Искусство выбора: ситуационная терапия болезни Паркинсона

Время неумолимо меняет суть вещей, взгляды на мир, наши привычные устои жизни и наше поведение. И если в обычных обстоятельствах еще можно себе позволить приверженность архаическим правилам, приятным своей милой стариной
и традиционностью, то в вопросах медицины отстать от современности означает сойти с истинного пути, причем не одному, а потянув за собой значительное количество других людей, по определению, не ведающих, какой из путей правильный, наилучший и наиболее комфортный.

Эта философская преамбула кажется важной в связи с появлением в нашей медицинской деятельности (и, как хотелось бы, в нашем медицинском мышлении и мировоззрении) нового понятия, «измерительного инструмента», именуемого качеством жизни пациента. Во многих ситуациях нашей клинической практики можно добиться определенного результата разными средствами. Однако вопрос заключается не только в эффективности этих средств и их стоимости, но и в третьем важном компоненте – качестве жизни пациента, особенно когда речь идет о долгосрочных состояниях, прогрессирующих по своей природе. К их числу, возможно, наиболее ярко демонстрирующих качественную жизненную составляющую, относится болезнь Паркинсона (БП). Возникающее из «ниоткуда» заболевание (представление на сегодняшний момент знаний), неуклонно прогрессирующее и постепенно охватывающее все тело «несвободой» движений и сопровождающееся, как правило, нарастающей лавиной крайне неприятных немоторных проявлений, очень быстро выходит за пределы собственно тела пациента – поглощает и вовлекает не только его жизненную сферу (работа, быт, круг общения), но и жизненные сферы окружающих его людей и близких. К тому же это заболевание не только нарастает выраженностью и распространенностью симптомов (в смысле арифметической прогрессии), но закономерно проходит цикл качественных изменений своей структуры, и компонентом таких изменений, к сожалению, являются неизбежные осложнения самой терапии. Опытный невролог, глядя на впервые обратившегося к нему пациента с начальными проявлениями БП, мысленно видит и прогнозирует весь дальнейший ход клинических проявлений, момент наступления этих закономерных осложнений терапии и в выборе лечебной стратегии пытается учесть его, каким-то образом если не предотвратить, то, по крайней мере, отдалить его появление или смягчить проявления. А это уже называется искусство выбора – выбора на перспективу и выбора изменений терапии в соответствии со сложившимися или изменившимися обстоятельствами.
В таком ключе проходил интерактивный симпозиум в рамках XII Конгресса Европейской Федерации неврологических обществ (EFNS, Мадрид, Испания, 23-26 августа 2008 г.), участниками которого были авторы этой публикации. Спонсорами симпозиума были компании Novartis Pharma AG и Orion Corporation, а модераторами этого исключительно практического тренинга – ведущие мировые специалисты по БП Anthony Schapira (Великобритания), Heinz Reichmann (Германия), Robert Hauser (США) и Eduardo Tolosa (Испания).
Особенностью симпозиума было отсутствие заранее подготовленных докладов в контексте обсуждаемой темы. Заинтересованным в проблеме участникам для рассмотрения был предложен ряд клинических случаев – реальных ситуаций. От аудитории требовалось выбрать терапевтическое решение, пересмотреть лечение на определенном этапе трансформации клинической картины, используя персональные электронные устройства для голосования. Результаты
в итоговом виде (процент отдавших предпочтение тому или иному выбору) выводились на экран, после чего начиналась дискуссия панели экспертов: каждый из четырех ведущих высказывал свою точку зрения, обосновывал свой выбор (личное мнение). В ряде случаев у разных экспертов выбор был противоположным, поэтому было крайне познавательно проследить за развитием и обоснованием различных концепций и предпочтений, сложившихся в различных странах, школах и специальных центрах двигательных нарушений (movement disorders clinic). Поскольку в аудитории присутствовала и украинская делегация специалистов (представляющих Харьков, Одессу, Днепропетровск, Львов, Винницу), естественно, она также проводила обсуждение вопросов и ответов, обменивалась мнениями и дискутировала, пытаясь найти приемлемый консенсус с учетом реалий нашей страны, состояния проблемы болезни Паркинсона и существующих подходов в ее терапии. Результат такого обсуждения авторы предоставляют вашему вниманию. Мы намеренно не изменили клинические примеры и вопросы, представленные на симпозиуме, лишь изложили некоторые свои комментарии со ссылками на существующую в современной литературе доказательную базу.

Клинический случай № 1
Первый визит пациента к неврологу
• Мужчина, 60 лет;
• недавно вышел на пенсию, но продолжает заниматься бизнесом;
• демонстрирует мягкие симптомы БП;
• жалуется на боль в правом плече;
• легкий тремор покоя в правой кисти;
• почерк умеренно нарушен.
Вопрос 1. Когда Вы хотели бы инициировать дофаминергическую терапию?
1. Сейчас же.
2. Подождать до тех пор, пока симптомы не станут ощутимее.
Вопрос о начале терапии, особенно дофаминергической, остается предметом дискуссий. Исследования конца 70 – начала 80-х гг. ХХ ст., периода абсолютного доминирования терапии леводопой, показали тревожную тенденцию: с одной стороны, биологические исследования демонстрировали вероятность усиления процессов дегенерации в черной субстанции в процессе терапии леводопой (заместительная терапия, сопровождающаяся неестественными «пульсирующими» изменениями концентрации обычной леводопы в плазме крови, потенциально ускоряла развитие заболевания), а с другой – клиническая практика свидетельствовала о неизбежном наступлении в будущем течении болезни периода совершенно нового типа расстройств, обусловленных такой терапией, – феноменов истощения, суточных колебаний эффективности, симптомов «включения – выключения» (on-off) и леводопных дискинезий.
Становилось очевидным, что более позднее назначение стандартных комбинаций леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) и уменьшение дозовой агрессивности способствовали снижению частоты осложнений и «отсрочке» в их появлении. Однако более поздняя инициация леводопы негативно отражалась на качестве жизни больных, вынужденных пребывать в состоянии недостаточной компенсации двигательных нарушений, что приводило к ухудшению и развитию сопутствующих немоторных проявлений, прежде всего, депрессивных расстройств.
Частично ситуация разрешилась с появлением эффективных прямых агонистов дофаминовых рецепторов, которые не только демонстрировали хорошую терапевтическую эффективность и приемлемую
переносимость на ранних этапах, но и доказанную способность снижать риск развития упомянутых осложнений. Более того, разрешалась дилемма потенциального «вреда» для клеток черной субстанции – прямые агонисты действовали «в обход» дегенерирую-щих дофаминовых нейронов среднего мозга. К тому же инструментальные исследования последних лет показали (по крайней мере, для прамипексола) возможность даже некоторого нейропротекторного эффекта в отношении клеток черной субстанции. При своих достоинствах агонисты дофаминовых рецепторов не влияют на феномен «пульсирующей» концентрации дофамина при БП.
В реальной жизни при первой встрече врача и пациента, особенно на ранней стадии клинических проявлений, принятие решения о терапии зависит не только от представлений и предпочтений невролога, сколько от степени информированности больного. Последний, как правило, еще ничего не знает о болезни и ее перспективах, характере терапии и возможных ее вариантах. И если проявления незначительны и не очень влияют на повседневное функционирование, больной может вполне удовлетвориться предложением еще немного подождать, понаблюдать за состоянием взамен необходимости ежедневно принимать таблетки (с перспективой их пожизненного приема). Тем более, необходимо учесть, что на начальных стадиях (особенно при фокальных односторонних симптомах) эффективность существующей терапии не столь впечатляющая, и это может серьезно расстроить больного, снизив его доверие к терапии вообще.
Вопрос 2. Если пациент согласен на терапию, с какой Вы предпочитаете начинать?
1. Леводопа (леводопа/ингибитор декарбоксилазы или леводопа/карбидопа/энтакапон*).
2. Антихолинергические препараты.
3. Ингибиторы моноаминооксидазы-Б (ИМАО-Б).
4. Прямые агонисты дофаминовых рецепторов.
В контексте конкретного случая при минимальных проявлениях болезни инициация леводопы вряд ли приветствуется. Предполагаемая эффективность может быть невысокой, что снизит приверженность пациента к лечению вообще. Следует обратить внимание на обозначение (*) для комбинации леводопа/карбидопа/ энтакапон (в составе препарата сталево^®).
Но, несмотря на достаточное к настоящему времени число доказательств о безопасности и эффективности назначения такой комбинации в качестве инициальной терапии (старт леводопы именно в сочетании с двойной ингибицией ферментов контроля превращения леводопы в дофамин), официальной рекомендации разрешительных органов (FDA, EMEA) еще нет.
Представленные на XII Конгрессе EFNS постерные доклады о результатах недавно завершенных мультицентровых рандомизированных клинических исследований FIRST-STEP вскоре послужат основанием для включения ранней стадии БП как показания к назначению сталево^® в странах ЕС и США. Исследование FIRST-STEP доказало превосходство оптимизированной терапии леводопой у пациентов с ранней БП; SENSE – значительную выгоду (в том числе в отношении немоторных симптомов) от прямого переключения с традиционной комбинации леводопа/бенсеразид или леводопа/карбидопа на леводопу/карбидопу/энтакапон у пациентов с БП с синдромом истощения эффекта дозы; KINESTA продемонстрировало более высокие минимальные концентрации леводопы, большую площадь под кривой и более длительный период ее полувыведения при терапии сталево^®. Украина находится в авангарде мировой неврологии, поскольку официальным показанием к терапии сталево^® у нас являются все стадии БП.
Вторая опция, наиболее распространенная в нашей стране, – назначение антихолинергических препаратов (циклодол, паркопан), – привлекательна, прежде всего, по своей цене. Однако возраст пациента (60 лет) уже является критическим для такого назначения – не только в отношении рисков глаукомы, вероятной аденомы предстательной железы и дизурических расстройств, но, главным образом, в отношении риска когнитивных нарушений.
Более оправданным является предложение начать прием ИМАО-Б (в Украине доступен селегилин, ко-оригинатором которого является Orion Corporation, и пока недоступен расагилин). Симптоматический эффект от препарата может оказаться не столь значительным, но ожидаемая возможность замедлить на ранних стадиях развитие процесса (результаты DATASTOP Study) кажется серьезным аргументом и для врача, и для больного. Хорошая переносимость и однократный утренний прием 5-10 мг препарата повышает приверженность к терапии.
Наконец, можно рассмотреть возможность применения прямых агонистов дофаминовых рецепторов (самих по себе или в комбинации с ИМАО-Б). В данном случае к целевым симптомам относится боль в плече. Она является наибольшим дистрессорным симптомом для больного, и ее уменьшение может заметно улучшить качество повседневной жизни. Этот болевой феномен в своей основе имеет локальный гипертонус, обусловленный паркинсоновским синдромом, хотя его и продолжают рассматривать как «проявление шейного остеохондроза». Применение прямых агонистов в небольших дозах (например, прамипексола в дозе 1,5-2 мг/сут) может решить эту задачу и, кроме того, стать базовой терапией на ближайшее время. Одновременно проводится тестирование больного на чувствительность к ранней дофаминергической терапии, поскольку, как показывает наш опыт, можно с определенной уверенностью говорить о недостаточной эффективности в данной стадии чистой леводопной терапии.
Но выбор, как уже упоминалось, зависит скорее от больного, при условии, что врач добросовестно изложит ему все указанные выше возможности и проанализирует все «за» и «против» в контексте реальной ситуации и ожидаемых перспектив.

Встреча врача и пациента: 6 месяцев спустя
• Пациент отказался от ранней терапии;
• симптомы стали более выраженными;
• боль в плече усилилась;
• с большим трудом пишет письмо и играет на фортепиано;
• выраженный тремор в правой руке;
• запоры.
Вопрос 3. Что Вы будете делать?
1. Продолжите отсрочку терапии.
2. Начнете терапию с препаратов леводопы.
3. Начнете лечение с антихолинергических препаратов.
4. Начнете терапию с ИМАО-Б.
5. Начнете лечение с прямых агонистов дофаминовых рецепторов.
Развитие ситуации демонстрирует прогрессирование естественного течения болезни, углубление расстройств и нарастание их влияния на повседневную активность. Дальнейшая отсрочка терапии уже невозможна. Все вышеизложенные соображения вполне относятся к данному этапу, и наилучшим выбором мы считаем назначение прямых агонистов дофаминовых рецепторов в комбинации с ИМАО-Б. Следует рассмотреть еще одну опцию, не предусмотренную в данном перечне. Это назначение амантадинов (доступны в Украине).

Встреча врача и пациента: 18 месяцев спустя
• Мужчина, 61 год;
• на пенсии продолжает заниматься делами (частный бизнес);
• отчетливая ригидность (рука, нога, шея);
• постоянный тремор;
• имеются затруднения при одевании и бритье;
• получает дофаминовые агонисты в максимально переносимых дозах;
• высказывает желание улучшить контроль за симптомами.
Вопрос 4. Как бы Вы могли улучшить симптоматический контроль?
1. Добавить леводопу (леводопа/карбидопа или леводопа/карбидопа/энтакапон).
2. Добавить ИМАО-Б.
3. Перейти на другой агонист дофамина.
4. Добавить другой дофаминовый агонист.
Как видим, заболевание закономерно прогрессирует. Не была использована возможность раннего применения ИМАО-Б, и на этом этапе их добавление возможно, но, вероятно, уже не будет столь эффективно с точки зрения нейропротекции. Дальнейший эффект от этих препаратов может быть получен на этапе развитой терапии леводопой (подробнее далее).
Использованы все симптоматические возможности прямых агонистов, пациент высказывает желание улучшить контроль симптомов (у него уже есть опыт того, каким образом это может выглядеть, и он знает, что это возможно). Наступает время терапии леводопой. Наилучшим способом будет ее добавление к уже проводимой терапии агонистами. Выбор лежит между простой формулировкой (леводопа/карбидопа) или комбинацией последней с энтакапоном.
В этом неосложненном случае течения болезни можно выбрать простую комбинацию леводопы и ингибитора ДДК. Вполне достаточно небольших доз (50-100 мг/сут леводопы на прием, в три приема) до 150-300 мг/сут с постепенным подбором действующей дозы, то есть той, которая демонстрирует отчетливое улучшение, но не более. Агрессивное повышение дозы леводопы с целью добиться максимального результата чревато быстрым истощением результативности и риском скорого развития осложнений, прежде всего, наступлением феномена истощения, «конца дозы» и сокращением длительности действия однократной дозы. Нельзя забывать, что пациент уже находится на дофаминергической терапии (прямые агонисты), которая действует в среднем 8-12 часов после однократного приема и обеспечивает необходимое постоянство стимуляции рецепторов. На определенном этапе болезни не хватает только «силы» стимуляции, эффективности контроля симптомов. Не следует от этого отказываться в пользу «чистой» леводопной терапии, поскольку это повлечет за собой резкое увеличение эффективной дозы последней и, в результате, возрастание риска осложнений.
В последнее время накапливается все больше данных в пользу раннего применения комбинации леводопа/ карбидопа/энтакапон (мы уже упоминали недавние исследования), позволяющей более эффективно доставлять леводопу в мозг и улучшить фармакокинетику препарата – сглаживается «пульсация» концентрации леводопы в плазме крови, доставка леводопы осуществляется более естественным, плавным манером. Также исчезают глубокие «провалы» концентрации леводопы – время возникновения синдрома истощения эффекта дозы. Эту опцию следует рассматривать, прежде всего, в особых случаях риска развития осложнений – молодые больные, в том числе с ювенильными формами паркинсонизма (начало до 30-40 лет), быстрое развитие и генерализация процесса (за 2 года достижение стадий 2,5-3 по Hoehn & Yahr).
Быстрое развитие процесса скорее не показатель быстрой дегенерации нейронов, а свидетельство слабости и истощения компенсаторных возможностей организма, более быстрого перехода к патологическим формам организации двигательных актов в условиях имеющегося дефицита дофаминовой нейротрансмиссии.

Клинический случай № 2
БП и коморбидные расстройства
• Женщина, 75 лет;
• пенсионерка, энергично ухаживает за садом и загружена домашней работой;
• сахарный диабет;
• высокое артериальное давление;
• демонстрирует симптомы БП, которые влияют на повседневную активность;
• диагноз БП установлен.
Вопрос 5. Вы и пациент согласны начать терапию. С чего бы Вы начали?
1. Леводопа (леводопа/карбидопа или леводопа/ карбидопа/энтакапон).
2. Антихолинергические препараты.
3. ИМАО-Б.
4. Агонисты дофаминовых рецепторов.
Второй случай показателен в смысле учета возраста и коморбидной патологии. Речь здесь не может идти об антихолинергических препаратах (см. выше). Прямые агонисты дофамина рискованны из-за возможности развития ортостатической гипотензии (предпосылкой служит наличие сахарного диабета). В этих условиях у женщины, страдающей артериальной гипертензией, внезапное падение давления чревато развитием ишемии мозга – преходящими расстройствами или инсультом. Поэтому выбор остается за терапией леводопой, малыми дозами и более частым приемом – как минимум, в 4 приема. Это более безопасный путь.
ИМАО-Б, вероятно, следует оставить на более поздний период терапии, когда их введение может обеспечить большую эффективность умеренных доз леводопы без их повышения, особенно, когда появляются первые признаки зависимости больной от приема очередной дозы. Также можно рассматривать инициацию леводопы в комбинированной форме (с энтакапоном) в 3-4 приема, тем более, что доступный диапазон лекарственных форм сталево® позволяет легко манипулировать с однократными дозами (50 – 100 – 150 мг/сут).

Выбор терапевтической тактики и стратегии
Персональный случай
Однажды, когда Вы готовились прочитать важную лекцию, Вы обратили внимание на небольшой тремор в покое в правой руке. Вы заметили, что почерк стал заметно мельче, и обнаружили снижение обоняния. Вы опасаетесь проводить сканирование мозга для обследования.
Вопрос 6. Что Вы будете делать?
1. Ничего.
2. Начнете терапию леводопой (леводопа/карбидопа или леводопа/карбидопа/энтакапон).
3. Начнете лечение с антихолинергических препаратов.
4. Начнете прием ИМАО-Б.
5. Начнете прием агонистов дофаминовых рецепторов.
Этот пример выглядит провокационно, однако он полностью отражает существующие каноны медицинской этики и деонтологии: поступать так, как бы вы поступили по отношению к себе. Одновременно «Персональный случай», как и два последующих вопроса (№ 7-8), демонстрирует существующую дилемму: что закладывается в основу выбора терапевтической тактики и стратегии – клиническая оценка ситуации или результаты объективного инструментального исследования мозга (позитронно-эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная томография, ДАТСКАН). Безусловно, громадное достижение медицинских технологий в подтверждении диагноза – возможность посмотреть in vivo состояние дофаминергической медиации или состояние черной субстанции. Однако прямые корреляции между полученными показателями и функциональными возможностями мозга, в том числе способность реагировать на терапию, пока еще отсутствуют, и опираться на результаты исследований в принятии решения вряд ли целесообразно. Поэтому ответы на вопросы 7 и 8 будут в пользу клинического состояния больного: это не только выраженность того или иного симптома болезни (тремор, ригидность или брадикинезия), но и влияние этих симптомов на повседневную жизнь конкретного пациента, его восприятие данных симптомов, эмоциональное реагирование и т. п.
Вопрос 7. По Вашему опыту, какова наиболее частая причина для инициации дофаминергической терапии?
1. Симптомы у пациента.
2. Результаты исследования.
Вопрос 8. По Вашему опыту, какова наиболее частая причина для пересмотра терапевтической эффективности?
1. Симптомы у пациента.
2. Результаты исследования.
Вопрос 9. Как Вы обычно начинаете леводопную терапию?
1. Леводопа/карбидопа 50 мг 3 раза в сутки.
2. Леводопа/карбидопа 100 мг 2 раза в сутки.
3. Леводопа/карбидопа 100 мг 3 раза в сутки.
4. Леводопа/карбидопа 100 мг 4 раза в сутки.
Вопрос 9 важен с точки зрения дальнейшей перспективы. Он имеет два аспекта: с каких доз начинать и кратность приема. Современная концепция терапии леводопой учитывает динамику временного действия препарата на этапах лечения. Как известно, в начальном периоде мозговая кинетика превращения леводопы в дофамин достаточно продолжительная: часть больных удовлетворяется даже двукратным приемом препарата. Однако довольно скоро развивается феномен истощения, зависимости действия от приема очередной дозы. При более дробном распределении суточной дозы удается отсрочить наступление этого феномена. Поэтому более правильным является 4-кратный прием (однократная доза может по потребности варьировать в пределах 50 – 75 – 100 мг или медленно нарастать).
А вот при первых же проявлениях указанной зависимости от приема следующей дозы (требуется первая коррекция 3-4-кратного приема леводопы, что является четким клиническим сигналом синдрома истощения) наиболее целесообразным является переход к применению комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон. Это быстро выравнивает суточную эффективность за счет улучшения фармакокинетики и в большинстве случаев позволяет избежать увеличения общей дозы.
Вопрос 10. Как Вы предпочитаете начинать терапию леводопой?
1. Леводопа/карбидопа.
2. Леводопные препараты с медленным высвобождением.
3. Леводопа/карбидопа + энтакапон.
4. Сталево^®.
При ответе на вопрос 10 общее мнение участников дискуссии (модераторов и членов украинского пула неврологов) было в пользу простой формулировки леводопы (что вполне могло быть обусловлено устоявшейся привычной практикой). Во-первых, при инициации терапии важно определить реактивность пациента, подобрать эффективную разовую и суточную дозы, а это сделать легче и проще в неосложненной фазе заболевания с помощью простой формулировки леводопа/карбидопа. Переключение на формы с медленным выделением (как правило, это требует увеличения суточной дозы на 20-30% и не влияет на неестественную «пульсацию» плазменной концентрации леводопы) не продемонстрировало ожидаемого эффекта, за исключением, вечернего приема перед сном, когда эта тактика позволяет улучшить качество сна пациентов. В целом, переход к формулировкам с энтакапоном (или добавление последнего) на сегодняшний день рассматривается как шаг выбора в случае появления проблем с простыми препаратами. В ходе ретроспективного пул-анализа (Nissinen et al. Mov Disord 2006; 21 (Suppl 15): S593) получены интересные данные относительно того, что более раннее (6 месяцев) переключение с обычной леводопы на терапию сталево^® обеспечивало значительно лучший контроль двигательных симптомов (p < 0,05; разница – 1,33 балла), а аналогичное улучшение в группе пациентов с отсроченным назначением леводопы/карбидопы/энтакапона уже не могло быть достигнуто.
Вопрос 11. Вы обычно титруете дозу леводопы в течение нескольких недель или начинаете сразу с поддерживающей дозы для данного пациента?
1. Титрую в течение нескольких дней или недель.
2. Начинаю сразу с определенной поддерживающей дозы.
Этот вопрос вряд ли нуждается в подробном комментарии: необходимо дозу титровать, некоторое время подбирать. И хотя это дополнительная нагрузка на врача (дополнительные визиты), но затраты окупаются уменьшением числа побочных действий и повышением приверженности к терапии. Кроме того, появляется возможность подбора реальной действующей дозы, а не гипотетически установленной по впечатлению о тяжести расстройств; определяется истинная реактивность больного, суточный профиль действия препаратов и профиль симптоматического действия (на отдельные компоненты и симптомы) и, что немаловажно, эмоциональное реагирование больного на достигнутый результат. Это нужно учитывать в дальнейшем выстраивании отношений с больным – на всем длительном пути ведения его болезни.

Клинический случай № 3
Проявление позднего побочного эффекта терапии
• Мужчина, 58 лет;
• бухгалтер, работает полный рабочий день;
• симптомы БП хорошо контролируются;
• принимает леводопа/карбидопа 100/25 3 раза в день + агонист дофамина;
• жена больного заметила, что он стал часто засиживаться за компьютером за полночь, а недавно обнаружила, что они потеряли большую сумму денег из-за его проигрыша в азартных играх.
Вопрос 12. Что Вы сделаете в первую очередь?
1. Измените дозу леводопы (снизите или перейдете на другую формулировку).
2. Измените дозу дофаминового агониста (снизите или переключите на другой агонист).
3. Отмените агонист дофаминовых рецепторов.
4. Отмените леводопу.
5. Обнадежите пациента.
Третий представленный случай демонстрирует, во-первых, успешный период компенсации двигательных нарушений при удачной комбинации небольших доз леводопы и прямого агониста. У сравнительно молодого пациента это сочетание дает возможность полноценно продолжать работать, заниматься повседневными делами, уделять внимание досугу. Такие пациенты, как правило, надолго перестают обращаться к врачу для контроля, удовлетворяясь достигнутым результатом. Поэтому возможные изменения состояния обнаруживаются относительно поздно.
Во-вторых, в данном примере побочный эффект терапии проявился в неочевидном нарушении – патологической тяге к азартным играм и, как следствие, финансовых потерях. Подобный феномен был обнаружен недавно, в 2001 году, и сразу привлек внимание, поскольку дополнял представление о спектре поведенческих расстройств при БП и их лечении. Недавно проведенное специальное проспективное исследование [1] сняло обвинение в причинной связи с прямых агонистов дофаминовых рецепторов, особенно прамипексола, поскольку подобные расстройства возникали и при лечении чистой леводопой, и при терапии разными агонистами. Наибольший риск по сравнению с монотерапией представляли именно случаи комбинированной терапии. Можно предполагать, что патологическое влечение к азартным играм (gambling) является противоположным состоянием для ангедонии, которой страдает значительное число больных паркинсонизмом, наряду с депрессией. Антидепрессивное и антиангедонистическое действие агонистов, в частности прамипексола, уже хорошо показано в текущих исследованиях [2]. В то же время леводопа может играть первичную роль в процессах изменения поведения больных.
В контексте данного примера наилучшим решением будет отмена одного из компонентов лечения. Что оставить: леводопу или прямой агонист? Этот вопрос необходимо решить с точки зрения предшествующей истории больного. Если он начинал лечение с прямых агонистов и хорошо реагировал на них, можно оставить его на этой терапии, пытаясь изменить дозу до эффективной. Безусловно, контроль поведенческих расстройств будет в дальнейшем решающим аргументом. Но если есть сомнения (вызвано ли патологическое стремление к играм агонистом?), то отменять нужно агонист. Возникает другая проблема: существующей дозы леводопы уже не будет хватать для адекватного контроля симптомов! Повышать дозу? С одной стороны, сам по себе интересен вопрос: «Что случится, если в подобных случаях будет увеличена доза леводопы вместо добавления дофаминового агониста?», однако на сегодня на него еще нет ответа [2]. С другой стороны, в такой ситуации мы теряем уже достигнутое преимущество постоянной стимуляции рецепторов за счет участия прямого агониста (8-12 часов действия). Поэтому при переходе к «чистой» леводопной терапии, вероятно, придется рассмотреть возможность изменения ее формулировки:
• ввести 4-й прием;
• переключить пациента на комбинированный препарат сталево^®, в состав которого входит энтакапон.
Это позволит сохранить адекватную фармакокинетику леводопы с максимально продолжительным ее действием после однократного приема.

Клинический случай № 4
Возобновление симптомов
• Мужчина, 71 год;
• пенсионер, часто путешествует с женой и навещает родственников;
• диагноз БП установлен 3 года назад;
• принимает леводопу/карбидопу по 100/25 мг 3 раза в сутки;
• жалуется на возобновление симптомов (как моторных, так и немоторных) в периоды wearing-off (время окончания действия предыдущей дозы, когда следующая еще не «включилась»).
Вопрос 13. Как бы Вы могли оптимизировать терапию?
1. Увеличить дозу леводопы до 150 мг 3 раза в сутки.
2. Увеличить частоту приемов по 100 мг 4 раза в сутки.
3. Переключить пациента на прием леводопы/карбидопы/энтакапона в эквивалентных дозах.
4. Добавить дофаминовый агонист.
5. Добавить ИМАО-Б.
Здесь есть несколько возможностей для достижения искомого результата. Наилучшей представляется переключение больного на эквивалентные дозы комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон [3]. Существенное увеличение периода полувыведения леводопы из плазмы крови и биодоступности леводопы (без глубокого провала) приводит к удлинению ее действия (пролонгация периода «включения») и увеличению функциональных возможностей пациента. В этом случае эффект достигается без увеличения суточной дозы леводопы, что перспективно важно. Но при необходимости показан перевод на 4-кратный прием (сталево^®-100 4 раза в сутки).
Вторая возможность – добавление прямого агониста дофамина (вероятно, лучше – прамипексола), учитывая возраст, активность больного, начальный период появления осложнений терапии и сравнительно небольшую дозу базовой леводопной терапии. Уступает этим опциям добавление ИМАО-Б: эффект может быть получен, но есть больший по сравнению с предыдущими вариантами риск развития дискинезий (хотя больные их лучше переносят, чем периоды «выключения»).

Клинический случай № 5
Осложненная ситуация терапии
• Мужчина, 73 года;
• пенсионер;
• диагностирована БП 4 года назад;
• принимает в настоящее время леводопу/карбидопу 100/25 мг 3 раза в сутки;
• испытывает феномен истощения (конца дозы) и дискинезии пика дозы.
Вопрос 14. Как можно оптимизировать его терапию?
1. Увеличить дозу леводопы до 150 мг 3 раза в сутки.
2. Увеличить частоту приема дозы по 100 мг 4 раза в сутки.
3. Перевести на эквивалентные дозы леводопа/карбидопа/энтакапон.
4. Добавить ИМАО-Б.
5. Добавить агонист дофамина.
Случай более осложненный, чем предыдущий – к феноменам истощения добавились дискинезии пика дозы. Повышение дозы леводопы на каждый прием уже не приведет к увеличению продолжительности ее действия, но обязательно усилит этот тип дискинезий – пика дозы. Также в этой ситуации неприемлемо назначение ИМАО-Б в связи с резко возрастающим риском усиления дискинезий и их переходом в непредсказуемый режим. В отношении добавления прямых агонистов нужно быть очень осторожным и аккуратным. Во-первых, возраст больного уже достаточно критичен для развития ортостатических осложнений. Во-вторых, если пробовать такой подход, нужно равномерно уменьшать дозы леводопы (вероятно, до 50-75 мг за прием 4-5 раз в день). Длительность уже проведенной терапии леводопой не предполагает высоких шансов на достаточную эффективность прямых агонистов, но возможно стоит попытаться выиграть за счет длительности их действия и, таким образом, уменьшить периоды «выключения», одновременно не усилив дискинезий (уменьшив дозу леводопы на прием).
Однозначно необходимо принять двойное решение: с одной стороны, увеличить частоту приемов препарата до 4-5 раз в день и при этом попытаться уменьшить однократную дозу до уровня, который сохраняет отчетливое «включающее» действие без длительных отсрочек его начала (это не только плохо воспринимается пациентами, но прямо свидетельствует о недостижении рабочей концентрации леводопы в плазме крови). С другой стороны, перейти на адекватную дозировку леводопы/карбидопы/энтакапона – максимально выровнять суточную кривую фармакокинетики леводопы и, в перспективе, ожидать уменьшения дискинезий пика дозы.

Клинический случай № 6
Ситуации флуктуаций между клиническими стадиями
• Женщина, 75 лет;
• пенсионерка, ухаживает за мужем, страдающим болезнью Альцгеймера;
• диагноз БП установлен 15 лет назад;
• получает леводопу/карбидопу 1 200 мг (200 мг
6 раз в сутки);
• выраженные поздние осложнения терапии (непредсказуемые флуктуации и дискинезии);
• ранее пробовала другие виды допаминергической терапии.
Вопрос 15. Что Вы будете делать дальше?
1. Модифицируете оральную терапию.
2. Подключите инфузии апоморфина.
3. Перейдете к энтеральному инфузионному введению леводопы.
4. Хирургическое лечение.
15-20% реально обслуживаемых неврологом больных БП – это пациенты, подобные описанному случаю. Еще не терминальные стадии с прикованностью к постели и необходимостью постороннего ухода (4-5 по Hoehn & Yahr), но находящиеся ежедневно в постоянных флуктуациях между клиническими стадиями – в зависимости от фазы действия лекарств: от кратковременной (до часа) свободы в своих действиях до полной беспомощности «выключенного» состояния или физических и эмоциональных страданий фазы дискинезий. Причем калейдоскоп смены фаз становится абсолютно непредсказуемым – ни по набору, последовательности, ни по времени возникновения.
Модификация оральной терапии леводопой возможна в индивидуальных случаях, даже если в анамнезе тот или иной прием ранее не приносил желаемого успеха. Шанс остается, с учетом того, что патогенетические механизмы, лежащие в основе как формирования симптомов клинической картины, так и феноменов осложнений терапии, на разных этапах различны! Разные стадии болезни – это не просто количественное нарастание тяжести симптоматики, это качественно иные состояния.
В развитых странах средством выбора считается инфузионная терапия – введение апоморфина подкожно с помощью специальной автоматической контролируемой помпы или интестинальное прямое введение геля леводопы также с помощью специальных технических средств. Результаты впечатляющие, что доказывает жизненность рабочей гипотезы о перманентной и пульсовой стимуляции дофаминовых рецепторов. Однако затраты и сложность организации такой терапии делают ее малодоступной, эксклюзивной и скорее экспериментальной, чем рутинной.
Больше надежд в таких случаях на хирургическое лечение. Разрушающие и стимуляционные методы хирургии в настоящее время все больше завоевывают свое право на жизнь именно при подобных показаниях – нарастание медикаментозно непреодолимых побочных действий терапии и жесткая зависимость пациента от высоких доз леводопы. Тогда вполне возможно добиться приемлемого и стойкого результата, улучшить качество жизни больных и их окружающих.
Рассмотренные выше примеры не покрывают всех возможных вариантов развития событий. Но надеемся, что общие тенденции по принятию решений были понятны читателю. Решения могут быть многовариантны и подбор индивидуальной терапии занимает подчас достаточно времени, но достижение эффекта у такой непростой категории пациентов того стоит.

Авторы публикации готовы к возможной дискуссии по проблеме, вопросам и предложениям рассмотреть иные клинические ситуации.

Литература
1. Voon V., Hassan K., Zurowski M. et al. Prospective prevalence of pathologic gambling and medication association in Parkinson's disease // Neurology. – 2006. – Vol. 66. – P. 1750-1752.
2. Moller J.C., Eggert K.M., Unger M., Odin P., Chaudhuri K.R., Oertel W.H. Clinical risk-benefit assessment of dopamine agonists // Europ J Neurology. – 2008. – Vol. 15 (Suppl. 2). – P. 15-23.
3. Brooks D.J. Optimizing levodopa therapy for Parkinson's disease with levodopa/carbidopa/entacapone implications from a clinical and patient perspective // Neuropsychiatric Dis Treatm. – 2008. – Vol. 4 (1). – P. 39-47.