Сосудистая деменция: этиопатогенез, диагностика, лечение 

Термин «сосудистая деменция» (СД) представляет гетерогенную группу дементных синдромов, возникающих вследствие различных васкулярных причин, проявляющихся разнообразными изменениями в мозге и, как результат, – своеобразными клиническими симптомами. Тем не менее, лежащие в основе СД этиопатогенетические механизмы находят свое отражение в формировании синдромологии данного страдания. Это, в свою очередь, позволяет выделить СД из группы других дементирующих заболеваний и проводить соответствующее лечение. Учитывая существенные медицинские и социальные последствия СД, мультидисциплинарность подходов к ее изучению, привлечение внимания к данной проблеме в виде обзора современной литературы представляется актуальным.

Историческая справка
Подробное изложение истории изучения СД можно найти в основательной работе G.C. Roman (2002) [59]. Мы же остановимся на основных вехах данного процесса. Одно из первых описаний СД относится к концу XVII столетия. Оно принадлежит Томасу Уиллису (Thomas Willis), который в 1672 г. описал постапоплектическую деменцию [78]. Среди симптомов болезни были отмечены «притупление ума и забывчивость с исходом в полное оглупление». К этому времени терапевты уже могли различать клинические проявления ишемического и геморрагического инсульта. Им было известно, что постинсультная СД чаще является следствием менее фатальных ишемических поражений мозга, нежели тяжелых геморрагий [59]. 
В 1894 г. O. Бинсвангер (O. Binswanger) и A. Альцгеймер (A. Alzheimer) независимо друг от друга описали различные формы СД [3, 9]. Бинсвангер представил патологоанатомический вариант СД, основные проявления которого – поражение субкортикального белого вещества и увеличение боковых желудочков головного мозга. В настоящее время он носит название «болезнь Бинсвангера». Атеросклеротическая мозговая атрофия, описанная Альцгеймером, была отнесена к следствиям мелких апоплексий, под которыми, очевидно, подразумевались лакунарные инфаркты. Данный вид мозговой атрофии мог быть отграничен при аутопсии от часто встречающейся в те времена сифилитической деменции. В 1907 г. Альцгеймер выделил еще одну форму деменций, которая впоследствии названа «болезнью Альцгеймера» (БА) [4].
В 1910 г. Эмиль Крепелин (Emil Kraepelin), базируясь на клинико-патологоанатомических исследованиях Бинсвангера и Альцгеймера, предложил термин «атеросклеротическая деменция» как основную форму сенильных деменций, а БА отнес к пресенильным деменциям [34, 59]. 
Термин «атеросклеротическая деменция» стал синонимом термина «сенильная деменция» и употреблялся более пятидесяти лет до конца 60-х гг. прошлого века, когда группа исследователей установила, что потеря вещества мозга вследствие инсульта от 50 до 100 мл приводит к развитию деменции [76]. 
В 1974 г., основываясь на этих данных, другие исследователи ввели в обиход термин «мультиинфарктная деменция» (МИД) для обозначения форм СД, развивающихся в результате перенесенных больших и малых инсультов [26]. Использование визуализационных мозговых технологий привело к осознанию того, что СД гораздо шире, нежели МИД, так как СД может быть также результатом единичного инсульта в стратегической для когнитивных функций зоне, множественных лакунарных инсультов, незавершенной ишемии белого вещества [61]. 
В апреле 1991 г. Национальный институт здоровья (США) организовал рабочую группу по изучению СД, результатом работы которой стал консенсус Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) и Международной ассоциации по нейронаукам (AIREN), определивший критерии СД [62, 65]. Данные критерии признали подлинность СД как обособленного этиологического состояния и вызвали огромную волну исследовательского интереса, что привело к увеличению числа международных эпидемиологических исследований, контролируемых клинических исследований по лечению СД, внедрению нейровизуализации и нейропсихологических методов для установления раннего диагноза, открытию генов, ассоциированных с семейными формами болезни, а в последнее время – к признанию влияния цереброваскулярной патологии на развитие БА [60].

Эпидемиология СД 
СД – второе по частоте после БА дементирующее заболевание. Ее удельный вес среди деменций у пациентов пожилого возраста составляет около 
15-20% [22, 29, 46, 58]. Среднемировые показатели заболеваемости СД в Европе и Северной Америке – 1,2-3,3 случая на 1 тыс. населения в год по сравнению с 9,0-12,2 случаями в Японии [1, 7, 17, 22, 80]. Результаты популяционных исследований, проведенных во многих европейских и североамериканских странах, показывают, что количество случаев СД растет с увеличением возраста (табл. 1) [22]. Такая тенденция характерна и для показателя распространенности [36]. В целом, СД чаще встречается среди мужчин, чем женщин, особенно в возрасте до 85 лет. 

Нейробиологические аспекты СД
Основными этиологическими факторами СД являются цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) как 
результат поражения сосудов или расстройств гемоциркуляции [61]. Причинные факторы поражения вещества мозга могут быть геморрагическими или ишемическими. Геморрагические поражения возникают как следствие гипертонической болезни, церебральной амилоидной ангиопатии, гематологических заболеваний, субарахноидальных кровоизлияний, пост-геморрагической обструктивной гидроцефалии, субдуральной гематомы. Среди ишемических поражений выделяют завершенную ишемию вследствие окклюзии церебральной артерии (тромбоз, эмболия), разжижение, кавитацию и завершенную ишемию в результате гипоперфузии на фоне стеноза мозговых артерий и кардиогенных циркуляторных нарушений. Среди ишемических форм СД принято выделять два основных патогенетических варианта: макроангиопатический и микроангиопатический, которые зачастую сочетаются (рис. 1, 2).
Среди клинических форм макроангиопатического варианта наиболее частой есть постинсультная деменция (СД с острым началом). Особое значение в данном случае имеют инфаркты в зонах мозговых артерий, кровоснабжающих стратегически важные для когнитивных функций регионы. Термин «мультиинфарктная деменция» употребляется в случаях, когда деменция развивается после нескольких инсультов в бассейне крупных мозговых сосудов: кортико-субкортикальных тромботических или эмболических [61]. 
Не менее часты формы микроангиопатического варианта СД. Среди них встречаются поражения, вызывающие СД с острым началом: единичная лакуна в колене внутренней капсулы, интраламинарных ядрах таламуса, головке хвостатого ядра. Более характерным для микроваскулярного поражения головного мозга является медленное, подострое развитие СД – субкортикальная ишемическая СД. К ее вариантам относят деменцию при лакунарном состоянии и болезнь Бинсвангера. При первом варианте имеют место множественные, преимущественно подкорковые лакуны. Второй вариант характеризуется перивентрикулярной лейкоэнцефалопатией, которая отражает ишемическое поражение бассейна U-образных субкортикальных пенетрирующих артерий [63]. К этой же группе принадлежит церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) [32]. 
Среди других менее распространенных этиологических факторов СД выделяют аутоиммунные и инфекционные васкулиты, неспецифические васкулопатии [25]. Аутоиммунные васкулиты могут быть проявлением системных заболеваний, таких как системная красная волчанка (обычно с наличием антикардиолипиновых антител), или ограниченных только центральной нервной системой (гранулематозный ангиит). Инфекционные васкулиты могут быть 
проявлением нейросифилиса или болезни Лайма. Неспецифические васкулопатии включают сенильный артериолосклероз, наблюдающийся при болезни Бинсвангера [25].
Хорошо известно, что частота БА, коронарной болезни, СД драматически возрастает после 65 лет. Естественно, что цереброваскулярные поражения в этих возрастных группах часто сочетаются с БА и другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона (БП) и деменция с тельцами Леви (ДТЛ). Поэтому термин «смешанная деменция» для обозначения этих случаев нельзя считать точным, так как он нечетко обозначает сочетающиеся компоненты. Таких пациентов правильнее было бы классифицировать, как имеющих БА плюс СД, БП плюс СД, ДТЛ плюс СД [60]. На практике же редко бывает, что пациентам с развернутыми стадиями БА и сосудистым поражением мозга устанавливают диагноз БА в сочетании с СД. Нужно отметить, что и больные с постинсультной деменцией зачастую могут не иметь «чистого» варианта СД. С помощью тщательного опроса родственников или ухаживающих за больным можно выявить наличие тяжелых нарушений памяти или даже явной деменции, предшествующих инсульту, примерно в 10-15% наблюдений. Такие пациенты, возможно, страдают БА, течение которой ухудшилось инсультным поражением (БА плюс СД). В этих случаях предлагается термин «прединсультная деменция» [30, 31].

Критерии диагностики СД NINDS-AIREN [65]
I. Критерии для постановки диагноза вероятной сосудистой деменции:
А. Деменция.
В. Наличие ЦВЗ.
С. Наличие взаимосвязи между этими двумя заболеваниями:
1. Развитие деменции на протяжении 3 месяцев от начала установленного инсульта.
2. Внезапное ухудшение когнитивного функционирования или его флуктуации, ступенчатое прогрессирование когнитивного дефицита.
II. Клинические проявления, свидетельствующие в пользу диагноза вероятной СД:
А. Раннее развитие нарушений ходьбы.
В. Наличие в анамнезе неустойчивости и частых, неспровоцированных падений.
С. Раннее развитие нарушений мочеиспускания (учащения, императивные позывы и др.), не связанных с урологическими заболеваниями.
D. Псевдобульбарные нарушения.
E. Изменения личности и настроения. 
III. Клинические проявления, делающие диагноз СД маловероятным:
А. Раннее развитие нарушений памяти, прогрессирующее ухудшение памяти и других когнитивных функций при отсутствии соответствующих изменений вещества мозга при визуализации.
В. Отсутствие очаговых неврологических симптомов, за исключением когнитивных нарушений.
С. Отсутствие признаков ЦВЗ по данным нейровизуализации.

Накоплено достаточно данных, указывающих на отягощающую роль церебральных инфарктов в течении БА. Данные нескольких когортных исследований показали, что наличие одного или двух лакунарных инсультов увеличивает риск развития деменции в 20 раз [74]. Особое значение цереброваскулярные факторы риска имеют для отягощения течения БА с поздним началом [60].

Диагностические критерии СД
Для установления диагноза СД необходимы три элемента: когнитивное снижение, наличие ЦВЗ, доказанного с помощью нейровизуализации (или на основании анамнеза заболевания, или очаговых неврологических симптомов), развитие деменции на протяжении трех месяцев от возникновения инсульта (данный критерий не может быть использован при подостром развитии СД). Также следует исключить у пациента делирий и БА как причину деменции. Ниже суммированы критерии диагностики СД NINDS-AIREN [65].
Учитывая тот факт, что память при СД страдает минимально, для установления диагноза рекомендуется исследование других когнитивных областей [60]. 
Согласно критериям Диагностического и статистического руководства психических расстройств четвертого пересмотра (DSM-IV), у пациентов с деменцией необходимо исследовать следующие когнитивные функции: память, праксис, речь, ориентировку, способность к конструированию и исполнительные функции [5]. Широкое распространение в мире получили стандартизованные шкалы для тестирования 
когниций, одна из наиболее используемых – краткая шкала изучения психического статуса – Mini-Mental State Examination (MMSE) [23]. К ее недостаткам следует отнести нечувствительность в отношении тестирования исполнительных функций, что крайне необходимо для установления диагноза СД [64, 68]. 
Исполнительные функции включают способность к обобщению, целенаправленному поведению, инициированию, упорядочиванию и контролю сложных поведенческих актов, решению задач. Нарушение исполнительных функций может проявляться дезорганизацией мыслительных, поведенческих или эмоциональных процессов [5]. Исполнительные функции осуществляются префронтальными системами головного мозга и могут нарушаться при поражениях дорсофронтальных, орбитофронтальных, цингулярных корковых полей или сосудистого повреждения стриатума, паллидума, таламуса или белого вещества таламокортикальных проекций [68]. 
Для диагностики исполнительных функций используют различные тесты: Trail-Making Test, Behavior Dysfunction Scale, Executive Interview (EXIT 25), Clock-Drawing Task (CLOX); особенно широко – EXIT 25 и CLOX. EXIT 25 – 10-минутный тест состоит из 25 тестовых заданий для установления тяжести исполнительной дисфункции и связанных с ней нарушений самообслуживания, функционального состояния и поведения [68, 69]. В тесте рисования часов (CLOX) больному дают задание изобразить циферблат часов с указанием времени [67]. Инструкция 
повторяется до тех пор, пока пациент не поймет ее. Любая помощь больному запрещена. Далее дают задание скопировать рисунок часов с представленного образца. Первое задание (спонтанное рисование) является в основном исполнительной функцией, второе – позволяет тестировать оптико-пространственные функции. 
Неврологический осмотр помогает установить наличие очаговых симптомов: гемипарез, слабость нижней мимической мускулатуры, экстензорные стопные знаки, сенсорный дефицит, гемианопсию, супрануклеарные феномены, нарушения ходьбы лобного типа и др. [46]. При СД, связанной с микроваскулярным поражением мозга, преимущественно наблюдаются расстройство ходьбы и супрануклеарные феномены. При СД вследствие макроангиопатии чаще выявляют латерализованный сенсомоторный дефицит и афазию [75].
Методы визуализации, магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография, с разной степенью сенситивности позволяют выявить такие поражения головного мозга, как одиночные лакунарные инсульты в стратегических зонах, множественные 
корково-подкорковые инсульты, перивентрикулярную ишемию белого вещества (рис. 3). Установлено, что атрофия гиппокампа, поражение коркового серого и подкоркового белого вещества являются предикторами 
когнитивных нарушений при ЦВЗ [45]. Кроме того, нейровизуализация играет важную роль в исключении других причин деменции [12, 60].
Согласно МКБ-10, среди клинических форм СД (F01) выделяют СД с острым началом (F01.0), МИД (F01.1), подкорковую СД (F01.2), смешанную корковую и подкорковую СД (F01.3), другую СД (F01.8) и неуточненную СД (F01.9). 
СД с острым началом, как правило, развивается быстро после серии инсультов или цереброваскулярного тромбоза, эмболии или геморрагий. В редких случаях причиной может быть одна массивная геморрагия. МИД имеет более постепенное начало вслед за несколькими небольшими ишемическими эпизодами, которые создают аккумуляцию инфарктов в церебральной паренхиме. 
К вариантам субкортикальной СД относят лакунарное состояние и болезнь Бинсвангера [13]. 
Для данной формы СД характерно замедление течения информационных процессов, расстройство 
памяти и внимания. Амнестический синдром при субкортикальной СД отличается преимущественным нарушением процессов запоминания и удержания новой информации при относительно сохранном воспоминании старой, хорошо автоматизированной и эмоционально значимой. К проявлениям субкортикальной СД следует отнести исполнительную дис-функцию: нарушение абстрагирования, беглости речевой продукции и ее произвольности, расстройство моторного программирования с персеверациями, эхопраксиями, трудностями переключения. Практически облигатным признаком подкорковой СД является апатия, весьма часты депрессия и психотические нарушения. Данная форма СД уже на ранних этапах своего развития может манифестировать нарушениями ходьбы лобного типа, псевдобульбарными нарушениями, пирамидными знаками. По мере прогрессирования страдания присоединяется недержание мочи и кала. Морфологическим субстратом клинических синдромов субкортикальной СД является микроваскулярное поражение базальных ядер, таламуса и/или фронтально-субкортикальных информационных кругов. 
Смешанная картина корковой и подкорковой СД объединяет клинические признаки составляющих ее вариантов, в том числе данные параклинических исследований. 

Факторы риска развития СД
Результаты изучения факторов риска у пациентов с СД показали некоторое их своеобразие в зависимости от клинического варианта заболевания. Так, к факторам риска субкортикальной СД относят возраст, АГ, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемию, гиперфибриногенемию, другие расстройства, которые могут вызвать гипоперфузию мозга, такие как обструктивные сонные апноэ, застойная сердечная недостаточность, кардиальные аритмии, ортостатическая гипотензия, а также генетически обусловленные (CADASIL) амилоидные ангиопатии [63].
Причины, благодаря которым может развиваться деменция после инсульта, изучены в сравниваемых группах постинсультных больных с деменцией и без [6, 16, 53, 54]. К факторам риска постинсультной деменции были отнесены пожилой возраст, низкий уровень образования и доходов, курение, низкое артериальное давление или ортостатическая гипотензия, обширные размеры очага инсульта и повторные инсульты, большие поражения подкоркового белого вещества, поражение левой гемисферы, осложнения острого инсульта, такие как гипоксические и ишемические события (судороги, кардиальные аритмии, аспирационная пневмония, гипотензия). 

Дифференциальный диагноз СД
Дифференциальная диагностика СД проводится с деменциями, возникающими в пожилом и старческом возрасте. Наиболее частой их причиной является БА. В дополнение к частому сосуществованию СД и БА имеется и ряд общих факторов риска (АГ, сахарный диабет, курение), что осложняет диагностический процесс [14, 73]. Наличие общих факторов риска может указывать на вовлечение в патогенез обоих страданий таких механизмов, как нарушение гематоэнцефалического барьера, аполипопротеин Е, оксидантный стресс, изменения ренин-ангиотензиновой системы, апоптоз, нейротрансмиттерные изменения, психологический стресс. Данные механизмы могут играть интерактивную роль [14, 73, 74]. 
Тем не менее, в клинической практике СД и БА могут и должны быть разграничены (табл. 2) [60]. Важную роль в этом играют особенности начала и прогрессирования болезни, особенности нарушений памяти, исполнительных функций, ходьбы. 
Дебют СД может быть внезапным или постепенным, прогрессирование – медленным или ступенчатым. Часто нарастание симптоматики связано с возникающими сосудистыми событиями. Для СД характерны флуктуации выраженности клинических проявлений. В отличие от СД, начало БА никогда не бывает острым. Типично для БА раннее и тяжелое нарушение памяти, в то время как при СД память страдает незначительно, в некоторых случаях она долго остается интактной [25]. Поэтому легко идентифицируемая амнестическая форма мягкого когнитивного снижения (МКС), характеризующаяся изолированным нарушением кратковременной памяти у пожилых пациентов, должна расцениваться как раннее проявление БА. Уровень трансформации амнестического МКС в БА в течение года составляет 10-15%, у здоровых лиц – 1-2% [52]. Нарушения речи, счетных операций, вербальной памяти присущи ранним стадиям БА в отличие от СД. В то же время выраженная исполнительная дисфункция – раннее проявление СД, чего не бывает на начальных стадиях БА [39, 64]. 
Для СД характерно раннее развитие нарушений ходьбы лобного типа (с увеличенной базой, укороченной длиной шага, затруднениями при поворотах, частыми падениями), которые внешне могут напоминать походку при БП. При БА ходьба не нарушается вплоть до самых последних стадий заболевания [25, 61]. 
Наконец, наличие в анамнезе больного цереброваскулярных событий (инсультов, транзиторных ишемических атак [ТИА]), сосудистых факторов риска более характерно для СД, чем для БА. Данные сведения, а также ряд клинических признаков, обобщены в ишемической шкале Хачинского, которая может быть использована для разделения СД и БА (табл. 3) [27]. Показатель 
7 баллов и более свидетельствует о наличии у больного МИД, 5-6 баллов – о возможном сочетании БА и цереброваскулярной патологии, 4 балла и менее – о БА. 

Лечебные стратегии при СД
Лечебные воздействия при СД можно разделить на две категории: направленные на предупреждение возникновения цереброваскулярных событий, снижение их прогрессирования и лечение, цель которого – улучшить когнитивный дефицит и функциональные нарушения у таких больных [2, 40].
Превентивные стратегии в отношении факторов риска инсульта показали свою эффективность для снижения заболеваемости. К модифицируемым факторам риска в настоящее время относят АГ, гиперлипидемию, кардиальную патологию, сахарный диабет, курение, повышенный уровень гомоцистеина. Логично было бы считать, что эти подходы окажутся эффективными и для снижения заболеваемости СД. Тем не менее, доказательств, основанных на популяционных исследованиях высокого качества, в отношении уменьшения когнитивных нарушений при проведении превентивных стратегий гораздо меньше, поэтому валидные работы такого рода весьма ценны. 
В большом количестве лонгитудинальных популяционных исследований приводятся доказательства, что выявление и контроль факторов риска в среднем возрасте снижает риск когнитивных нарушений в пожилом и старческом возрасте. Наиболее важный модифицируемый фактор риска инсульта – АГ. 
В исследовании Framingham Heart Study, включавшем 1 695 пожилых больных, продемонстрировано, что целый ряд когнитивных нарушений в этой возрастной группе связан с тяжестью и длительностью АГ в среднем возрасте [19].
Результаты Rotterdam Scan Study показали, что АГ длительностью от 5 до 20 лет ассоциируется со значительным риском поражения подкоркового белого вещества [15]. Так, риск поражения белого вещества у больных в возрасте 60-70 лет, имевших АГ в течение 20 лет и более, составлял 24,3 (95% CI 5,1-114,8) по сравнению с 15,8 (95% CI 3,4-73,5) у лиц того же возраста без нее. У больных, адекватно лечивших гипертензию, риск поражения белого вещества мозга повышен незначительно.
В исследовании Honolulu Asia Aging Study (HAAS) участвовали 3 734 пациента среднего возраста (78 лет), 
наблюдавшиеся каждые 5 лет с 1965 г. Повышение систолического артериального давления на 10 мм рт. ст. 
в интервале от 110 до 160 мм рт. ст. увеличивало риск умеренной когнитивной дисфункции на 7%, тяжелой – на 5% [35]. Каждый год антигипертензивной терапии снижал риск деменции [51].
В лонгитудинальном исследовании Epidemiology of Vascular Ageing (EVA) с участием 1 389 лиц, взятых под наблюдение (один раз в два года) в 1991-1993 гг., было показано, что полный медикаментозный контроль АГ существенно снижает риск поражения подкоркового белого вещества по сравнению с неполным контролем [18]. 
Возможности первичной профилактики СД доказаны в исследовании Syst-Eur. У 2 800 больных, наблюдавшихся на протяжении 3,9 лет, длительная антигипертензивная терапия уменьшала риск развития деменции более чем на 55% – с 7,4 до 3,3 случаев в год [24]. Примерно такое же снижение риска развития деменции вследствие назначения длительного (5 лет) антигипертензивного лечения продемонстрировано в другом исследовании [47]. Следует отметить, что использование в исследовании Syst-Eur нитрендипина сокращало риск развития как постинсультной СД, так и БА. Ранее было показано, что блокатор кальциевых каналов нимодипин не только снижает артериальное давление, но и обладает нейропротекторным эффектом, предупреждает кальциевые механизмы гибели нейронов [49]. 
Периндоприл, ингибитор АПФ, назначавшиеся пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, уменьшал частоту повторных инсультов на 28%. Его эффективность увеличивалась почти вдвое при добавлении диуретика индапамида [57]. 
Сердечная патология, в особенности фибрилляция предсердий, увеличивает риск развития инсульта минимум в семь раз. Варфарин или аспирин существенно снижают этот риск [28]. Антитромбоцитарная терапия, применявшаяся у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт, предотвращает развитие повторных инсультов, уменьшая таким образом частоту возникновения постинсультной СД. 
Курение удваивает риск развития инсульта вследствие поражения эндотелия, усугубления развития атеросклероза каротидных и сонных артерий, АГ, повышения коагуляционных свойств крови. По данным Cardiovascular Health Study (CHS), курение является независимым предиктором увеличения объема поражения белого вещества мозга [37]. У курильщиков наблюдали снижение некоторых когнитивных функций, таких как психомоторная скорость и когнитивная гибкость [33]. Ограничение потребления табака может внести вклад в уменьшение риска развития СД, однако необходимы доказательные исследования такого рода. 
В большом количестве рандомизированных исследований, с включением более 20 тыс. пациентов, показано, что длительная терапия статинами снижает риск развития инсульта на 30% [10]. Результаты ряда исследований доказали превентивное действие статинов на когнитивное функционирование, что, вероятно, связано с их противовоспалительным действием на сосудистый эндотелий [8, 55, 79]. 
Сахарный диабет увеличивает возможность развития микро- и макроангиопатических поражений головного мозга. Повышенное гликозилирование увеличивает вязкость крови, оксидантное повреждение эндотелия, нарушает проницаемость гематоэнцефалического барьера [42]. Существует связь сахарного диабета и когнитивных нарушений. Часто у пациентов с сахарным диабетом и ЦВЗ развивается синдром нарушения исполнительных функций как следствие субкортикальных лакунарных инфарктов [66]. 
При наличии сахарного диабета риск развития деменции возрастает вдвое. В исследовании Austrian Stroke Prevention Study установлено, что повышенный уровень гликозилированного гемоглобина является фактором риска развития церебральной атрофии (по данным МРТ) по сравнению со здоровыми субъектами [20]. Ассоциация диабета и развития СД сильнее, чем его влияние на возникновение БА. Необходимы дальнейшие исследования, доказывающие эффективность контроля сахарного диабета для предотвращения развития СД.
Повышенный уровень плазменного гомоцистеина может нарушать функцию эндотелия и таким образом увеличивать риск развития сосудистой патологии и деменции. У 622 участников упоминавшегося исследования CHS была выявлена линейная зависимость между повышением уровня гомоцистеина, комбинированным уровнем инфарктов и поражением субкортикального белого вещества на МРТ [38]. По данным Фремингемского исследования, возрастание уровня гомоцистеина плазмы свыше 14 мкмоль/л удваивает риск возникновения БА и других деменций [72]. 
Кроме наследственного дефицита фермента превращения гомоцистеина метилентетрагидрофолат редуктазы, повышение его содержания в плазме может быть следствием недостаточного потребления с пищей фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, особенно актуальных для пожилых людей. Назначение этих витаминов, а также антиоксидантов, предупреждающих эндотелийповреждающее действие гомоцистеина, может иметь протективное значение в отношении сосудистой патологии и ее следствия – СД.
Несмотря на логичность описанных выше превентивных подходов, доказательств эффективности таких воздействий в отношении улучшения когнитивного функционирования у пациентов с развившейся СД нет. С этой целью исследовалась эффективность большого числа препаратов, улучшающих клиническую картину при БА. Ряд из них имеют высокий уровень доказательности и в отношении когнитивных нарушений при СД. 
Целесообразность применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) обусловлена имеющимся при СД холинергическим дефицитом, возможно, связанным с поражением ацетилхолинергических нейронов при ишемии. Достаточное количество клинических трайлов доказали эффективность ИАХЭ для лечения больных СД. К ИАХЭ относят донепезила гидрохлорид, галантамина гидробромид и рива-
стигмина тартрат. 
По данным большого мультицентрового рандомизированного контролируемого плацебо исследования донепезила, включавшего 1 219 пациентов с СД, показаны его существенные преимущества в сравнении с плацебо [56]. Исследование длилось 24 недели, в нем участвовали только больные с СД. Донепезил назначали в суточной дозе 5 и 10 мг. В группах донепезила было отмечено статистически достоверное улучшение когнитивных функций по шкалам ADAS-COG, MMSE. Наблюдали также существенное улучшение глобального функционирования, повседневной активности, исполнительных функций. 
Донепезил в целом хорошо переносился больными, больше побочных явлений наблюдали в группе пациентов, принимавших 10 мг препарата по сравнению с группой, получавшей 5 мг и нелеченными больными. Негативные эффекты донепезила были преходящими, выраженность их – легкой или умеренной. К ним относились тошнота, диарея, анорексия, артралгии, крампи в мышцах ног, головная боль. Прекращение лечения составило 15% в группе плацебо, 18% – при приеме 5 мг донепезила, 28% – 10 мг. Сходные результаты эффективности и хорошей переносимости донепезила были получены и в других рандомизированных контролируемых исследованиях [41, 77].
Галантамин является обратимым ИАХЭ и одновременно модулятором ацетилхолиновых рецепторов головного мозга [71]. Его эффективность у больных СД исследовали в ряде рандомизированных контролируемых исследований [11, 21]. В первое исследование включили 592 пациента, 42% из них имели «чистую» СД, 49% – БА в сочетании с цереброваскулярной 
патологией или СД, 9% – неуточненную сочетанную деменцию. Исследование длилось 24 недели. В группу галантамина вошли 396 больных, дозу препарата повышали от 4 до 24 мг/сут на протяжении 6 недель. 
К концу периода наблюдения (24 недель) у пациентов, принимавших галантамин, зарегистрировано достоверное улучшение когнитивных функций по шкале ADAS-COG. Препарат достоверно улучшал поведенческие нарушения. В группе галантамина 20% больных вышли из исследования вследствие побочных эффектов по сравнению с 8% в группе плацебо. Среди побочных эффектов преобладали тошнота и рвота. По данным второго исследования, у сходного контингента больных галантамин вызывал существенное снижение падений (следствие лобных нарушений ходьбы) [21]. 
Ривастигмин обладает двойным действием, ингибируя АХЭ и бутирилхолинэстеразу. Имеются результаты открытого рандомизированного исследования 
ривастигмина у 16 больных с субкортикальной СД. 
На протяжении 22 месяцев больные принимали 3 или 6 мг ривастигмина, в группе сравнения – 100 мг/сут аспирина [43, 44]. Больные, получавшие ривастигмин, показали достоверное улучшение нейропсихиатрического статуса, в то время как в группе аспирина отмечали его ухудшение. Кроме того, в группе ривастигмина существенно улучшились исполнительные функции, уменьшились поведенческие нарушения, снизились симптомы напряжения ухаживающих по сравнению с группой аспирина. Прием ривастигмина позволял сохранить на исходном уровне когнитивные функции, уровень беглости речи, активность в повседневной жизни. В этой группе не было необходимости добавлять бензодиазепины или нейролептики. Побочные эффекты в обеих группах были сопоставимы и незначительны, что не потребовало отмены препаратов. 
Мемантин – антагонист N-метил-D-аспартатных рецепторов – позволяет защищать нейроны от эксайтотоксического повреждения при ишемии. Препарат также показал нейропротективные свойства на животных моделях эксайтотоксичности и нейродегенерации [50]. Эффективность мемантина изучали в рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях у 321 пациента с легкой и умеренной СД [48]. Препарат назначали в дозе 10 мг два раза в сутки. Когнитивные функции по ADAS-COG и MMSE существенно улучшались в группе мемантина и ухудшались в группе плацебо (р=0,003). Глобальное функционирование оставалось стабильным на фоне приема препарата. Мемантин уменьшал поведенческие нарушения у больных с СД, в отличие от плацебо (р=0,07). 
В систематическом обзоре по лечению деменций проанализированы и другие валидные исследования эффективности мемантина при СД [70]. На основании анализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований со смешанным контингентом больных, среди которых преобладали пациенты с СД, можно сделать вывод, что мемантин эффективен и безопасен на всех, даже тяжелых стадиях заболевания. Таким образом, данный препарат в настоящее время имеет наибольшую доказательную базу в отношении эффективности при СД и может применяться на всех ее стадиях. Кроме того, мемантин показал хорошую переносимость, количество побочных эффектов в группах плацебо и исследуемой не отличалось.
По данным систематического обзора, в четырех исследованиях с участием 705 пациентов ницерголин сравнивали с плацебо, в одном – с другим лекарственным препаратом [70]. Выборка пациентов была смешанной и включала БА, СД, МИД, прогрессирующую дегенеративную, смешанную, сенильную деменцию альцгеймеровского типа легкой и умеренной степени. 
Все контролируемые плацебо трайлы продемонстрировали положительное влияние препарата на показатель общего когнитивного функционирования, хотя половина результатов основывалась на обсервационном анализе случаев. Доказательства положительного влияния препарата были смешанными для показателя глобальной клинической оценки. Не обнаружено достоверного влияния ницерголина на поведение/настроение и качество жизни/повседневную активность. Их изучали в небольшом количестве наблюдений и как вторичные исходы. 
Уровень зарегистрированных побочных эффектов был невысок, прекращение лечения вследствие побочных эффектов варьировало в группе плацебо от 
0 до 8%, в группе ницерголина – от 0 до 9%. 
В систематическом обзоре проанализирован ряд исследований, посвященных изучению эффективности других препаратов у пациентов с СД [70]. Большинство из этих исследований представлены в единственном числе, что ограничивало возможности сравнения данных. Если лекарственные воздействия и могли быть эффективны, то это касалось когнитивных функций (общих и специфических) и глобальной клинической оценки. Другие показатели оценивали гораздо реже. Так, доказательства умеренной эффективности при МИД получены для препаратов оксирацетам и пирацетам. 

Заключение
Многие аспекты исследования СД находятся в процессе изучения. И дело не только в исследовании глубинных нейробиологических процессов, лежащих в основе заболевания. Хотелось бы указать на ряд сугубо практических вопросов. В первую очередь речь идет о выявлении заболевания. Имеющиеся в настоящее время в дементологии диагностические подходы в основном базируются на особенностях диагностики БА. В диагностическом плане СД существенно отличается от БА. Примером служат минимальные расстройства памяти при выраженном нарушении исполнительных функций больных СД. Критерий социальной дезадаптации также имеет свои особенности при СД. Мнестический дефицит у пациентов с СД может не играть в этом ключевую роль. Напротив, больной с СД может в первую очередь страдать от нарушений ходьбы и равновесия или других проявлений неврологического дефицита. Напрашивается вопрос о необходимости рассмотрения СД в рамках более глобального патологического процесса в головном мозге, вызванного сосудистыми причинами. В то же время данные подходы не имеют отражения в международных классификационных системах (МКБ-10 и DSM-IV). По всей вероятности, необходимо сближение имеющихся в отечественной науке взглядов на включение СД в рамки хронической васкулярной патологии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии) и западных диагностических синдромальных подходов.
Безусловно, важно внедрение в ежедневную клиническую практику сведений о доказательных лечебных и профилактических мероприятиях при СД. К сожалению, повседневная реальность в этом плане пока вселяет мало оптимизма. Бездоказательные препараты лидируют среди назначений у данного контингента больных. 
И, наконец, последнее. Нельзя согласиться с бытующим в общественной, да и в медицинской среде мнением, что когнитивные нарушения – естественный атрибут старости. Такие взгляды вряд ли будут способствовать решению важнейшей проблемы современной медицинской науки – деменции. Только активная позиция в вопросах улучшения диагностики, лечения и профилактики когнитивных нарушений продвинет современное общество к давней мечте о сохранении длительного творческого долголетия. 

Литература
1. Akatsu H., Takahashi M., Matsukawa N. et al. Subtype analysis of neuropathologically diagnosed patients in Japanese geriatric hospital // J. Neurol. Sci. – 2002. – Vol. 196. – P. 63-69.
2. Allain H., Benture-Ferrer D., Tribut O., Pinel J.F. Drugs and vascular dementia // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. – 2003. – Vol. 16. – P. 1-6.
3. Alzheimer A. Die arteriosklerotische Atrophie des Gehirns // Neurol. Zentrabl. – 1894. – Vol. 13. – P. 765-768.
4. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde // Allgemeine Z. Psychiatrie Psychisch-Gerichtliche Med. – 1907. – 
Vol. 64. – P. 146-148.
5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th Ed. Washington: DC, American Psychiatric Association, 1994. 
6. Barba R., Martinez-Espinosa S., Rodriguez-Garcia E. et al. Poststroke dementia. Clinical features and risk factors // Stroke. – 2000. – Vol. 31. – P. 1494-1501.
7. Barker W.W., Luis C.A., Kashuba A. et al. Relative frequencies of Alzheimer disease, Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of Florida Bain Bank // Alzheimer Dis. Assos. Disord. – 2002. – Vol. 203. – P. 203-212. 
8. Bernick C., Katz R., Smith N.L. et al. For the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Statins and cognitive function in the elderly. The Cardiovascular Health Study // Neurology. – 2005. – Vol. 65. – P. 1388-1394.
9. Binswanger O. Die Abgrenzung der allgemeinen progressiven Paralyse // Berl. Klin. Wochenschr. – 1894. – Vol. 31. – P. 1103-1105, 1137-1139, 1180-1186.
10. Blauw G.J., Lagaay A.M., Smelt A.H.M. et al. Stroke, statins and cholesterol: A meta-analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials with HMG-CoA reductase inhibitors // Stroke. – 1997. – Vol. 28. – P. 946-950. 

Полный список литературы, включающий 80 пунктов, находится в редакции.