклинических и клинических исследований, активные ингредиенты брендового препарата защищены патентом на определенный срок.
Создание оригинального препарата – длительный процесс, который занимает 10-20 лет. Из синтезированных 5-10 тыс. молекул лишь одна доходит до рынка в качестве нового препарата. После открытия лекарственного вещества оно несколько лет проходит доклинические испытания безопасности и биологической активности, затем следует многолетний процесс клинических испытаний, который продолжается несколько лет, особенно долго для препаратов, которые применяются для длительного использования (в том числе ПЭП). Далее следует процесс регистрации лекарственного средства, после которого так же продолжается исследование различных аспектов его безопасности и эффективности.
Суммарные затраты на разработку и синтез молекулы и длительный этап доклинических и клинических испытаний определяют высокую стоимость брендового препарата. Это обусловливает появление и развитие во всем мире компаний, которые воспроизводят оригинальные лекарственные препараты после истечения срока патентной защиты на бренд. Стоимость данных препаратов ниже, поскольку в нее не входят затраты на научную разработку лекарственного вещества и стоимость полного досье доклинических и клинических испытаний. Такие вещества называют генерическими или генериками.
Генерик – препарат, который является терапевтическим эквивалентом бренда и выпускается только после истечения срока действия патента на оригинальный препарат. Требования европейского сообщества к качеству и безопасности генериков очень строгие. Их регистрация длится в течение 1-3 лет до появления препарата на рынке. Правила регистрации генериков в Европейском союзе (ЕС) включают обязательное информирование о полном составе препарата (активное вещество и добавки), описание методов производства и контроля, используемых производителем, результаты фармакологических тестов активной субстанции и конечного продукта, сертификаций GMP на все звенья производства. Доказательство биоэквивалентности бренду для генерических препаратов обязательно (эквивалентность скорости и степени абсорбции активного вещества). При этом необходимо отметить, что простое исследование на пациентах не заменяет биоэквивалентности генерика бренду и ни в коем случае не является достаточным для регистрации генерика. 
На критериях соответствия генерика бренду остановимся подробнее.
Препараты считаются эквивалентными в фармакологическом отношении (фармакологические эквиваленты), если:
• содержат одинаковое количество субстанции одинаковой силы действия в одинаковой лекарственной форме;
• соответствуют одинаковым или сопоставимым стандартам;
• имеют одинаковый путь введения (Всемирная организация здравоохранения [ВОЗ], 2004). 
Однако лекарственные препараты могут соответствовать указанным требованиям, но отличаться, например, по содержанию вспомогательных веществ (наполнителей). Поэтому замена оригинального препарата генерическим без подтвержденной биологической эквивалентности может быть причиной возникновения побочных эффектов.
Генерические препараты сравнивают с оригинальными в исследованиях по биодоступности и биоэквивалентности.
Биодоступность – производная скорости и времени действия препарата в данной дозе, который после всасывания достигает места действия. Так как определить концентрацию препарата в месте его действия зачастую невозможно, то оценку проводят на основании определения концентрации препарата и его метаболитов в крови.
Изучение биоэквивалентности лекарственных средств является одним из видов клинических испытаний, цель которого – сравнительная оценка биодоступности двух препаратов. В основе определения биоэквивалентности лежит положение об идентичности лечебного и токсичного эффектов препаратов, имеющих у людей идентичные профили концентрации в зависимости от времени. Два фармацевтических продукта считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их био-
доступность (уровень и длительность доступности в организме) после применения в одинаковой молярной дозе совпадает в той степени, которая позволяет ожидать практически одинакового эффекта.
Биоэквивалентность определяют на основании анализа фармакокинетических кривых двух препаратов, полученных после однократного рандомизированного попеременного их приема натощак здоровыми добровольцами (в некоторых случаях – пациентами). Обычно определяют: AUC (Area Under Curve) – 
площадь под фармакокинетической кривой (изменение концентрации активного вещества в плазме крови во времени); С_max – максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови; t_max – время 
достижения максимальной концентрации вещества.
Два препарата считают биоэквивалентными, если они имеют подобные фармакокинетические показатели – их различие не должно превышать статистически допустимых отклонений (как правило, не более 20%). Однако в ряде случаев разность концентрации активного вещества в крови, возникающая при переходе от оригинального препарата к генерическому, имеет принципиальное значение и может привести к исчезновению положительного клинического эффекта, к полной неэффективности лечения, повышению риска развития побочных явлений, и, в итоге, – к дестабилизации состояния больного.
Важным является также определение активных метаболитов, так как у многих препаратов именно они необходимы для достижения клинического эффекта. Поэтому биоэквивалентность должна определяться не только для основного вещества, но и для каждого его активного метаболита.
Интересную мысль высказал заместитель председателя Фармакологического комитета Министерства здравоохранения Российской Федерации Ю. Белоусов: «Генерики – не генерики вовсе, если они не имеют доказанного подобия бренду, это только подражание оригиналу, а чтобы стать генериком, препарат должен пройти ряд исследований по эквивалентности».
Замена оригинального препарата неэквивалентным ему генерическим только на основании его меньшей стоимости обусловливает риск того, что примененный препарат не будет эквивалентен бренду по эффективности и безопасности. Это может стать причиной повышения риска безуспешности лечения и/или возникновения токсического эффекта. В результате это приведет к суммарному увеличению расходов на лечение.
При замене бренда на генерик необходимо также учитывать, что часто биоэквивалентность бренда и генерика устанавливается в исследованиях у здоровых добровольцев, а не у пациентов, для которых этот препарат предназначен.
С медицинской точки зрения идеальным является определение терапевтической эквивалентности таких препаратов также на основании изучения фармакодинамики или клинических исследований с участием больных. Согласно определению ВОЗ, два препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, и после применения в одинаковой молярной дозе их воздействия с точки зрения эффективности и безопасности фактически одинаковы, что подтверждено соответствующими результатами исследований биоэквивалентности, фармакодинамическими, клиническими или in vitro исследованиями.
В таблице 1 представлены лекарственные препараты, зарегистрированные в Украине. Помимо оригинальных и генерических препаратов в таблицу вошли еще две большие группы:
• традиционные, прежде всего растительного происхождения, которые применяются очень долго (не менее 30 лет) и доказали свою эффективность в результате длительного приема; 
• препараты с хорошо изученным медицинским применением, которые также применяются очень долго, но по тем или иным характеристикам не могут быть отнесены к традиционным (например, парентеральная форма введения), но также не относятся к генерикам, поскольку оригинальных препаратов не существует как таковых.
Как видно из представленных данных, лишь 8,2% лекарственных средств из зарегистрированных в Украине являются брендовыми. На долю генериков приходится существенно большая часть применяемых в Украине лекарств.
Сходная ситуация наблюдается и в России, где из 
13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% – 
генерики. Ситуацию с воспроизведенными лекарственными препаратами на рынках стран мира отражает 
и такой наглядный показатель, как объем продаж, который в 2003 г. составил в США около 25%, Германии – 35%, Великобритании – 55%, Венгрии – 55%, Польше – 61%, Словакии – 66%.
Необходимо отметить, что Закон Украины «О лекарственных препаратах», принятый в 1996 г., за 12 лет в значительной степени устарел, но изменения к нему находятся на рассмотрении в Верховной Раде с 2002 г. Положительным моментом в регламентировании оборота генериков в Украине является Постановление Кабинета Министров Украины № 1419 от 28.10.2004 г., в котором Министерству здравоохранения поручено с 01.01.2009 г. обеспечить обращение лекарственных средств в соответствии с требованиями CLP, GCP, GMP и GDP, гармонизированными с соответствующими директивами ЕС и ВОЗ.
В настоящее время на украинском фармацевтическом рынке ситуация с воспроизведенным препаратом далека от требований ЕС. В Украине встречаются различные разновидности генерических препаратов, которые представлены ниже.
І тип – генерики, произведенные в условиях GMP, для которых доказана их биоэквивалентность оригинальным препаратам.
ІІ тип – генерики, произведенные в условиях GMP, для которых не доказана их биоэквивалентность оригинальным препаратам (препараты-двойники).
ІІІ тип – генерики, произведенные не в условиях GMP, но соответствующие ГФУ (Государственная фармакопея Украины) и национальным требованиям.
ІV тип – генерики, произведенные не в условиях GMP, не соответствующие ГФУ и национальным требованиям (чаще – инфузии, производимые в аптеках) (А.И. Гризодуб, С.В. Сур, 2007).
Далеко не все генерические препараты имеют доказанную эквивалентность оригинальным, а о правилах проведения исследования на биоэквивалентность речь вообще не идет. Информация о генерических препаратах зачастую носит рекламный характер, не отражает объективную ситуацию и в основном содержит данные доклинических и клинических исследований, проведенных с применением оригинального препарата, что во всем мире считается нарушением этики и противоречит международной конвенции.
Лечение эпилепсии является, безусловно, сложной терапевтической задачей, поскольку заболевание требует непрерывного чрезвычайно длительного назначения адекватных ПЭП в адекватных дозах, при этом концентрация ПЭП и его метаболитов в плазме крови должна оставаться стабильной. Арсенал ПЭП за последние 10-20 лет расширился больше чем за все предыдущие годы. У многих ПЭП, которые еще 5-10 лет назад считались новейшими, уже истекает срок патентной защиты и появляется значительное количество генерических препаратов.
Внимание к проблемам эпилепсии в Украине неуклонно возрастает, что связано с ростом заболеваемости, существенным увеличением выявляемости 
эпилепсии, активной работой Украинской противоэпилептической лиги, которая, безусловно, смогла вывести эпилепсию из тени в Украине. Таким образом, выбор ПЭП – частая клиническая задача для практического невролога и психиатра, занятого проблемой эпилепсии. Стандарты лечения эпилепсии у взрослых содержат информацию о терапии эпилепсии в зависимости от типа припадка.
В Украине регистрируется большое количество новых препаратов для лечения эпилепсии, что расширяет возможность терапии. Помимо оригинальных препаратов существенно расширяется количество генериков, что имеет как положительные, так и отрицательные стороны. С одной стороны, увеличение числа генерических препаратов имеет безусловные преимущества, поскольку делает терапию более доступной для большего количества больных. С другой стороны, несовершенность законодательной базы оборота генериков в Украине делает применение их для лечения эпилепсии в достаточной степени рискованным для пациента.
Необходимо отметить, что проблема применения генериков не является проблемой Украины или 
какой-либо группы стран. Проблема применения генериков для лечения эпилепсии обсуждается на европейских и всемирных эпилептических конгрессах, выносится как один из ключевых вопросов эпилептологии на всемирных и европейских неврологических конгрессах. Широко обсуждается в прессе.
Далее мы осветим отношение к проблеме в различных странах, что позволит, по нашему мнению, выработать отношение к этому актуальному вопросу в Украине.
Вопросы перехода с одной лекарственной формы на другую у больных эпилепсией были изучены в 1996 г. (P. Crawford et al., 1996). Учитывалось снижение эффективности, появление новых побочных эффектов. Опрос 2 285 пациентов показал, что проблемы возникли у 10,8% из них. Большинство больных испытывали различные проблемы при переходе с бренда на генерик – 68%, при переходе с генерика на бренд проблемы наблюдались у 12% больных и, наконец, каждый пятый больной эпилепсией (20%) имеет те или иные проблемы при переходе с генерика на генерик. Исследование Р. Crawford (точнее, различные его аспекты) нередко озвучиваются различными брендовыми и генерическими компаниями, но клиницисту необходимо помнить, что при смене лекарственной формы каждый 10-й больной эпилепсией будет испытывать те или иные проблемы.
На рисунке 1 представлены результаты опроса 
301 американского невролога, которые касались вопросов возобновления припадков и увеличения числа побочных эффектов при переводе с бренда на генерический ПЭП или при замене генерика на генерик (Andrew N. Wilner, 2004).
Как видно из представленного опроса, большинство неврологов отмечает нецелесообразность замены бренда на генерик у больных с хорошим эффектом лечения и существенная часть эпилептологов считает, что замена генерика на генерик также может привести к потере контроля припадков или к увеличению количества побочных эффектов терапии пэп.
Проблемы применения генерических пэп заключаются в первую очередь в том, что оригинальные препараты отличаются от воспроизведенных. При этом тестирование генериков производится на ограниченном контингенте лиц и не может механически применяться на различных популяциях больных. При этом исследования генерических пэп на больных единичны и в общем не меняют положение вещей.
Еще одна проблема заключается в плазмоконцентрации ПЭП при применении различных генерических ПЭП.
При определении биоэквивалентности генериков брендам рекомендации ВОЗ определяют, что 90% доверительный интервал отношений фармакологических параметров оригинального препарата и генерика должен находиться в диапазоне 80-125% (от –20% до +25%). Это общепринятые требования к фармакологическим характеристикам генериков.
Но если рассмотреть эти характеристики детальнее, можно представить два генерических ПЭП: 
А – имеют 124% концентрации от оригинального препарата; В – 81%. Оба препарата по биоэквивалентности соответствуют критериям ВОЗ, предъявляемым к генерикам, но при смене генерика А на генерик В концентрация действующих веществ в плазме крови уменьшится на 35%, то есть концентрация вещества В составит 65% от вещества А.
Естественно подобные колебания ПЭП в плазме крови больных эпилепсией недопустимы, могут привести к декомпенсации заболевания, и это делает отношение к применению генериков при эпилепсии отличным от применения генериков при других заболеваниях.
Позиция Американской академии неврологии (ААN) в отношении применения генерических препаратов представлена достаточно четко, и нам кажется целесообразным привести ее для клиницистов. ААN считает, что применение генериков при эпилепсии должно отличаться от применения их при других заболеваниях. Это обусловлено тем, что ПЭП являются особым классом препаратов, что создает проблемы в переводе на генерик, но в отличие от других болезней всего лишь один приступ при переводе с одной формы на другую (с одного препарата на другой) может вызвать катастрофические последствия.
Небольшие отличия в концентрации ПЭП между их представителями (а они вполне возможны даже при переводе с генерика на генерик, которые соответствуют критериям ВОЗ) могут вызвать как токсические реакции, так и возобновление припадков.
AAN выступает против любых законов, которые ограничивают свободу врача в выборе препарата. Политика в отношении различных форм препаратов должна обеспечивать полную свободу врача в назначении и больного в получении всего спектра ПЭП. AAN выступает категорически против политики «насильственного» перехода с одного препарата на другой. Она поддерживает закон, согласно которому необходимо информированное согласие врача и больного перед тем, как в качестве замены ПЭП больному будет продан генерик.
Таким образом, позиция AAN не ограничивает назначение генериков, но при этом достаточно четко регламентирует их применение у больных эпилепсией.
В таблице 2 представлена позиция стран ЕС в отношении назначения генерических препаратов при эпилепсии. 
Как видно из представленных данных, позиции эпилептологов различных стран существенно отличаются в вопросе назначения генерических препаратов. Но все сходятся во мнении, что генерики у больных эпилепсией должны назначаться с осторожностью. Не следует без особой нужды менять бренд на генерик, генерик на генерик и даже генерик на бренд. При наличии устойчивого контроля припадков замена не допустима. Пациент должен быть информирован о возможных рисках замены лекарственной формы и эта замена должна осуществляться клиницистом, а ни в коей мере фармацевтом исходя из соответствия действующего вещества и его дозы в таблетке.
Необходимо отметить, что все вышеописанные рекомендации относятся только к генерическим препаратам, которые соответствуют требованиям ЕС, Федерального управления по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), ВОЗ и генерическим препаратам, которые разрешены и применяются в США и ЕС.
Поэтому среди многочисленных генериков ПЭП, имеющихся на украинском фармацевтическом рынке, необходимо выбирать препараты, которые соответствуют требованиям ЕС к генерическим препаратам, поскольку это сделает их применение у больных эпилепсией более безопасным и эффективным. 
Перед тем как сформулировать наше отношение к использованию генериков для лечения эпилепсии, преломляя его на реалии украинского здравоохранения, хотелось бы привести пример адекватного генерического препарата.
Фармацевтическая компания «Тева» выпускает 
генерический препарат ламотриджин – эпимил. 
Ламотриджин среди ПЭП новой генерации имеет 
наибольшее количество генериков на украинском рынке – 5 (кроме брендового препарата ламиктал).
Ламотриджин занимает достойное место среди препаратов первой линии выбора для лечения эпилепсии и в исследовании SANAD показал чрезвычайно высокую эффективность для стартовой монотерапии в сравнении другими ПЭП для лечения больных с фокальными припадками. Поэтому его назначение при вновь выявленной эпилепсии целесообразно с учетом высокой эффективности и хорошего спектра безопасности (табл. 3).
При выходе генерика ламиктала – препарата эпимил – на украинский рынок не составило труда выяснить, что существуют исследования, подтверждающие его биоэквивалентность препарату ламиктал по всем основным фармакокинетическим характеристикам (рис. 2).То есть доказана биоэквивалентность препарата бренду.
Поскольку ни одна страна в мире не может обойтись без приема генериков, в том числе и для лечения эпилепсии, ведущие контролирующие органы после проверки высказывают свое отношение к генерическим препаратам. В отношении эпимила – FDA внесло его в список первой линии выбора среди генерических препаратов (рис. 3).
Имея такую информацию о генерическом препарате, клиницист, по нашему мнению, имеет полное право назначать этот ПЭП больным эпилепсией. 
В заключение хотелось бы отметить, что применение генерических ПЭП в Украине неизбежно и способствует доступности терапии больным эпилепсией. В этой связи хотелось бы выделить те минимальные требования к генерику, которые, по нашему мнению, позволят клиницисту-эпилептологу применить его на практике и обобщить правила применения генерических ПЭП при лечении эпилепсии.
Генерический ПЭП обязательно должен иметь подтвержденную биоэквивалентность брендовому препарату и данные результатов этого исследования должны быть доступны.
С учетом невысоких требований украинского законодательства к воспроизведенным препаратам для генерических ПЭП желательно рекомендательное заключение об эффективности и безопасности 
признанных в мире регулирующих организаций (FDA, Европейского агентства по лекарственным средствам, экспертов ВОЗ, Британского национального формуляра и т. п.)
Недопустима замена лекарственных форм (в том числе и генерика на бренд) при достижении стойкого контроля припадков.
При назначении генерических препаратов больной должен быть информирован о том, что терапия начинается с генерического препарата при наличии на рынке оригинального.
Замену бренда на генерик или генерика на генерик и даже генерика на бренд может осуществить только врач, предварительно проинформировав больного. Подобная замена фармацевтом недопустима.
Клиницист должен быть уверен в длительной доступности генерика пациенту, то есть в длительном пребывании препарата на рынке.
По нашему мнению, выполнение этих рекомендаций позволит использовать генерические лекарственные ПЭП с минимально возможным риском для пациента.

Литература
1. Белоусов Ю. Дженерики – мифы и реалии // Ремедиум. – 2003. – № 7-8. – С. 4-9.
2. Ляпунов Н.А. Разработки и регистрация препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ // Еженедельник «Аптека». – № 1 (422). – С. 81-83.
3. Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б., Коваленко В.Н. Клинические испытания лекарств. – К.: Морион, 2002. – 352 с.
4. Передерий В.Г., Безюк Н.Н. Бренды и генерики. Друзья или враги? Две стороны одной медали // Український медичний часопис. – № 9-10 (144). – С. 5-10.
5. Подпружников Ю.В. Оригинальные препараты и генерики: «за» и «против» // Здоров'я України. – 2008. – № 7. – С. 26-27. 
6. Correa C.M. Ownership of knowledge – implication of the role of the private sector in pharmaceutical R&D / Bull. Word Health Organ. – Vol. 82 (10). – P. 784-790.
7. Meyer M.C. Drug product Selection – Part. 2: Scientific basis of bioavailability and bioequivalence testing // Am Pharm. – Vol. 31 (8). – P. 47-52.
8. Kramer G., Biraben A., Carreno M., Guekht A. Current approaches to use of generic antiepileptic drugs // Epilepsy & Behiner. – 2007. – Vol. 11. – P. 48-52.
9. Liow K., Barkley G.L., Pollard J.R., Harden C.L. Position statement on the coverage of anticonvulsant drugs for the treatment of epilepsy Neurology. – 2007. – P. 1345-1356.