Длительный прием СИОЗС при лечении депрессии: обзор долговременных клинических испытаний

Материалы обзора «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при лечении монополярной депрессии: систематический обзор классических долговременных рандомизированных контролируемых исследований» (Deshauer D., Moher D., Fergusson D., Moher E., Sampson M., Grimshaw J. Selective serotonin reuptake inhibitors for unipolar depression: a systematic review of classic long-term randomized controlled trials. CMAJ 2008; 178 (10): 1293-1301) опубликованы в майском номере журнала Канадской медицинской ассоциации. Думаем, нашим читателям будет интересно познакомиться с точкой зрения авторов о долговременной терапии депрессии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые широко используют в клинической практике. Авторы обзора в соответствии с имеющимися данными представили, какие подтверждения находят рекомендации долговременного приема препаратов этой группы в различных клинических испытаниях, какие клинические показатели доказывают их эффективность, каковы противоречия и недостатки результатов, полученных разными исследователями, какие из опубликованных результатов испытаний удовлетворяли строгим критериям классических рандомизированных исследований.

За последнее десятилетие использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) значительно возросло, по предварительным данным, это рост объясняется долговременным приемом их более одного-двух лет [1-3]. Клинические практические руководства рекомендуют курс лечения длительностью 6-9 месяцев и дольше после выздоровления от первого эпизода депрессии, иногда терапию неопределенной продолжительности после повторных эпизодов для профилактики рецидивов [4-10].
В долговременных рандомизированных контролируемых испытаниях антидепрессантов обычно применяют два дизайна, каждый из которых отвечает на различный вопросы [11]. Более широко используется дизайн, называемый «прекращение испытания», когда все участники изначально проходят открытую фазу. Участники, достигшие определенного ответа в течение нее, входят во вторую фазу, в ходе которой их методом случайной выборки распределяют для продолжения активного медикаментозного лечения или назначают плацебо [12-14]. При таком дизайне испытания, полагают, что уменьшение числа участников происходит за счет тех, кто получает плацебо. Результаты такого типа испытаний применимы только для пациентов, которые отвечают на медикамент, а не за счет тех, кто выздоравливает спонтанно, 
кроме того, симптомы отмены могут привести к переоценке настоящего эффекта препарата. Когда используется этот дизайн для оценки долговременной терапии депрессии СИОЗС, трудно интерпретировать достоверность результатов, потому что, во-первых, уровни спонтанного выздоровления при депрессии потенциально высоки, во-вторых, эффекты отмены могут скрываться за депрессией [13-15].
Второй тип рандомизированнных испытаний для проверки долговременного лечения депрессии СИОЗС – рандомизированное контролируемое испытание, состоящее из двух параллельных частей (плечей), далее именуемое «классическое рандомизированное контролируемое испытание» [16]. В этом испытании участников с депрессивным эпизодом распределяют для получения плацебо или активного препарата, при этом ведется наблюдение и оценивается ответ (на препарат либо плацебо). Преимущество классического рандомизированного контролируемого исследования состоит в том, что эффективность препарата представляют реальные данные, полученные от всех участников. Их основной недостаток – в том, что большому числу болеющих людей приходится принимать плацебо [13]. Большинство классических испытаний антидепрессантов – кратковременные исследования. Fergusson и соавторы в систематическом обзоре указывают на наличие 
суицидов при лечении СИОЗС, они выявили 702 классических испытания, включавших 18 413 участников, большинство из которых (93%) продолжались менее 6 месяцев [17].
Недавний систематический обзор исследований, в основном с дизайном прекращения терапии (выше дизайн – прекращение испытания), показал, что у выздоравливающих пациентов долговременная терапия СИОЗС снижала возможность рецидива до 70% и более к 36-му месяцу лечения по сравнению с пациентами, которые прерывали лечение [6]. Однако систематического обзора классических рандомизированных испытаний этого класса препаратов нет, поэтому определить возможную пользу препаратов у всех пациентов с депрессией, включая со спонтанным выздоровлением, не представляется возможным.
Авторы обзора изучали эффективность и переносимость СИОЗС по сравнению с плацебо при лечении умеренной и тяжелой депрессии, в том числе пациентов с тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями, оценивалось большое количество ключевых показателей качества доказательств и клинической значимости результатов.

Методы

Поиск литературы
При поиске данных об испытаниях флуоксетина, циталопрама, эсцитолапрама, флувоксамина, пароксетина и сертралина авторы использовали стратегии поиска прежнего систематического обзора СИОЗС и суицидов, индексированного в поисковых базах MEDLINE (первая неделя мая 2007 года) или EMBASE (18-я неделя 2007 года) [17]. В центральном реестре контролируемых испытаний (Cochrane) проведен поиск с 2003 по второй квартал 2007 года. Стратегия поиска сочетала индексированные термины, связанные с иобратного захвата серотонина и текстовыми терминами: SSRI, fluoxetine, prozac, sertraline, zoloft, paroxetine, paxil, fluvoxamine, luvox, citalopram и celexa; а также пересмотренную и высокочувствительную стратегию поиска для контролируемых исследований в MEDLINE и сбалансированную стратегию для заголовков о лечении в EMBASE [19, 20]. 

Выбор исследований
Чтобы соответствовать обзору, испытания должны были включать пациентов с диагнозом большой депрессии (определяемой согласно DSM-III, DSM-III-R или DSM-IV) и которых методом случайной выборки распределяли для монотерапии СИОЗС или плацебо в соответствии с классическим дизайном рандомизиованного контролируемого исследования из двух параллельных частей. Сообщения о прекращении приема плацебо на первой или второй неделе были приемлемы, поскольку такие исследования включали непредубежденные оценки эффективности [21]. Возраст участников – старше 18 лет, ограничений для коморбидности не наблюдалось, продолжительность лечения – более трех месяцев. Использовали только испытания, опубликованные на английском языке.

Результаты
Apriori были определены три первичных результата: ответ на лечение – улучшение на 50% показателей депрессии по сравнению с началом заболевания; ремиссия – обычная ремиссия с минимальными показателями (7 и ниже баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона); общее число прекращений испытания – оценка отдаленных результатов при общей оценке приемлемости лечения [24]. Также анализировали ключевые вторичные результаты, такие как качество жизни, необходимость лечения в безопасных условиях, во время госпитализации, психотерапия, фармакотерапия или ЭСТ, самоповреждения (включая суицидальные попытки и завершенные суициды), и возвращение к прежней работе.
В результате выявлено 2 693 документа, из которых 2 669 были отсеяны из-за несоответствия требованиям. Оставшиеся 24 публикации добавили к 21 потенциально приемлемому исследованию, определенному оригинальным систематическим обзором для более подробной проверки [17]. Из 45 испытаний исключены 39: 32 – на основании дизайна исследований («прекращение исследования»), 1 – как перекрестное испытание; 6 – не включали пациентов с диагностированной депрессией, 4 из них – посвящены профилактике постинсультной депрессии и 2 – профилактике депрессий у лиц, у которых отмечался ответ на лечение антидепрессантами. В анализ включено 6 испытаний продолжительностью 6-8 месяцев, в которых участвовали 1 299 пациентов с умеренной или тяжелой депрессией, методом случайной выборки распределенных для получения антидепрессантов или плацебо [25-30]. Ни одно из испытаний не продолжалось более 12 месяцев, 5 из 6 исследований поддерживали коммерческие спонсоры.

Популяция исследований
Возраст участников исследований – от 18 до 89 лет, их отбирали в амбулаторных психиатрических и частных исследовательских клиниках, общесоматических отделениях больниц или путем публичной рекламы. В дополнение к участникам исследований с депрессией, у которых не обнаружено соматических или психических сопутствующих заболеваний, диапазон клинических подгрупп представлен пациентами со значимой соматической коморбидностью (инфаркт миокарда, инсульт) и алкогольной зависимостью. В трех исследованиях сообщалось о том, что в анамнезе у 20-50% участников отмечена рекуррентная депрессия [25, 26, 30].

Интервенции
Участников исследований распределяли для получения плацебо или препарата СИОЗС, в частности, сертралина 50-200 мг/сут [26-30], циталопрама 20-60 мг/сут [30] или пароксетина 20 мг/сут [25].

Первичные результаты
Ответ на лечение (50% улучшения показателей по сравнению с начальным уровнем) в анализе шести испытаний указывал, что СИОЗС к 6-8-му месяцу были эффективнее, чем плацебо (OR 1,66; 95% 
ДИ 1,12-2,48). Статистически значимый эффект лечения наблюдался в группе пациентов с депрессией без коморбидности (OR 2,13; 95% ДИ 1,11-4,08), а не среди лиц с сопутствующими заболеваниями (OR 1,32; 95% ДИ 0,84-2,06). Данные о ремиссии (7 или менее баллов по шкале Гамильтона) были доступны в четырех исследованиях [25, 27, 29, 30]. Различия между приемом СИОЗС и плацебо не были достоверны (OR 1,46; 95% ДИ 0,92-2,32), однако участники исследований без сопутствующих заболеваний имели значимо выше уровень ремиссий, если принимали СИОЗС, чем те, кому назначали плацебо (OR 2,06; 95% ДИ 1,41-3,01). Различия для пациентов с сопутствующими заболеваниями не были статистически значимы (OR 0,87; 95% ДИ 0,44-1,72).
Общая переносимость (прекращение испытания) не была статистически значимой для СИОЗС и плацебо (OR 0,87; 95% ДИ 0,67-1,14).

Вторичные результаты
В пяти из шести испытаний сообщалось об улучшении качества жизни к окончанию исследования. Поскольку использовали большое число методик, сводные данные не составляли. В одном из пяти испытаний было отмечено улучшение во всех сферах, в другом – о статистически более предпочтительном заключении о качестве жизни при лечении СИОЗС (p < 0,01), но данные субшкал не представлены [25, 30]. В третьем испытании результаты оценки по 10 см визуальной шкале указывали на большую предпочтительность СИОЗС [29], в четвертом – улучшение качества жизни ограничивалось шкалами настроения и не было значимым по другим субшкалам. Ни в одном из испытаний не обнаружено информации о необходимости применения лечения в безопасных для пациента условиях, в том числе о госпитализациях по причине психического расстройства, психотерапии, фармакотерапии или ЭСТ. В четырех исследованиях не сообщалось о суицидах или самоповреждениях [26, 27, 29, 30]. В двух испытаниях указан один завершенный суицид в группе плацебо, и отмечено отсутствие суицидов в группе СИОЗС [25, 28]. Информации о статусе возвращения к работе также не содержалась ни в одном из испытаний. Одно из шести испытаний стратифицировало исходы лечения на прежние депрессивные эпизоды и сообщало о более высоком уровне ответа на лечение среди пациентов, у которых в анамнезе была рекуррентная депрессия [26].

Интерпретация
Ни в одном из испытаний, отвечавшим критериям обзора, не оценивали эффективность СИОЗС более года, лишь шесть из них удовлетворяли этим строгим критериям, в них участвовали 1 299 пациентов, которым назначали плацебо или СИОЗС, их наблюдали 6-8 месяцев. Средний уровень прекращения испытаний составил 48% (27-87%), что превышает ранее рекомендованный максимум для исследований, продолжающихся более трех месяцев (15%) [31]; высокий уровень – имеет тенденцию к снижению достоверности внутренней валидности, а также, в равной степени, и их применимости в клинической практике.
Статистически значимые улучшения наблюдались в отношении терапевтического ответа, но не в ремиссии или переносимости по прошествии 6-8 месяцев терапии СИОЗС, эти эффекты были более выражены у пациентов без сопутствующих расстройств. Принимая во внимание ограниченность сообщений о течении заболеваний у пациентов, не удалось определить, были ли в подгруппах участники с частыми обострениями, получали лечение лица с повторными эпизодами или первым эпизодом депрессии. Кроме того, обнаружено предельно малое количество данных о долговременных эффектах СИОЗС по широкому диапазону важных показателей клинического результата, таким как время отсутствия на работе, необходимость дополнительных вмешательств при сравнении лечения СИОЗС и плацебо.
Одна из сильных сторон систематического обзора – сосредоточенность на классических долговременных рандомизированных контролируемых испытаниях СИОЗС при лечении депрессий. Прежние обзоры включали исследования, в которых доминировали исследования с дизайном «прекращения». Их трудно интерпретировать, поскольку в них нередко переоценивалась польза от лечения.
Основные ограничения обзора отражают слабые стороны включенных в него исследований, которые имели умеренный риск предвзятости, не содержали сообщений по ключевым методологическим вопросам. Ни одно из исследований не сообщало о результатах через 12 месяцев и более. Наиболее частым результатом был «ответ на лечение», нежели «полная ремиссия», последнее ранее определяли и устанавливали в качестве оценки при исследовании депрессии. Полное выздоровление при депрессии коррелирует с лучшим долговременным функциональным выздоровлением, более низким риском рецидивов и более высоким уровнем удовлетворенности пациентов, чем при частичном ответе без ремиссии [37]. Другим ограничением обзора является то, что в четырех из шести испытаний сообщалось о результатах, используя термин – «последнее наблюдение было успешным», который может недооценивать настоящий эффект при кратковременных испытаниях, но переоценивать активные интервенции при долговременных испытаниях [38]. В пяти из шести исследований были коммерческие спонсоры испытаний, что могло привести к преувеличению влияния терапии, поскольку испытания, где спонсор – производитель, в 4 раза чаще демонстрируют позитивное влияние препарата по сравнению с независимыми испытаниями [39-41].
Участники испытаний, включенных в данный обзор, подобно кратковременным испытаниям СИОЗС, могут быть не репрезентативны для тех, с кем приходится сталкиваться в повседневной практике [42]. Например, в пяти из шести исследований критерием исключения была зависимость от психоактивных веществ, довольно распространенное сопутствующее состояние, кроме того, в испытания не включали пациентов с суицидальными намерениями, которые являются одним из диагностических критериев большого депрессивного расстройства в соответствии с критериями DSM-IV.

Заключение
Несмотря на широкое распространение использования долговременной терапии СИОЗС, сравнительно мало исследований оценивали долговременные результаты у пациентов с депрессией, которые спонтанно выздоровели или благодаря медикаментам. 
Большинство руководств по лечению рекомендуют, минимум, 6-9 месяцев лечения антидепрессантами после выздоровления от депрессии. Наши наблюдения, основанные на ограниченном числе наблюдений, поддерживают нынешние рекомендации о том, что лечение антидепрессантами следует продолжать 6-9 месяцев после выздоровления от эпизода депрессии, в частности у тех, у кого нет серьезных сопутствующих расстройств. Более долговременное лечение должно проводиться только в отдельных случаях с указанием изменений для отступления от практики. 
В будущих исследованиях необходимо проверить долговременное применение СИОЗС при депрессии, используя клинические показатели, касающиеся результатов у всех пациентов с депрессией, включая тех, у кого произошло спонтанное разрешение.

Литература
1. Raymond C.B., Morgan S.G., Caetano P.A. Antidepressant utilization in British Columbia from 1996 to 2004: increasing prevalence but not incidence. Psychiatr Serv 2007;58:79-84.
2. Petty D.R., House A., Knapp P. et al. Prevalence, duration and indications for prescribing of antidepressants in primary care. Age Ageing 2006;35:523-6.
3. Meijer W.E., Heerdink E.R., Leufkens H.G. et al. Incidence and determinants of longterm use of antidepressants. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:57-61.
4. Depression: management of depression in primary and secondary care. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence; 2004.
5. Major depression in adults in primary care. Bloomington (MN): Institute for Clinical Systems Improvement; 2006.
6. Geddes J.R., Carney S.M., Davies C. et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003;361:653-61.
7. Adult primary care depression guidelines. Oakland (CA): Care Management Institute, Kaiser Permanente; 2004.
8. Canadian Psychiatric Association; Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT). Clinical guidelines for the treatment of depressive disorders. Can J Psychiatry 2001;46(Suppl 1):1S-92S.
9. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depresive disorder (revision). Am J Psychiatry 2000;157(4 Suppl):1-45.
10. Pharmacotherapy companion to the depression. Columbia (MD): American Medical Directors Association; 2005.
11. Zimmerman M., Posternak M., Ruggero C. Impact of study design on the results of continuation studies of antidepressants. J Clin Psychopharmacol 2007;27:177-81.
12. MacLehose R.R., Reeves B.C., Harvey I.M. et al. Hybrid study designs and RCT variants. Health Technol Assess (Rockv) 2000;4:57-80.
13. Kopec J.A., Abrahamowicz M., Esdaile J.M. Randomized discontinuation trials: utility and efficiency. J Clin Epidemiol 1993;46:959-71.
14. Greenhouse J.B., Stangl D., Kupfer D.J. et al. Methodologic issues in maintenance therapy clinical trials. Arch Gen Psychiatry 1991;48:313-8.
15. Baldwin D.S., Cooper J.A., Huusom A.K.T. et al. A double-blind, randomized, parallelgroup, flexible-dose study to evaluate the tolerability, efficacy and effects of treatment discontinuation with escitalopram and paroxetine in patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2006;21:159-69.
16. Mallinckrodt C., Chuang-Stein C., McSorley P. et al. A case study comparing a randomized withdrawal trial and a double-blind long-term trial for assessing the long-term efficacy of an antidepressant. Pharm Stat 2007;6:9-22.
17. Fergusson D., Doucette S., Cranley Glass K. et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomized controlled trials. BMJ 2005;330:396.
18. Sampson M., McGowan J., Armour T. et al. Managing database overlap in systematic reviews using Batch Citation Matcher: case studies using Scopus. J Med Libr Assoc 2006;94:461-3, e219.
19. Glanville J.M., Lefebvre C., Miles J.N. et al. How to identify randomized controlled trials in MEDLINE: ten years on [published erratum appears in J Med Libr Assoc 2006;94:354]. J Med Libr Assoc 2006;94:130-6.
20. Wong S.S., Wilczynski N.L., Haynes R.B. Developing optimal search strategies for detecting clinically sound treatment studies in EMBASE. J Med Libr Assoc 2006;94:41-7.
21. Lee S., Walker J.R., Jakul L. et al. Does elimination of placebo responders in a placebo run-in increase the treatment effect in randomized clinical trials? A metaanalytic evaluation. Depress Anxiety 2004;19:10-9.
22. Higgins J.P.T., Green S., editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.0.0 Oxford (UK): The Cochrane Collaboration; 2008 Feb. Available: www.cochrane-handbook.org (accessed 2008 May 23).
23. Montori V.M., Devereaux P.J., Adhikari N.K.J. et al. Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review. JAMA 2005;294:2203-9.
24. Barbui C., Furukawa T.A., Cipriani A. Effectiveness of paroxetine in the treatment of acute major depression in adults: a systematic re-examination of published and unpublished data from randomized trials. CMAJ 2008;178:296-305.
25. Detke M.J., Wiltse C.G., Mallinckrodt C.H. et al. Duloxetine in the acute and longterm treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2004;14:457-70.
26. Glassman A.H., O'Connor C.M., Califf R.M. et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002;288:701-9.
27. Gual A., Balcells M., Torres M. et al. Sertraline for the prevention of relapse in detoxicated alcohol dependent patients with a comorbid depressive disorder: a randomized controlled trial. Alcohol Alcohol 2003;38:619-25.
28. Hypericum Depression Trial Study Group. Effect of Hypericum perforatum (St John's wort) in major depressive disorder; a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1807-14.
29. Murray V., von Arbin M., Barfai A. et al. Double-blind comparison of sertraline and placebo in stroke patients with minor depression or less severe major depression. J Clin Psychiatry 2005;66:708-16.
30. Stahl S.M. Placebo-controlled comparison of the selective serotonin reuptake inhibitors citalopram and sertraline. Biol Psychiatry 2000;48:894-901.

Полный список литературы, включающий 42 пунктов, находится в редакции.

Подготовил Станислав Костюченко