Обзор дополнений к практическому руководству по лечению пациентов с паническими расcтройствами

Представленный обзор суммирует данные, накопленные с момента публикации практического руководства Американской психиатрической ассоциации (APA) по ведению пациентов с паническими расстройствами (1998).
В данном обзоре рассматриваются вопросы эффективности фармакологического и психосоциального методов лечения, а также их комбинаций, безопасности фармакотерапии, оказания помощи в амбулаторных условиях.

Аспекты безопасности
Печеночная недостаточность при лечении нефзодоном
В прежнем варианте практического руководства упоминалось открытое исследование, где в лечении панических расстройств использовали модулятор серотониновых рецепторов (нефазодон), на фоне приема которого было показано значительное снижение симптоматики. С момента публикации руководства описан один случай печеночной недостаточности, связанный с приемом нефазодона. Согласно требованию FDA, инструкция по применению препарата дополнена этой информацией. Следует отметить, что при приеме нефазодона частота печеночной недостаточности, приводящей к смерти либо пересадке печени, составляет 1 человек на 250-300 тыс. случаев в год. Этот показатель превышает фоновый в 3-4 раза и требует дополнительного уточнения вследствие неполноты данных.
Препарат не рекомендован при острых заболеваниях печени или повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови. Пациент должен быть проинформирован о риске и симптомах печеночной дисфункции и предупрежден о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу в случае появления таких симптомов, как желтуха, анорексия, расстройство ЖКТ, общая слабость.
Необходимость проведения печеночных проб у пациента, принимающего нефазодон, определяет врач. При подозрении на токсическое поражение печени нефазодон следует отменить, в дальнейшем его назначение противопоказано.
Согласно новым данным, не рекомендуется использовать нефазодон как препарат первого выбора в лечении панических расстройств; его можно назначать в случае отсутствия противопоказаний, при этом врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и пользу для пациента. При панических расстройствах лучше использовать другие препараты, обладающие меньшим риском для здоровья и большей эффективностью.

Суицидальность и использование антидепрессантов у детей и подростков
В руководстве АРА сообщается о том, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО) эффективны в лечении панических расстройств у взрослых.
Контролируемых исследований относительно медикаментозного лечения детей с паническими расстройствами на момент публикации руководства в 1998 году не проводилось, однако авторы ссылаются на единичные сообщения, подтверждающие эффективность антидепрессантов в лечении детей.
В 2004 году FDA предупредило о том, что, по данным кратковременных исследований, антидепрессанты способны повышать риск суицида у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями. Однако остается неизвестным, сохраняется ли этот риск при длительном приеме антидепрессантов. Предупреждение FDA основано на обобщенном анализе 24 контролируемых плацебо исследований по использованию девяти антидепрессантов у детей с различными психическими расстройствами. Установлено, что на протяжении первых месяцев у пациентов, при-нимавших антидепрессанты, риск суицидального мышления и поведения был в два раза выше, чем у получавших плацебо (4% vs 2%). Важно отметить, что ни в одной из групп во время исследований не было совершено суицида.
Больные с паническими расстройствами чаще склоны к суициду, чем в среднем в популяции (для лиц с неосложненными паническими расстройствами без агорафобии эта тенденция менее выражена). К тому же у таких пациентов часто регистрируют большую депрессию, расстройство личности, что также повышает риск суицидальных действий. Выявлять суицидальные мысли у лиц с паническими расстройствами необходимо независимо от возраста и получаемой терапии.
FDA считает, что необходимо усилить мониторинг суицидальных мыслей и поведения у детей, принимающих антидепрессанты. Данная категория пациентов должна находиться под наблюдением врача в связи с возможным ухудшением состояния, появлением суицидальных мыслей или изменений в поведении, особенно в первые месяцы лечения и во время изменения дозировки.
На официальном сайте FDA широко представлена информация, содержащая описание признаков клинического ухудшения и развития суицидальности, а также состояний, при которых рекомендовано назначать антидепрессанты.
На сегодняшний день FDA не одобрило ни одного антидепрессанта для лечения панических расстройств у детей, но поскольку эти препараты используют в клинической практике достаточно часто, уместно рассмотреть рекомендации FDA по ведению детей и подростков, принимающих антидепрессанты. FDA рекомендует создать график непосредственных контактов между врачом и пациентом в первые 12 недель, это касается всех детей, принимающих антидепрессанты; на протяжении последующих 4 недель – один раз в 2 недели и один контакт в следующие 12 недель. Такой подход можно использовать и у взрослых пациентов с паническими расстройствами и сопутствующей депрессией.
Кроме наблюдения за развитием симптоматики и возможностью возникновения суицидальных мыслей и намерений, FDA предлагает оценивать вероятность биполярных расстройств, что включает выявление эмоциональных расстройств и суицидальности в семейном анамнезе. При наличии высокого риска биполярных расстройств пациенты, принимающие антидепрессанты, должны также находиться под наблюдением врача с целью выявления перехода расстройства в гипоманиакальную, маниакальную или смешанную стадии. Согласно рекомендациям FDA, врачу необходимо отслеживать появление симптомов повышенной тревоги или паники, возбуждения, бессонницы, раздражительности, агрессивности, импульсивности, мании, гипомании, акатазии и других необычных изменений в поведении больного. Эти проявления не имеют четкой связи с суицидальными мыслями и поведением, но предположительно могут им предшествовать. Особое беспокойство вызывает ситуация, когда эти симптомы возникают внезапно, ярко выражены либо не являются частью жалоб пациента. При наличии какого-либо из приведенных выше симптомов, потенциально являющихся признаками ухудшения состояния, FDA рекомендует изменить режим терапии и, если возможно, отменить антидепрессант. Очень важно соблюдать баланс между побочными действиями антидепрессантов и их эффективностью, учитывая при этом вероятное развитие заболевания без лечения.
Вызывает ли прием антидепрессантов повышение риска суицидальности у взрослых пациентов, на сегодняшний день неизвестно. Опубликованные данные метаанализа кратковременных исследований,
проведенных с участием взрослых, указывают на отсутствие разницы в частоте суицидов или суицидальных попыток при приеме антидепрессантов и плацебо.
Результаты недавнего исследования с использованием популяционных компьютеризированных записей указывают на незначительное увеличение риска суицидальных попыток у пациентов, которым назначены антидепрессанты. При приеме антидепрессантов первой генерации (ТЦА, тразодон) риск суицида за месяц до начала терапии был сопоставим с таковым через месяц приема препарата, затем снижался. У пациентов, которые использовали антидепрессанты нового поколения, наивысший риск отмечался за месяц до начала приема препарата, уменьшался после первого месяца лечения и продолжал снижаться впоследствии.
На данный момент FDA проводит исследования по выявлению зависимости между суицидальностью и использованием антидепрессантов при лечении психических заболеваний у взрослых. Особенно тщательно следует наблюдать за пациентами на ранних этапах лечения и в периоды изменения дозировки.
FDA продолжает обновлять рекомендации относительно применения антидепрессантов, на официальном сайте (www.fda.gov) содержится несколько документов, которые могут быть интересны для врачей, а именно: предостережения по использованию антидепрессантов, рекомендации Общественных справочников здоровья по использованию антидепрессантов у детей, подростков и взрослых. Дополнительная информация представлена на сайте APA и Американской академии детской и подростковой психиатрии (www.aacap.org).

Одобренные FDA препараты
К моменту публикации руководства для лечения панических расстройств одобрение FDA получили препараты пароксетин и алпразолам, разрешение на применение при панических расстройствах – следующие средства: алпразолам XR (длительного высвобождения), клоназепам, флуоксетин, пароксетин CR (контролируемого высвобождения), сертралин и венлафаксин ER (длительного высвобождения).
В практическом руководстве указано, что использование препаратов группы СИОЗС для терапии панических расстройств является дорогостоящим. Это потенциальное неудобство на сегодняшний день решено, поскольку появились генерики циталопрама, флуоксетина, флувоксамина и пароксетина.

Дополнительные исследования по эффективности препаратов
Классы препаратов
СИОЗС. Продолжаются клинические исследования по оценке эффективности и переносимости СИОЗС в лечении панических расстройств. К моменту опубликования руководства 4 препарата этой группы были представлены на фармацевтическом рынке: флуоксетин, пароксетин, сертралин и флувоксамин, на сегодняшний день
появились еще 3 – циталопрам и эсциталопрам, пароксетин с контролируемым высвобождением.
С 1998 года проведено несколько дополнительных широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований СИОЗС, которые показали, что флуоксетин, пароксетин (включая форму с контролируемым высвобождением), сертралин безопасны и эффективны в лечении панических расстройств.
В исследованиях зависимости «доза-эффект» установлено, что терапевтическая доза флуоксетина составляет около 20 мг/день, пароксетина – 40 мг/день и сертралина – 50 мг/день. Важно отметить, что у некоторых пациентов терапевтический эффект отмечается при приеме более низких доз либо наоборот – более высоких.
Флувоксамин – наименее изученный препарат из более ранних СИОЗС, его эффективность подтверждена в двух контролируемых исследованиях, в одном из которых флувоксамин проявил частичную эффективность в отношении панических атак.
Циталопрам и его S-энантиомер эсциталопрам одобрены для лечения депрессии. Проведено несколько контролируемых исследований по изучению эффективности этих препаратов в терапии панических расстройств. По данным исследований, оба препарата достаточно эффективны, хорошо переносятся пациентами и безопасны в лечении панических расстройств. Циталопрам показал максимальную эффективность в дозах 20-30 мг/день, эсциталопрам – 10 мг/день. Однако данное показание для их применения пока не зарегистрировано в США.
Другие антидепрессанты. ТЦА и ИМАО также эффективны в лечении панических расстройств. Это – антидепрессанты старого поколения, со времени публикации руководства появилось немного новых данных, которые могли бы существенно изменить или добавить что-либо к уже имеющимся рекомендациям. Из антидепрессантов двойного действия (ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) эффективность в лечении панических расстройств показал венлафаксин ER в дозах 75-225 мг/день. Данный препарат недавно одобрен FDA для лечения этих состояний. Дулоксетин – новый препарат на фармацевтическом рынке, и исследований по изучению его эффективности в лечении панических расстройств еще не проводилось.
Бензодиазепины. Препараты эффективны в лечении панических расстройств. Как отмечено в руководстве, алпразолам – препарат с наилучшей доказательной базой по эффективности. После выхода руководства появилась форма этого препарата с длительным высвобождением – алпразолам XR, который уже получил одобрение FDA для лечения панических расстройств.
Безопасность и эффективность клоназепама в терапии панических расстройств доказана в ряде дополнительных исследований. Суточные дозы клоназепама в пределах 1-2 мг эффективны в лечении основного заболевания, их побочные эффекты, такие как сомноленция и атаксия, минимальны.

Относительная эффективность и переносимость препаратов
Согласно литературным данным, накопленным на протяжении восьми лет, большинство СИОЗС, ТЦА и бензодиазепинов, используемых в лечении панических расстройств, сопоставимы по эффективности. Оценка эффективности СИОЗС в малых дозах при лечении панических расстройств в ранних исследованиях была преувеличена. Большинство недавних исследований указывают на то, что эффективность СИОЗС по сравнению с антидепрессантами старого поколения незначительно выше. По результатам двух проведенных метаанализов, в которых сравнивали СИОЗС с другими антидепрессантами, отмечена равная эффективность в терапии панических расстройств, агорафобии, депрессии и тревоги. Однако большинство исследований показывают, что СИОЗС переносятся пациентами лучше, чем ТЦА. На фоне приема ТЦА отмечаются такие побочные эффекты, как тахикардия, сухость во рту, запоры, потливость, увеличение веса (чаще всего при длительном приеме).

Поддерживающее лечение
В последнее десятилетие большое внимание уделяется поддерживающей фармакотерапии. В исследованиях с применением флуоксетина, пароксетина, сертралина, имипрамина и кломипрамина продемонстрирована польза продолжительного (6-12 месяцев) приема препаратов после активного лечения.
Поддерживающая фармакотерапия показана большинству пациентов с целью предотвращения возврата симптомов панических расстройств, удлинения ремиссии и лучшего функционирования.

Психосоциальная терапия
По данным клинических исследований, когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) демонстрирует как кратковременную, так и длительную эффективность в лечении панических атак. Доказано, что эффективность КПТ по интенсивности сопоставима с препаратами первой линии выбора. Кроме того, у пациентов, получающих КПТ, значительно меньше риск рецидива после прекращения фармакотерапии.
Эффективность КПТ наблюдается как индивидуальная, так и групповая. Несмотря на убедительную доказательную базу, КПТ применяется не достаточно часто. Значительное количество недавних исследований фокусировали внимание на оценке эффективности и доступности КПТ. Существуют исследования, в ходе которых оценивали влияние самостоятельно проводимой КПТ при панических расстройствах. Наибольшая эффективность была достигнута в том случае, когда данная терапия сочетается с минимальным вмешательством врача (телефонный разговор, короткая встреча или электронное письмо).
Эффективность других видов психотерапии либо не исследовалась, либо была незначительной в сравнении с КПТ и фармакотерапией. В ряде рандомизированных контролируемых исследований установлена достаточная эффективность метода десенситизации и репроцессирования движения глаз.
В неконтролируемом пилотном исследовании оценивали эффективность психодинамической психо-терапии панических расстройств, в котором 16 из 21 пациента достигли ремиссии. Психодинамическая психотерапия остается широко используемым методом лечения панических расстройств, однако для оценки ее эффективности необходимо проведение большего количества исследований.

Комбинированная терапия
Назначение комбинации бензодиазепинов и антидепрессантов – обычная практика в лечении панических расстройств. Недавние исследования показали, что бензодиазепины в сочетании с антидепрессантами дают лишь кратковременный эффект – более быструю стабилизацию симптомов панических расстройств, что показано на примере комбинаций клоназепам/сертралин и клоназепам/пароксетин. Как оказалось, терапевтический эффект после первых недель лечения у группы пациентов, принимавших комбинацию бензодиазепин/СИОЗС, не отличался от такового у получавших только СИОЗС.
Положительный эффект быстрой стабилизации симптомов панических расстройств необходимо сравнивать с негативными сторонами этой комбинации – возможным учащением и утяжелением побочных реакций.
Исследования, в которых изучали эффективность комбинированной фармако-психосоциальной терапии, не показали четкого и продолжительного преимущества этой комбинации. Данные небольшого исследования указывают на некоторое преимущество комбинации СИОЗС с коротким курсом КПТ.
Достаточно неоднозначно взаимодействие между фармакотерапией и КПТ, что установлено в большом количестве рандомизированных контролируемых плацебо исследований, в которых сравнивали эффективность в острой фазе лечения и в поддерживающий период. В данном случае использовали как монотерапию КПТ/имипрамин/плацебо, так и комбинированную – КПТ плюс имипрамин, КПТ плюс плацебо. В результате пациенты всех групп активного лечения по степени эффективности лечения превосходили группу плацебо. Значительной разницы в эффективности между КПТ и имипрамином в монотерапии не отмечено ни в острой фазе лечения, ни в поддерживающей. Комбинированная терапия КПТ плюс имипрамин по эффективности была эквивалентна комбинации КПТ плюс плацебо при оценке после лечения, но последняя оказалась эффективнее спустя шесть месяцев после лечения. Комбинация КПТ и имипрамина связана с высокой частотой возврата симптомов заболевания после отмены лечения. Исследователи установили, что добавление КПТ к имипрамину не снижает частоты возврата симптомов после его отмены, а добавление имипрамина к КПТ уменьшает длительность ее дейс-твия. Важно отметить, что эти результаты специфичны именно для комбинации КПТ/имипрамин, поэтому необходимы дальнейшие исследования комбинаций других альтернативных медикаментозных средств и психосоциальных методик в лечении панических расстройств.

Прогностические факторы терапевтического ответа
Факторы, влияющие на терапевтический ответ при фармакологической и психосоциальной терапии панических расстройств, не изучены. Практически все исследования прогностических факторов терапевтического ответа проводились постфактум с участием относительно небольшого количества пациентов.
Результаты некоторых исследований говорят о влиянии коморбидности на терапевтический ответ при стандартном лечении. Наличие социальной фобии у пациентов с паническими расстройствами связано со сниженным терапевтическим ответом на прием парок- сетина, а также комбинации пароксетина/КПТ. Кроме того, социальные фобии, которые часто возникают вследствие панических атак, являются признаком недостаточного терапевтического ответа на комбинированную терапию имипрамином/КПТ.
На сегодняшний день существует острая необходимость в значительно большем количестве исследований относительно терапевтической резистентности панических расстройств и методов ее преодоления.

Выводы
Все клинические исследования, проведенные с момента публикации практического руководства, не противоречат ни одной из основных рекомендаций, представленных в нем. Врачи, занимающиеся лечением пациентов с паническими расстройствами, должны помнить о вопросах безопасности, связанных с приемом антидепрессантов, о наличии более широкого спектра новых эффективных препаратов и пользе поддерживающей фармакотерапии.
Когнитивно-поведенческая терапия по-прежнему остается психосоциальным методом лечения с наи-большей демонстративной и доказательной базой эффективности в терапии панических расстройств. Четких данных относительно эффективности лечения при добавлении фармакотерапии к КПТ или КПТ к фармакотерапии в настоящее время недостаточно. Другие виды психотерапии либо показали значительно меньшую эффективность в сравнении с фармако-терапией и КПТ, либо оценка их эффективности в конт-ролируемых исследованиях не проводилась.
Безусловно, необходимы дальнейшее проведение исследований по оценке продолжительности терапевтического эффекта фармакотерапии и психосоциальных методов, их комбинаций, определение прогностических факторов терапевтического ответа для лечения терапевтически резистентных панических расстройств.

Полный текст документа, включая список литературы, представлен на сайте http://www.psych.org