Клиническая эффективность буспирона и диазепама при генерализованном тревожном расстройстве

Буспирон – небензодиазепиновое противотревожное средство, выраженный фармакологический эффект которого продемонстрирован в ряде клинических исследований. Хотя в нейрохимических исследованиях показано, что этот препарат взаимодействует с рецепторами допамина в головном мозге, существуют предположения, что его механизм действия более сложен. Буспирон обладает определенными преимуществами по сравнению с другими анксиолитическими агентами. В частности, в сравнении с диазепамом он более безопасен в отношении потенциального злоупотребления, развития зависимости и лекарственного взаимодействия, нарушения координации движений. Поскольку буспирон не оказывает седативного действия, вождение автотранспорта при его приеме не противопоказано. Использование препарата не ассоциируется с противосудорожным дейст-вием, атаксией, эйфорией и т. п.
Цель нашего двойного слепого рандомизированного исследования – сравнить эффективность и безопасность буспирона и диазепама у пациентов с генерализованным тревожным расстройством.

Методы исследования
В исследование включены 80 взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством в соответствии с критериями DSM-III (минимальный показатель 18 по шкале оценки тревоги Гамильтона). Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями исключения служили другие первичные психические расстройства, карцинома, органические нарушения, тяжелые хронические заболевания, предрасположенность к привыканию, психопатия, умственная отсталость, а также сопутствующая терапия препаратами, действующими на центральную нервную систему (ЦНС).
Перед началом медикаментозной терапии проведены биохимическое исследование крови (определение аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, азота мочевины, креатинина, гемоглобина, гематокрита, общего белка и его фракций, СОЭ) и анализ мочи.
За неделю до начала исследования прекращен прием препаратов, влияющих на ЦНС, в период
начального скрининга их заменяли на плацебо. Пациенты, участвующие в исследовании, в течение всего периода не получали дополнительных препаратов, действующих на ЦНС.
В конце скринингового периода больных рандомизировали в группы буспирона и диазепама в дозировке 5-10 мг три раза в день в течение четырех недель. В начале испытания исследователь заполнял шкалы оценки тревоги Гамильтона (HAM-A, HAM-D), де-
прессии Раскина, тревоги Кови; пациенты – анкету симптомов Липмана-Рикелса (SCL-56) и профиль эмоционального состояния (POMS). Каждый пациент получал флакон с 42 таблетками (для 7-дневного приема) и инструкции по применению препарата
(1-2 таблетки 2-3 раза в день по необходимости). Больных попросили сообщать о своем состоянии на 7, 14, 21 и 28-й день, а также вернуть неиспользованные таблетки. На еженедельных встречах регистрировали все побочные эффекты, заполняли шкалы HAM-A, HAM-D, SCL-56 и POMS, и пациенты получали препарат на следующую неделю.
В конце исследования (через четыре недели лекарственной терапии) оценка состояния пациентов включала, помимо вышеупомянутых тестов, шкал Раскина и Кови, общую оценку врачом терапевтического ответа, а также биохимические анализы.

Статистический анализ
Данные по непрерывным переменным анализировали при помощи t-теста, категорийные данные – теста хи-квадрат либо точного теста Фишера. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты
Средняя дозировка составляла 15 мг/день. Из 80 пациентов, включенных в испытание, 7 выбыли вследствие несоблюдения обязательств по предоставлению отчетов, 38 получали буспирон, 35 – диазепам. Обе группы были сопоставимы по полу и возрасту, их демографические характеристики приведены в таблице 1.
Исходные величины по шкалам HAM-A, HAM-D, SCL-56, POMS, Раскина и Кови для обеих групп были сопоставимы и не имели статистически значимых различий. Совершенно очевидно, что лекарственная терапия оказалась эффективной в обеих группах, это продемонстрировало статистически значимое (p < 0,05) уменьшение симптомов к концу четвертой недели терапии, статистически значимое различие между группами зафиксировано не было.

Тревога
Тревогу оценивали по шкалам HAM-A, SCL-56 и Кови. В группе буспирона исходные показатели составляли 20,03 ± 0,37 (общая HAM-A), 20,16 ± 0,43 (SCL-56) и 7,71 ± 0,29 (шкала Кови). После четырех недель приема препарата показатели снизились до 13,45 ± 0,78, 15,47 ± 0,45 и 5,18 ± 0,24, что означало статистически значимое уменьшение среднего показателя на 6,58 ± 0,86, 4,69 ± 0,62 и 2,53 ± 0,38 соответственно (p < 0,05).
В группе диазепама в начале исследования данные были следующими: 20,26 ± 0,44 (общая HAM-A), 20,4 ± 0,42 (SCL-56) и 8,17 ± 0,13 (шкала Кови). После четырех недель терапии – 12,77 ± 0,84, 15,54 ± 0,54 и 5,63 ± 0,27 соответственно. Снижение среднего составило 7,49 ± 0,95, 4,86 ± 0,68 и 2,54 ± 0,41 соответственно.
Показатели в группах были сопоставимы, статистически значимых различий не отмечалось, однако уменьшение показателей стандартных ошибок среднего в группе буспирона по всем трем шкалам было меньше, чем в группе диазепама.

Психическая тревога
Психическую тревогу оценивали только по шкале HAM-A. Исходные показатели составляли 9,32 ± 0,45 в группе буспирона и 8,77 ± 0,48 – диазепама; после четырех недель терапии они снизились до 6,82 ± 0,42 и 6,33 ± 0,4 соответственно. Разность средних – 2,50 ± 0,62 и 2,44 ± 0,62 соответственно – является статистически значимой (p < 0,05).

Соматическая тревога
Соматическую тревогу оценивали по шкалам HAM-A, HAM-D и SCL-56. Показатели в группе буспирона в начале исследования составляли 10,71 ± 0,44 (HAM-A), 2,08 ± 0,1 (HAM-D) и 18,92 ± 0,34 (SCL-56); после четырех недель терапии они снизились до 6,63 ± 0,4, 1,0 ± 0,13 и 14,82 ± 0,48 соответственно; уменьшение среднего составило 4,08 ± 0,59, 1,08 ± 0,16 и 4,1 ± 0,59 (p < 0,05).
Исходные данные в группе диазепама составляли 11,49 ± 0,58 (HAM-A), 2,11 ± 0,09 (HAM-D) и 18,26 ± 0,7 (SCL-56); через четыре недели – 6,44 ± 0,46, 1,0 ± 0,12 и 14,64 ± 0,56 соответственно. Уменьшение среднего составило 5,05 ± 0,74, 1,11 ± 0,15 и 3,62 ± 0,67 соответственно (p < 0,05).
Показатели были сопоставимы без какого-либо статистически значимого различия между группами, однако снижение показателей стандартных ошибок среднего в группе буспирона по шкалам HAM-A и SCL-56 было меньше, чем в группе диазепама.

Депрессия
Оценку депрессии проводили по общей шкале HAM-D, шкалам SCL-56, POMS и Раскина. Исходные показатели в группе буспирона составляли 5,4 ± 0,34 (общая HAM-D), 20,68 ± 0,52 (SCL-56), 3,52 ± 0,21 (POMS) и 6,76 ± 0,31 (шкала Раскина). После четырех недель терапии они составили 1,85 ± 0,22, 17,11 ± 0,5, 3,76 ± 0,27 и 4,92 ± 2,9 соответственно, указывая на статистически значимое уменьшение средних – 3,55 ± 0,4, 3,57 ± 0,72 и 1,84 ± 0,42 соответственно по шкалам HAM-D, SCL-56 и Раскина (p < 0,05). Отмечено увеличение показателя депрессии с 3,52 до 3,76 по шкале POMS, которое, однако, не было статистически значимым.
Показатели в группе диазепама в начале исследования составляли 5,29 ± 0,46, 20,03 ± 0,65, 3,34 ± 0,3 и 6,29 ± 0,26 соответственно, к концу лечения снизились до 1,93 ± 0,28, 16,8 ± 0,53, 3,11 ± 0,29 и 4,66 ± 0,25 соответственно. По конечным показателям зафиксировано уменьшение – 3,36 ± 0,56, 3,22 ± 0,84, 0,23 ± 0,42 и 1,63 ± 0,36 соответственно, которое было статистически значимым для всех шкал, за исключением POMS (p < 0,05).
Межгрупповые показатели для шкал HAM-D, SCL-56 и Раскина были сопоставимы без какого-либо статистически значимого отличия, однако уменьшение показателей стандартных ошибок среднего в группе буспирона по всем трем шкалам было меньше, чем в группе диазепама.

Когниции
Когниции оценивали по шкалам HAM-D и SCL-56. Показатели в группе буспирона в начале исследования составляли 0,45 ± 0,12 (HAM-D) и 7,92 ± 0,34 (SCL-56), после четырех недель терапии – 0,03 ± 0,03 и 7,18 ± 0,32 соответственно. Уменьшение средних – 0,42 ± 0,12 и 0,74 ± 0,47 – было статистически значимым (p < 0,05).
Показатели в группе диазепама в начале исследования составляли 0,69 ± 0,22 и 8,0 ± 0,38 соответственно; через четыре недели терапии – 0,09 ± 0,06 и 7,23 ± 0,36 соответственно. Уменьшение показателей средних составило 0,6 ± 0,23 и 0,77 ± 0,52 соответственно (p < 0,05). Тем не менее при ближайшем рассмотрении еженедельных показателей оказалось, что на второй неделе лечения пункт «когнитивное нарушение» по шкале HAM-D показал статистически значимое увеличение по сравнению с исходным уровнем – от 0,69 ± 0,22 до 1,06 ± 0,18 (p < 0,05).
Однако в конце терапии показатели были сопоставимы без какого-либо статистического различия между группами, снижение показателей стандартных ошибок среднего в группе буспирона было меньше, чем в группе диазепама.

Нарушение сна
Нарушение сна оценивали только по шкале HAM-D, до начала лечения показатели составляли 2,87 ± 0,27 в группе буспирона и 2,46 ± 0,3 – диазепама. Через четыре недели терапии показатели снизились до 0,82 ± 0,13 и 0,84 ± 0,17 соответственно, уменьшение средних – 2,05 ± 0,3 в группе буспирона и 1,62 ± 0,34 – диазепама внутри групп (p < 0,05).

Боязливость
Боязливость оценивали только по шкале SCL-56. Исходные показатели в группах буспирона и диазепама составили 5,13 ± 0,18 и 4,97 ± 0,18 соответственно; после четырех недель терапии – 4,68 ± 0,15 и 4,66 ± 0,16 соответственно. Уменьшение средних для буспирона и диазепама – 0,45 ± 0,23 и 0,31 ± 0,24 соответственно – было статистически значимым внутри групп (p < 0,05). Снижение показателей стандартных ошибок среднего в группе буспирона было меньше, чем в группе диазепама.

Чувство неполноценности
Чувство неполноценности оценивали только по шкале SCL-56. Исходные показатели составляли
6,42 ± 0,14 для группы буспирона и 6,71 ± 0,2 – диазепама. После четырех недель терапии они снизились до 5,71 ± 0,18 и 5,4 ± 0,18 соответственно, что указывало на уменьшение средних – 0,71 ± 0,23 для буспирона и 1,31 ± 0,27 – для диазепама, что являлось статистически значимым внутри групп (p < 0,05).

Межличностная чувствительность
Межличностную чувствительность оценивали по шкале SCL-56. Показатели на исходном уровне составляли 8,11 ± 0,38 в группе буспирона и 8,09 ± 0,34 –
диазепама; через четыре недели терапии – 6,92 ± 0,32 и 6,86 ± 0,36 соответственно. Уменьшение среднего составило 1,19 ± 0,5 для буспирона и 1,23 ± 0,5 – для диазепама внутри групп (p < 0,05).

Напряжение
Напряжение оценивали по шкалам SCL-56 и POMS. Показатели в группе буспирона в начале исследования составляли 5,66 ± 0,12 (SCL-56) и 9,47 ± 0,46 (РOMS). После четырех недель терапии они уменьшились до 4,74 ± 0,2 и 7,34 ± 0,59 соответственно, снижение было статистически значимым (p < 0,05).
Данные показатели для диазепама в начале исследования составляли 5,60 ± 0,2 и 9,6 ± 0,47 соответственно, через четыре недели терапии – 5,0 ± 0,18
и 6,13 ± 0,48 соответственно. Снижение средних
составило 0,57 ± 0,22 и 2,93 ± 0,67 соответственно
(p < 0,05).

Гнев/враждебность
Гнев/враждебность оценивали только по шкале POMS. Исходные показатели составляли 7,78 ± 0,38 в группе буспирона и 8,43 ± 0,46 – диазепама. После четырех недель терапии они снизились до 7,00 ± 0,51 и 6,76 ± 0,5 соответственно. Уменьшение показателей средних составило 0,78 ± 0,64 для буспирона и 1,67 ± 0,68 – для диазепама, снижение внутри каждой группы было статистически значимым (p < 0,05).

Спутанность
Спутанность оценивали только по шкале POMS. Исходные показатели составляли 11,47 ± 0,6 в группе буспирона и 11,71 ± 0,58 – диазепама, после четырех недель терапии – 8,74 ± 0,68 и 8,13 ± 0,6 соответственно. Снижение среднего – 2,73 ± 0,91 для буспирона и 3,58 ± 0,86 – для диазепама – было статистически значимым внутри групп (p < 0,05).

Утомляемость
Утомляемость оценивали по шкале POMS. Исходные показатели – 6,92 ± 0,39 в группе буспирона и 7,17 ± 0,49 – диазепама – через четыре недели терапии снизились до 6,32 ± 0,51 и 5,11 ± 0,5 соответственно. Показатели лечения указывают на уменьшение средних для буспирона и диазепама – 0,6 ± 0,64 и 1,76 ± 0,7 соответственно внутри групп (p < 0,05).

Энергичность
Энергичность оценивали по шкале POMS. Исходные показатели составляли 3,92 ± 0,15 в группе буспирона и 3,86 ± 0,17 – диазепама. После четырех недель терапии эти показатели уменьшились до 3,29 ± 0,21 и 3,23 ± 0,23 соответственно, что указывает на снижение средних – 0,63 ± 0,26 для буспирона и 0,63 ± 0,29 – диазепама. Данные снижения внутри соответствующих групп были статистически значимы (p < 0,05).

Побочные эффекты
Сонливость, сухость во рту, констипация и постуральная гипотензия – побочные эффекты, которые наблюдали во время исследования (табл. 2). В группе буспирона у 34 из 38 (89%) пациентов не выявили побочных эффектов, в группе диазепама – у 22 из 35 (63%). Это различие было статистически значимым (p < 0,01).

Польза лекарственной терапии
Большинство пациентов в обеих группах отмечали благоприятное воздействие лекарственной терапии. Наши оценки, которые основываются на клиническом обследовании, также свидетельствуют об этом.

Биохимические исследования
Ни буспирон, ни диазепам не ассоциировались с какими-либо изменениями, выходящими за пределы нормы.

Дискуссия
Важно помнить, что тревога является преимущественно субъективным состоянием, при лечении которого врачи должны максимально использовать потенциальные преимущества терапии при минимизации возможных рисков. Поэтому только назначить больному анксиолитический препарат недостаточно, в течение последних нескольких лет разработаны инструменты, позволяющие проводить индивидуальную оценку природы и тяжести тревоги. Эти инструменты включают оценочные шкалы, использовавшиеся в данном исследовании; они обеспечивают специалиста основой для оценки субъективных симптомов и в совокупности с наблюдаемыми и измеряемыми признаками помогают четко определить анксиолитический эффект препарата.
Чтобы получить наиболее полную картину по каждому критерию и эффективно провести сравнительную оценку терапевтического ответа на каждый препарат, мы сгруппировали результаты исследования по отдельным пунктам, полученным при использовании различных шкал. Согласно нашим данным, буспирон (по 15 мг в течение четырех недель) продемонстрировал равную диазепаму эффективность в отношении симптомов тревоги при генерализованном тревожном расстройстве, что соответствует данным предыдущих исследований. Кроме того, проведенный анализ с учетом стандартных ошибок среднего указывает на стабильность действия буспирона.
Важно отметить, что в течение всего приема буспирона поступательно снижалось когнитивное нарушение. На фоне приема диазепама данный показатель резко ухудшался на второй неделе лечения, а затем впоследствии уменьшался, что может быть связано с седативным действием диазепама.
Профиль побочных эффектов изучаемых нами препаратов соответствовал таковому в предыдущих отчетах. Единственный симптом, не отмечавшийся ранее при приеме этих препаратов, – постуральная гипотензия, о ней сообщали один пациент в группе буспирона и пять – в группе диазепама. В целом, частота нежелательных явлений была значительно выше в группе диазепама. Полученные данные свидетельствуют о том, что буспирон имеет лучшую переносимость в сравнении с диазепамом (p < 0,05).
Таким образом, в данном исследовании буспирон и диазепам имели сопоставимую эффективность в отношении симптомов генерализованного тревожного расстройства, при этом отмечена большая стабильность действия буспирона по многим параметрам.
По этой причине, а также ввиду сравнительно большей частоты побочных эффектов, ассоциировавшихся с диазепамом, буспирон является лучшим выбором для лечения пациентов с генерализованным тревожным расстройством.

¹ University Medical College Calcutta, India.
² Wockhardt Limited Bombay, India.

Adv Ther 1989; 6: 112-124.