Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера

Проблема разработки превентивной терапии болезни Альцгеймера (БА), то есть лечебно-профилактических мероприятий для лиц пожилого возраста группы риска по развитию деменции и, прежде всего, для пожилых людей с синдромом мягкого когнитивного снижения (mild cognitive impairment – MCI) [4-6, 9, 10], приобрела в последние десятилетия чрезвычайную актуальность в связи с продолжающимся неуклонным ростом численности лиц с БА и многократным увеличением расходов на их содержание и лечение.

В настоящее время возможные методологии превентивной терапии БА еще находятся на стадии экспериментальных исследований (например, антиамилоидные стратегии или NGF-генная терапия) или на этапе разработки новых лекарственных средств, направленных на предотвращение или замедление развития нейродегенеративного процесса.

В последние годы получено множество доказательств вовлечения нейротрофических ростовых факторов (НРФ) в патогенез БА и других нейродегенеративных заболеваний. НРФ относят к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах, а также их функциональную стабильность. В зрелом мозге НРФ защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [8]. Существующие данные свидетельствуют о важной роли НРФ и в генезе нейродегенеративных процессов, патогенетические механизмы которых соответствуют представлениям о нейроапоптозе, то есть программируемой гибели нервных клеток. Установлено, что введение растворимого фактора роста нервной ткани NGF-белка непосредственно в мозг (интравентрикулярно) может полностью предотвращать вызванную каким-либо повреждением дегенерацию холинергических нейронов [16].

Позднее несколько независимых исследовательских групп установили, что интрацеребральное введение мышиного NGF (Nervous growth factor – фактор роста нервов) кроликам делает обратимой возрастную атрофию холинергических нейронов в ядрах основания мозга [1, 28]. Таким образом, было доказано, что введение NGF непосредственно в мозг предотвращает обусловленную каким-либо повреждением или спонтанную (возрастную) дегенерацию холинергических нейронов и предупреждает вызванную упомянутыми причинами утрату памяти у экспериментальных животных. Кроме того, в эксперименте удалось показать, что интрацеребральное введение NGF существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге.

На основании этих данных введение NGF признано значимой нейропротективной стратегией терапии БА, способной, с одной стороны, сохранять подвергающиеся дегенерации холинергические нейроны, а с другой – усиливать функции сохранившихся нейронов.

Значимость упомянутых экспериментальных исследований чрезвычайно велика, поскольку они впервые позволили опровергнуть устоявшуюся догму, утверждающую, что человеческие нейроны не могут регенерировать. Однако доставка к нейрональным структурам больших белковых молекул нейротрофических факторов все еще остается труднопреодолимым с терапевтической точки зрения препятствием.

В этой связи открытие нейротрофических эффектов у церебролизина, препарата более четверти века применяющегося в клинике (в основном для лечения церебрально-сосудистой патологии), привлекло к нему новое внимание. Как известно, церебролизин представляет собой комплекс аминокислот (аланин, аргинин, аспартат, лейцин, лизин, метионин и др.) и пептидных факторов мозга, естественно сбалансированных в соотношении 15 и 85%. Его получают из мозга свиньи путем стандартизованной ферментной обработки. Поскольку препарат содержит только низкомолекулярные олигопептиды (молекулярный вес до 10 тыс. дальтон), он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер в условиях парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения.

В многочисленных экспериментальных исследованиях установлено, что церебролизин обладает мультимодальным, органоспецифическим действием на головной мозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью NGF. Церебролизин повышает сниженный при БА уровень экспрессии гена GLUT1, что приводит к увеличению скорости синтеза соответствующего белка. Поскольку последний выполняет функции транспортера глюкозы в головной мозг через гематоэнцефалический барьер, введение препарата способствует в свою очередь улучшению церебрального метаболизма глюкозы, скорость которого (по данным позитронно-эмиссионной томографии) при БА значительно снижается (особенно в лобно-височно-теменных областях коры) и это снижение коррелирует с тяжестью синдрома деменции.

В независимых исследованиях при использовании различных экспериментальных моделей БА кроме того установлено, что церебролизин обнаруживает нейротрофические эффекты [12, 18, 23, 27]. У препарата также выявлена способность редуцировать образование амилоидогенного пептида (Аb1-42) на трансгенных животных моделях БА [24]. Этот эффект прямо коррелирует с процессом образования новых синаптических контактов в головном мозге экспериментальных животных и с улучшением у них нарушенной памяти и способности к обучению.

Установлено также, что церебролизин препятствует патологической активации клеток микроглии, которая характерна уже для начальных стадий БА, и тем самым препятствует высвобождению этими клетками воспалительных цитокинов, усиливающих в свою очередь воспалительную реакцию микроглии, что еще больше стимулирует продукцию b-амилоида [11]. Таким образом, активированная микроглия и цитокины представляют собой очень важную часть процесса нейродегенерации, что и делает этот патогенетический механизм одной из важных терапевтических мишеней для фармакотерапии БА.

С помощью различных экспериментальных моделей установили, что введение церебролизина приводит к увеличению в коре головного мозга числа стволовых клеток-предшественников нейронов, большинство из которых позднее дифференцируется в новые нейроны.

Проведенные исследования показали способность церебролизина повышать жизнеспособность и выживаемость нейронов за счет влияния на процессы эксайтотоксичности и свободнорадикального окисления, которые поддерживают нейроапоптоз, обусловленный различными факторами (ишемия, гипоксия, окислительный стресс, интоксикация) [17].

Был подтвержден антиоксидантный эффект церебролизина, в частности на экспериментальной модели повреждения гиппокампа. После недельного введения препарат снижал активность ферментов, сопровождающих оксидативный стресс, – каталазы и супероксиддисмутазы [13]. Кроме того, на различных экспериментальных моделях получены доказательства того, что церебролизин предотвращает утрату белка, ассоциированного с микротрубочками (МАР2) и составляющего основу цитоскелета нейронов. Утрата МАР2 является маркером ранней стадии повреждения нейронов. Церебролизин, ингибируя действие кальций-зависимых внутриклеточных протеаз, таких как кальпаин, тем самым препятствует процессу распада МАР2 и деградации цитоскелета нейронов. Таким образом, спектр фармакологической активности препарата в значительной мере совпадает с характеристиками НРФ, способы доставки которых до сих пор не вышли за пределы стадии экспериментальных исследований.

Церебролизин обладает и другим преимуществом перед НРФ. Как известно, БА представляет собой нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся повреждением различных типов нейронов, обладающих разными нейротрансмиттерными фенотипами, соответственно приводящих к нарушению функций различных нейротрансмиттерных систем.

Поскольку естественные НТФ обладают, как правило, специфическим действием на строго определенную популяцию нейронов, то при БА, очевидно, необходимо применять своего рода смесь различных нейротрофических субстанций. В то же время церебролизин – это своеобразный «терапевтический коктейль», в который входят различные биологически активные олигопептиды. Взаимодействие последних сопровождается широким спектром нейротрофической активности.

Чрезвычайно важна не только широта спектра механизмов терапевтического действия церебролизина, но и его доказанная многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями безопасность при клиническом применении. Установлено, что препарат не обладает антигенными свойствами и практически не вызывает аллергических реакций, не проявляет мутагенного эффекта и не оказывает тератогенного действия [20].

В серии выполненных в мире рандомизированных клинических исследований доказана клиническая эффективность церебролизина (применяемого в виде курса внутривенных инфузий по 20-30 мл препарата в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия; на курс 20 инфузий) и безопасность его применения у пациентов с БА на стадии мягкой/
умеренной деменции. Проведенные исследования также показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется на протяжении 2-6 месяцев после завершения терапии [3, 7, 20, 22, 25]. Выполненное в России сравнительное клиническое исследование долговременных эффектов церебролизина (4 курса на протяжении 22 месяцев) доказало, что последний представляет собой не только эффективное средство симптоматической терапии (сопоставимое с эффективностью 4-месячной терапии экселоном), но и обладает отчетливым позитивным модифицирующим воздействием на течение нейродегенеративного процесса на стадии мягкой/умеренной деменции [2-4].

На основании полученных данных сделано предположение о том, что применение курсовой терапии церебролизином может способствовать предотвращению или замедлению клинической манифестации БА у пациентов с амнестическим типом синдрома MCI [21], которые представляют собой группу риска относительно быстрого (в течение ближайших 4-5 лет) развития БА.

Цель настоящего исследования – изучить в открытом сравнительном испытании возможность с помощью длительной (двухлетней) терапии церебролизином (с повторяющимися каждые полгода курсами) замедлить или предотвратить переход синдрома MCI амнестического типа в клинически выраженную деменцию у 73 пациентов, распределенных на 2 группы: леченных церебролизином и не получавших терапии церебролизином.

Материалы и методы исследования

В первую (основную) группу вошли 37 пациентов с синдромом MCI, получивших в течение 2 лет 4 курса церебролизина. Лечение проводили по одной и той же схеме (на курс 20 внутривенных инфузий по 30 мл церебролизина в каждой в 100 мл физиологического раствора). Вторую (контрольную) группу составили 36 пациентов с синдромом MCI, не получавших терапии церебролизином. 25 из 36 пациентов контрольной группы в начале исследования прошли 6-месячный курс терапии препаратом танакан (EGb 761) в дозе 240 мг/сут, но в течение последующих полутора лет не получали постоянной терапии.

Критерии включения

1. Женщины (в период постменопаузы) и мужчины в возрасте от 55 до 85 лет.
2. Оценка по шкале MMSE (Mini Mental State Examination) > 26 баллов.
3. Жалобы больного на снижение памяти, подтверждаемые информантом (обычно членом семьи), и объективно выявляемые признаки легких когнитивных дисфункций (по крайней мере, в тестах на исследование памяти и тех когнитивных сфер, которые обычно явно нарушаются при БА).
4. Признаки когнитивного дефицита соответствуют 3-й стадии по шкале GDS (Global Deterioration Scale) [23] и оценке 0,5 по CDR (Clinical Dementia Rating) [19].
5. Диагноз деменции не может быть поставлен.
6. Повседневная активность пациентов остается сохранной, хотя может быть легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и/или профессиональной деятельности.
7. Оценка по модифицированной шкале Хачински < 4 [14, 15].
8. Получение письменного информированного согласия от пациента.

Критерии исключения

1. Диагноз деменции (по критериям DSM-IV, МКБ- 10).
2. Неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная
деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания центральной нервной системы).
3. Неопластические и/или травматические повреждения головного мозга.
4. Системные заболевания.
5. Психические болезни.
6. Тяжелая органная патология, злокачественные экстрацеребральные опухоли, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания.
7. Алкоголизм и/или лекарственная зависимость.
8. Медикаментозная или иная интоксикация.
9. Оценка по шкале Гамильтона для оценки депрессии > 18 баллов.
10. Уровень систолического артериального давления > 180 мм рт. ст., диастолического – > 95 мм рт. ст.
11. Дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В₁₂ .

Оценку состояния когнитивных функций пациентов проводили по шкалам и тестам, перечисленным в таблице.

Сравниваемые группы к началу исследования не различались статистически достоверно по числу больных, по среднему возрасту, по распределению по полу, а также по распределению пациентов, имеющих генотипы АроЕ4 (+) и АроЕ4 (-) (таблица). Группы оказались практически идентичными по исходной тяжести когнитивных расстройств, хотя пациенты первой группы имели достоверно лучшие оценки по MMSE, бостонскому тесту называния и тесту отсроченного воспроизведения 10 слов. Однако их оценки по батарее лобной дисфункции оказались достоверно хуже, чем у пациентов второй (контрольной) группы. По выполнению остальных 5 тестов статистически значимых различий не установлено.

Результаты исследования

Помимо анализа динамики тестовых оценок проанализирована динамика перехода пациентов из одной клинической стадии когнитивной недостаточности в другую за период проведения исследования (оценка по CDR). В первой группе к окончанию исследования только 1 пациент (2,7%) перешел на стадию деменции. Во второй группе к окончанию исследования 5 из 36 больных (13,9%) перешли на стадию деменции и получили диагноз БА. Таким образом, частота перехода синдрома MCI в клинически выраженную (мягкую) деменцию в 5 раз превышала соответствующий показатель у больных, не получавших терапии церебролизином.

Проведенное исследование подтвердило наличие достоверного клинического эффекта церебролизина в отношении когнитивных функций, которые оценивались по различным психометрическим шкалам.

При анализе терапевтического эффекта (то есть разности между исходными и посттерапевтическими показателями когнитивного функционирования) установлено, что соответствующие показатели эффективности терапии по 7 из 9 применявшихся когнитивных тестов и шкал (MMSE, бостонский тест, батарея лобной дисфункции, звуковые и категориальные ассоциации, тест рисования часов и запоминание 10 слов) оказались достоверно лучшими у пациентов первой (основной) группы по сравнению с пациентами второй группы (рис. 1, 2).

Переносимость длительной (двухлетней) терапии церебролизином у исследованного контингента больных была хорошей, возникающие в период лечения нежелательные явления представляли собой обострение ранее имевшихся соматических заболеваний и не имели прямой связи с проводившейся терапией. Следует отметить, что у пациентов, получавших церебролизин, динамика этих показателей свидетельствовала о положительной динамике состояния когнитивных функций больных на протяжении всего периода исследования, тогда как у пациентов контрольной группы за тот же период отмечено прогрессирующее снижение когнитивного функционирования по всем оценивавшимся параметрам.

Заключение

Результаты открытого сравнительного исследования эффективности пролонгированной терапии церебролизином у пациентов с синдромом MCI доказали несомненные позитивные эффекты курсовой терапии препаратом, проводившейся каждые 6 месяцев на протяжении 2 лет, в предотвращении прогрессирования когнитивной недостаточности и клинической манифестации БА (то есть развития деменции альцгеймеровского типа). Указанная методика лечения может быть рекомендована в качестве средства превентивной терапии деменции для пациентов с синдромом MCI. В первую очередь и, по-видимому, в обязательном порядке ее следует рекомендовать тем пациентам, которые предположительно находятся на доклинической стадии развития БА, то есть имеют наиболее высокий риск клинической манифестации БА в течение ближайших 2 лет. В соответствии с результатами проведенного ранее исследования [6, 9, 10] критериями отнесения пациентов с синдромом MCI к группе наиболее высокого риска перехода в ближайшие 2 года на стадию мягкой деменции альцгеймеровского типа служат следующие признаки:
• наличие АроЕ4 (+) генотипа;
• присутствие в структуре синдрома MCI амнестического типа признаков личностных изменений по типу сенильноподобного сдвига или неврозоподобных расстройств;
• снижение (по сравнению с соответствующей возрастной нормой) показателей следующих четырех психометрических тестов: батареи лобной дис-функции, тестов «Звуковые ассоциации», «Называние цифр в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса и теста «Рисование часов».

Список литературы находится в редакции.

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2008. – № 8.